Diabetes heilen mit neuen Medikamenten, intelligenten Geräten und Gentherapien

Mehrere Arten von Diabetes

Diabetes ist in der Tat zwei verschiedene Krankheiten, die beide durch eine fehlerhafte Regulierung des Blutzuckerspiegels und Probleme mit dem insulinregulierenden Hormon gekennzeichnet sind.

Insulin wirkt, indem es den Zucker im Blut in die Zellen gelangen lässt. Bei richtiger Funktion kontrolliert und moduliert die Insulinproduktion den Blutzucker.

Quelle: Warner Orthopedics

Klassische Symptome von Diabetes umfassen Gewichtsverlust, verschwommenes Sehen und das, was oft als die „4 Ps des Diabetes“ bezeichnet wird. Diese umfassen,

• Polyurie (übermäßiges Wasserlassen)
• Polydipsie (übermäßiger Durst)
• Polyphagie (übermäßiger Hunger)
• Polyneuropathie (Nervenschäden)

Wenn unbehandelt, kann Diabetes kardiovaskuläre Probleme verursachen sowie Schäden an Niere, Augen, Nerven, Gehör und Fuß (bis hin zu Amputationen). Unbehandelt oder schlecht behandelt führt Diabetes zu etwa 1,5 Millionen Todesfällen pro Jahr. Und das trotz der Fortschritte in Pflege und Medikamenten.

Typ‑1‑Diabetes

Typ‑1‑Diabetes ist die Folge, dass das Immunsystem die Bauchspeicheldrüse, die Insulin produzierenden Zellen, angreift. Bevor die Insulinproduktion von der Pharmaindustrie übernommen wurde (zuerst aus Tieren, dann aus modifizierten Bakterien), war dies eine zu 100 % tödliche Krankheit, die vor allem Kinder betraf.

Quelle: Diabetologia

Wie bei vielen Autoimmunerkrankungen sind die Ursachen nicht vollständig geklärt, wobei genetische Faktoren eine Rolle spielen, ebenso wie möglicherweise Ernährung, Virusinfektionen und Umweltfaktoren. Während einige Lebensstiländerungen helfen können, gibt es keinen narrensicheren Weg, Typ‑1‑Diabetes zu verhindern.

Quelle: Danii

Typ‑1‑Diabetes betrifft etwa 9 Millionen Menschen, die meisten davon in hochentwickelten Ländern, wobei 2 Millionen allein in den USA sind.

Typ‑2‑Diabetes

Typ‑2‑Diabetes ist die Folge, dass die Körperzellen gegenüber Insulin unempfindlich werden. Im Gegensatz zu Typ‑1‑Diabetes wird also weiterhin Insulin produziert, verliert jedoch zunehmend seine Wirksamkeit. Deshalb wird er auch insulinresistenter Diabetes genannt.

Quelle: Danii

Während Genetik und Ethnie Risikofaktoren zu sein scheinen, ist der jüngste Anstieg von Typ‑2‑Diabetes hauptsächlich mit Änderungen des Lebensstils verbunden, insbesondere übermäßigem Zuckerkonsum, Tabakkonsum, Adipositas, Bewegungsmangel und Bluthochdruck.

Fast 37 Millionen Amerikaner sind Typ‑2‑Diabetiker, mit 1,2 Millionen Neuinfektionen pro Jahr, und die Krankheit betrifft weltweit 537 Millionen Erwachsene, also 10,5 % der erwachsenen Bevölkerung. Die Erkrankung hat sich in den letzten Jahren rasch entwickelt, wobei das Fallwachstum mit wirtschaftlicher Entwicklung und Ernährungsumstellungen korreliert.

Quelle: IDF

Gestationsdiabetes

Eine dritte Diabetes‑Form, bekannt als Gestationsdiabetes, wird durch Schwangerschaft induziert und ist meist vorübergehend, resultierend aus den hormonellen Veränderungen.

Obwohl er häufig temporär ist, stellt er dennoch eine ernsthafte Erkrankung dar, die bei Nichtbehandlung zu schweren Komplikationen für Mutter und Kind führen kann.

Aus diesem Grund ist die frühe Erkennung eines möglichen Gestationsdiabetes und die Überwachung des Blutzuckers während der Schwangerschaft durch medizinisches Fachpersonal äußerst wichtig.

Diabetes heilen?

Da es sich letztlich um unterschiedliche Krankheiten handelt, obwohl die Symptome ähnlich sind, unterscheiden sich die Behandlungen von Typ‑1‑ und Typ‑2‑Diabetes, selbst wenn einige Behandlungskonzepte überlappen können.

