AstraZeneca verfehlt mit Efzimfotase alfa den primären Endpunkt in HPP-Studie

AstraZeneca veröffentlichte am 11. Oktober 2026 die vollständigen Ergebnisse der Phase-III-Studie HICKORY zu Efzimfotase alfa (ALXN1850), einer experimentellen Enzymersatztherapie, bei Jugendlichen und Erwachsenen ab 12 Jahren mit Hypophosphatasie (HPP), die zuvor nicht mit Strensiq (Asfotase alfa) behandelt worden waren. Die Studie erreichte beim primären Endpunkt keine statistische Signifikanz: In Woche 25 betrug in der Gesamtpopulation die Differenz der nach der Methode der kleinsten Quadrate geschätzten Mittelwerte (LS) gegenüber Placebo für die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT) 17,05 Meter (Standardfehler [SE] 12,223; p = 0,1675). Die Ergebnisse wurden am selben Tag in einem mündlichen Vortrag auf der Jahrestagung 2026 der American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) in Boston, Massachusetts, vorgestellt.

AstraZeneca (AZN ) AstraZeneca erklärte, die fehlende statistische Signifikanz sei größtenteils auf die besser als erwarteten Ergebnisse in der Placebogruppe der Patienten mit HPP-Beginn im Erwachsenenalter zurückzuführen. In der Analyse zu Woche 25 wurden 84 mit Efzimfotase alfa behandelte Patienten mit 40 Patienten unter Placebo verglichen. In einer Post-hoc-Analyse zu Woche 25 erreichten 45,2 % der mit Efzimfotase alfa behandelten Patienten gegenüber dem Ausgangswert die mindestens klinisch bedeutsame Veränderung (MCID) im 6MWT. Diese war bei Jugendlichen als 43 Meter und bei Erwachsenen als 31,1 Meter definiert. In der Placebogruppe waren es 30,0 %; die Odds Ratio betrug 2,50 (95%-KI: 1,06; 5,91; nominaler p-Wert=0,0363). Das Unternehmen bezeichnete das Ergebnis als 2,5-fach höhere Odds, eine klinisch bedeutsame Reaktion im 6MWT zu erzielen.

Bei den wichtigen sekundären Endpunkten in Woche 25 berichtete das Unternehmen für FACIT-Fatigue eine nominal statistisch signifikante Verbesserung mit einer LS-Mittelwertdifferenz von 5,74 (SE 1,733; nominaler p-Wert=0,0016) gegenüber Placebo. Bei den anderen wichtigen sekundären Endpunkten fielen die Ergebnisse numerisch zugunsten von Efzimfotase alfa aus: Im 30-Sekunden-Aufstehtest (30s-STS) betrug die LS-Mittelwertdifferenz 0,42 (SE 0,455; nominaler p-Wert=0,3581), auf der Lower Extremity Functional Scale (LEFS) 3,56 (SE 2,173; nominaler p-Wert=0,1055) und bei der Schmerzstärke gemäß BPI-SF -0,60 (SE 0,300; nominaler p-Wert=0,0508).

Vordefinierte Untergruppen und offene Verlängerungsphase

In einer zusammengefassten Analyse vordefinierter Untergruppen von Jugendlichen und Erwachsenen mit HPP-Beginn im Kindesalter (n=60) erzielte Efzimfotase alfa im 6MWT zu Woche 25 eine LS-Mittelwertdifferenz von 35,6 Metern (SE 16,87; nominaler p-Wert=0,0386), die AstraZeneca als nominal statistisch signifikant und klinisch bedeutsam bezeichnete. Für diese Untergruppe berichtete das Unternehmen auch nominale Signifikanz beim 30s-STS (LS-Mittelwertdifferenz 1,3; SE 0,61; nominaler p-Wert=0,0384) und bei der Schmerzstärke gemäß BPI-SF (LS-Mittelwertdifferenz -1,0; SE 0,45; nominaler p-Wert=0,0260). Bei LEFS und FACIT-Fatigue betrugen die LS-Mittelwertdifferenzen in dieser Untergruppe 3,7 (SE 3,31; nominaler p-Wert=0,2645) beziehungsweise 3,5 (SE 2,64; nominaler p-Wert