Eine Heilung von Typ‑1‑Diabetes würde die Wiederherstellung einer normalen Insulinproduktion erfordern und entweder neue Autoimmunangriffe verhindern oder die neue Produktion vor dem Immunsystem schützen. Ein Heilungsansatz für Typ‑2‑Diabetes müsste die Insulinresistenz auf irgendeine Weise aufheben.

Bessere Insulinchemie

Insulin ist das Hormon, das den Blutzucker reguliert, und obwohl es nicht immer die perfekte Lösung ist, bleibt es eine der am häufigsten verschriebenen Therapien für Diabetiker.

Das erste kommerzialisierte Insulin wurde aus der Bauchspeicheldrüse eines Tieres gewonnen. Die erste Behandlung erfolgte 1922 an einem 14‑jährigen Jungen, der innerhalb von weniger als 24 Stunden gerettet wurde. Der Nobelpreis für Medizin wurde 1923 an die Entdecker von Insulin verliehen.

Produktionsengpässe, instabile Konzentrationen und Verunreinigungsrisiken veranlassten die Pharmaindustrie, ab 1982 auf von gentechnisch veränderten Bakterien produziertes Insulin umzusteigen, was den Beginn der Biotech‑Industrie markierte.

Seitdem wurden zahlreiche Reformulierungen von Basis‑Insulin entwickelt, um Potenz und Wirkdauer zu modulieren. Dies kann durch Veränderung eines Teils der Aminosäurekette des Insulin‑Proteins oder durch Verwendung einer 14‑Kohlenstoff‑Fettsäurekette im Fall von Insulin Detemir geschehen.

Quelle: Healthline

In Zukunft könnten noch fortschrittlichere Insulinformen entwickelt werden, etwa einmal wöchentliche Insuline, ultrastabiles Insulin (ohne Kühlkette) oder sogar monatliche Insulin‑Behandlungen („GELA“ – in Phase 2 klinischer Studien bei Novo Nordisk & GE Healthcare).

Bessere Geräte zur Diabetesverwaltung

Derzeit wird Insulin meist durch Injektionen oder andere medizinische Geräte verabreicht. Der Blutzucker wird über spezielle Geräte gemessen, die eine blutige Tropfenprobe vom Finger benötigen.

Quelle: Healthline

Das könnte sich bald ändern. Zum Beispiel haben wir diskutiert, wie Insulin künftig so einfach wie eine Pille eingenommen werden könnte und welches Unternehmen dies in „Insulin‑abhängige Diabetiker könnten bald von oraler Medikamentenabgabe profitieren“ herstellen könnte.

Glucometer sind ebenfalls teure Geräte, die nur für diese spezielle Funktion nutzbar sind. Forscher haben herausgefunden, dass das in Smartphones integrierte Magnetometer zu einem günstigen Glukometer umfunktioniert werden kann, wie wir in „Benötigen Sie ein Glukometer? Ihr Telefon könnte bald die Lösung sein“ gezeigt haben.

Wir diskutieren zudem die Möglichkeit, dass Glukose‑Monitore mit Batterien betrieben werden, die die Glukose selbst nutzen, in „Könnten interne Batterien die nächste Generation von Wearables antreiben und sogar Krebs bekämpfen?“.

Langfristig könnten künstliche Bauchspeicheldrüsensysteme (APS) bionische Implantate werden, die sowohl die Insulinproduktion der Bauchspeicheldrüse als auch Injektionen ersetzen, mit intelligenten Pflastern mit Mikronadeln und Blutzuckermessung als Zwischenschritt.

Diabetes‑Medikamente

Derzeit zugelassene Medikamente

Neben Insulin gibt es zahlreiche Medikamente, die die Schwere von Diabetes reduzieren oder sogar dessen Entstehung verhindern können. Die meisten Diabetes‑Medikamente sind für Typ‑2‑Diabetes konzipiert, der häufigsten Form und jener, für die Insulin‑Injektionen oft nicht ausreichen.

• Alpha‑Glukosidase‑Hemmer : Diese Medikamentenklasse blockiert die Aufspaltung von Stärke (einem Hauptbestandteil von Getreide) im Darm zu Zucker und reduziert so den Anstieg des Blutzuckers nach dem Essen.
• Biguanide & Thiazolidindione : Diese Klasse umfasst Metformin, ein häufiges Diabetes‑Medikament. Es reduziert die von der Leber ins Blut abgegebene Zuckermenge und unterstützt zudem die Aufnahme von Glukose durch die Muskulatur, wodurch der Blutzuckerspiegel sinkt.
• Gallensäure‑Bindemittel (BAS) : Hauptsächlich ein Cholesterin‑Medikament, das jedoch auch den Zuckerspiegel über einen noch unklaren Mechanismus senkt.
• Meglitinide & Sulfonylharnstoffe : Sie stimulieren die Insulinfreisetzung durch die Bauchspeicheldrüse (offensichtlich kein geeignetes Medikament für Typ‑1‑Diabetes).
• SGLT2‑Hemmer : Diese Klasse erhöht die Ausscheidung von Glukose über die Nieren im Urin.
• Dopamin‑2‑Agonisten : Ein Medikament gegen Parkinson, das ebenfalls gezeigt hat, dass es den Blutzucker senkt und den zirkadianen Rhythmus zurücksetzt.
• DPP‑4‑Hemmer/Gliptine : Diese Medikamentenklasse verlängert die Lebensdauer von GLP‑1, einem natürlich produzierten Hormon, das den Blutzucker reguliert.
• GLP‑1‑Agonisten : Diese Medikamente aktivieren die GLP‑1‑empfindlichen Rezeptoren. Kürzlich haben sie den Ruf eines „Wundermittels“ gegen Adipositas und zur Gewichtsreduktion erhalten, nachdem die FDA sie für diesen Anwendungsbereich zugelassen hat, mit einem enormen kommerziellen Erfolg, den wir in „The New Blockbuster Drug: Wegovy“ besprochen haben.

All diese Medikamente wirken hauptsächlich, indem sie den Körper dazu bringen, die Insulinresistenz zu ignorieren oder den Blutzuckerspiegel trotz Resistenz zu modifizieren. Ein Medikament verdient jedoch ein eigenes Kapitel: Tzield (Teplizumab), ein monoklonaler Antikörper.

Bemerkenswert ist, dass dieses 2022 zugelassene Medikament möglicherweise das Fortschreiten von Stufe 3 des Typ‑1‑Diabetes (wenn die Schädigung der Bauchspeicheldrüse schwer wird) verzögern oder verhindern kann. Tzield wurde von Provention Bio entwickelt, das im März 2023 von Sanofi für 2,9 Mrd. $ übernommen wurde (SNW.DE ) (SNY ).

Weitere ähnliche Therapien befinden sich in Entwicklung, insbesondere bei Novo Nordisk, mit DNA‑Immuntherapie zur Erhaltung der Funktion von Bauchspeicheldrüsenzellen.

Obwohl das Grundproblem nicht gelöst wird, können einige Medikamente das durch Diabetes verursachte Schaden begrenzen. Zum Beispiel kann ein Wirkstoff, der das Molekül S100A9 im Körper adressiert, das Risiko einer gefährlichen Ketogenese senken.

Medikamente, die das Risiko von Herzinfarkten oder Organschäden reduzieren, können ebenfalls helfen.

Anti‑Adipositas‑Medikamente

Da Typ‑2‑Diabetes eng mit dem metabolischen Syndrom und Adipositas verknüpft ist, kann die Reduktion dieses Faktors große Auswirkungen auf Diabetes haben.

GLP‑1‑Agonisten und verwandte Medikamente zeigen starke Effekte gegen Adipositas und erhalten inzwischen auch Indikationen zur Reduktion kardiovaskulärer Risiken. Es ist noch nicht abschließend bestätigt, aber sie könnten künftig Diabetes direkt managen, besonders mit weiterentwickelten Generationen der GLP‑1‑Therapien.

Gentherapie

Typ‑1‑Diabetes

Das erste Ziel der Gentherapie zur Heilung von Diabetes ist Typ‑1‑Diabetes. Die Ansätze reichen von Schutz der Bauchspeicheldrüsenzellen (präventive Behandlung) bis zur Regeneration der Insulinproduktionskapazität und/oder Modulation der Immunaktivität.

Ein führender Kandidat ist CRISPR Therapeutics (CRSP ), in Zusammenarbeit mit ViaCyte (von Vertex im Juli 2022 übernommen)

Die Idee besteht darin, Stammzellen per Gen-Editierung zu verändern, sie in ein medizinisches Gerät zu integrieren, das sie vor dem Immunsystem schützt, und das Gerät dann beim Patienten zu implantieren, um die verlorenen Funktionen der Bauchspeicheldrüse wiederherzustellen.

Quelle: CRISPR Therapeutics

Phase 1 der klinischen Studien zu diesem Medikament begann im Februar 2022. Die Beziehung zwischen CRISPR Therapeutics und Vertex ist komplex; beide Unternehmen sind bereits Partner der ersten zugelassenen Gen‑Editierungs‑Therapie für eine seltene Bluterkrankung.

Im Januar 2024 hat Vertex „beschlossen, sich aus der Diabetes‑Stammzell‑Therapie zurückzuziehen, die es durch die Übernahme von ViaCyte erhalten hatte, sodass CRISPR das klinische Programm eigenständig weiterführt“.

Die Motivation hinter dieser Entscheidung ist unklar und hat das Investoreninteresse gedämpft. Dennoch ist die Strategie, Insulinproduktion wiederherzustellen und gleichzeitig vor dem Immunsystem zu schützen, wahrscheinlich der richtige Weg.

Weitere Informationen finden Sie in der systematischen Übersicht „Gentherapie – Kann sie Typ‑1‑Diabetes heilen?“.

Typ‑2‑Diabetes

Obwohl weniger geradlinig als das „Nachwachsen fehlender Zellen“, kann die Gen‑Editierung auch bei insulinresistentem Diabetes nützlich sein.

Eine Möglichkeit ist beispielsweise, die Leber zu targetieren und die Aktivität des DPP‑4‑Enzyms zu reduzieren, das bereits von einigen Medikamenten adressiert wird.

Eine weitere Option ist das PAX5‑Gen zu targetieren, wodurch normale PAX5‑Spiegel bei Typ‑2‑Diabetikern wiederhergestellt werden könnten. Viele weitere Gene (über 15 bisher) sind potenzielle Ziele, da sie mit einem erhöhten Risiko für Typ‑2‑Diabetes in Verbindung gebracht wurden.

Quelle: Biotechnology & Biotechnological Equipment

Diabetes‑Unternehmen

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) ist ein kürzlich entdecktes Werkzeug zur Gen‑Editierung. Es ermöglicht sehr präzise und gezielte Gen‑Editierung, und seine Entdecker erhielten den Nobelpreis 2020.

Quelle:

Quelle: Lab Associates

Was CRISPR Therapeutics auszeichnet, ist das All‑Star‑Team der Gründer, darunter Dr. Emmanuelle Charpentier, eine der Mitentdeckerinnen der CRISPR‑Cas9‑Technologie.

CRISPR Therapeutics entwickelt eine effiziente und vielseitige CRISPR/Cas9‑Gen‑Editierungsplattform für Therapien gegen Hämoglobinopathien, Krebs, Diabetes und andere Krankheiten.

Die erste Therapie, die sie vorantrieben, richtete sich gegen die Bluterkrankungen β‑Thalassämie und Sichelzellanämie.

Sie wurden nun unter dem Handelsnamen Casgevy für beide Anwendungen zugelassen, was die erste-je‑je zugelassene CRISPR‑Gen‑Therapie darstellt. Sichelzellanämie und Beta‑Thalassämie sind schwere seltene Krankheiten, und die Behandlung kostet 2,2 Mio. $ pro Therapie.

Langfristig arbeiten sie daran, diese Gen‑Therapie in‑vivo machbar zu machen (statt des derzeitigen ex‑vivo‑Ansatzes, der eine teure und komplexe Entnahme der Knochenmarkzellen des Patienten erfordert).

Ein weiteres großes Potenzial für CRISPR Therapeutics, wenn auch nicht im Bereich seltener Krankheiten, liegt in der Heilung von Typ‑1‑Diabetes. Wir haben bereits oben und ausführlicher die Gentherapie von CRISPR Therapeutics für diese Anwendung diskutiert.

Das Unternehmen arbeitet zudem an mehreren anderen seltenen Krankheiten, insbesondere :

• Duchenne‑Muskeldystrophie (DMD) : IND‑Ermöglichungsphase (Investigational New Drug)
• Akute hepatische Porphyrie : IND‑Ermöglichungsphase.
• Myotonische Dystrophie Typ‑1 (DM1) : präklinisch
• Zystische Fibrose : präklinisch
• 2 weitere nicht offengelegte Programme für seltene Krankheiten.

Das erste allogene CAR‑T‑Programm des Unternehmens, das B‑Zell‑Malignome (Krebs) adressiert, befindet sich ebenfalls in klinischen Studien.

Sie können auch mehr über CRISPR Therapeutic in unserem Artikel „Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM ) “ lesen.

Insgesamt bleibt CRISPR Therapeutics trotz der Trennung von Vertex im Diabetes‑Programm an der Spitze eines potenziellen Heilungsansatzes für Typ‑1‑Diabetes und ist damit ein riskanter, aber potenziell sehr profitabler Biotech‑Innovator.

2. Novo Nordisk A/S

Novo Nordisk ist vor allem für seine Diabetes‑Therapien bekannt und erwirtschaftet damit 79 % seiner aktuellen Einnahmen.

Das Unternehmen wurde bereits in „Top 5 Blue Chip Pharmaceutical Companies“ behandelt.

Quelle: Novo Nordisk

Ein kleinerer Teil des Geschäfts ist Adipositas, mit nur 9 % des Umsatzes. Aber ein wichtiger Aspekt ist das erstaunliche Wachstum von 84 % im Jahr 2022. Dieses Wachstum basiert vollständig auf dem Start von Wegovy, einem injizierbaren Gewichts‑Verlust‑Medikament. Wegovy ahmt ein gewichts‑relevantes Hormon namens GLP‑1 (Glucagon‑like Peptide‑1) nach.

Der Start war spektakulär, sodass Produktionsprobleme zu einem globalen Medikamenten‑Mangel führten. Der Erfolg von Wegovy hat die Umsatzwachstumserwartungen von Novo Nordisk für 2023 von 13‑19 % auf 24‑30 % erhöht, da die Produktion nun ausreichend ist, um die Nachfrage zu decken.

In den USA haben sie den US‑Rapper Queen Latifah für eine Kampagne gegen das Stigma von Adipositas‑Behandlungen engagiert. Der Erfolg ist global, insbesondere in China :

Junge Mädchen drängten sich in die Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel des Krankenhauses, egal ob sie dünn oder dick waren, nur um eine Dosis Semaglutid zu erhalten.

Im Krankenhaus des Arztes wurden im Juni gerade etwas über 100 Dosen Semaglutid verschrieben, jetzt ist die Zahl auf 1500‑2000 Dosen gestiegen, was dem durchschnittlichen Verkaufsvolumen von Semaglutid in den meisten tertiären Krankenhäusern in Shanghai entspricht.

Als Wegovy aus dem Bestand verschwand, wurde das andere Novo Nordisk‑Produkt für Typ‑2‑Diabetes, Ozempic, das denselben Wirkstoff nutzt, häufig als Ersatz verwendet. Selbst Elon Musk nannte Wegovy ein Mittel, um unerwünschtes Gewicht zu verlieren.

Das GLP‑1‑inspirierte Medikament war ein Hit, sogar größer als von Novo Nordisk erwartet. Es könnte auch etwas sein, das kontinuierlich eingenommen werden muss, um den Nutzen zu erhalten, was zu einer langfristigen Behandlung und einer Cash‑Cow für Novo Nordisk führt.

„Die Einnahme von Tirzepatid könnte eine lebenslange Entscheidung sein.“ Fierce Pharma – Dr. Dan Skovronsky, Chief Scientific and Medical Officer von Eli Lilly,

Es muss jedoch betont werden, dass mögliche Nebenwirkungen ernst zu nehmen sind, darunter Schilddrüsenkrebs, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Nierenprobleme und Gallensteine. Daher wird dringend empfohlen, zunächst ärztlichen Rat einzuholen und das Medikament nur bei schwerer Adipositas zu verwenden, nicht für geringe Gewichtsverluste wie bei den oben erwähnten jungen chinesischen Mädchen.

Diese Probleme betreffen den gesamten Stoffwechsel, sodass Produkte von Wettbewerbern wahrscheinlich ähnliche Risiken bergen. Das sollten Investoren im Hinterkopf behalten.

Wir haben den Erfolg von Wegovy ausführlich in unseren Artikeln „The New Blockbuster Drug: Wegovy“ und was als Nächstes kommt in „Will Amycretin Be the Next Big Thing for Novo Nordisk?“ diskutiert.

Im Bereich Diabetes arbeitet Novo Nordisk an wöchentlichen und monatlichen Insulinen, besseren Insulinpumpen/Implantaten und DNA‑Immuntherapie.

Die F&E‑Pipeline von Novo Nordisk umfasst zudem andere Krankheiten, insbesondere MASH (metabolische Dysfunktion‑assoziierte Steatohepatitis) mit 4 Kandidaten‑Medikamenten.

Als langjähriger Marktführer im Diabetesbereich wurde Novo Nordisk durch die Verbesserung von Diabetes‑Therapien und die Ausbreitung der Krankheit geprägt. Heute wird das Unternehmen ebenso wichtig im Kampf gegen die schnell wachsende Adipositas‑Epidemie.

Da eine dauerhafte Heilung von Typ‑2‑Diabetes für mehrere Jahre mindestens außer Reichweite scheint, ist es wahrscheinlich, dass Novo Nordisk stark von Adipositas und Diabetes profitieren wird, beides begünstigt durch einen zunehmend sitzenden Lebensstil und ungesunde Ernährung.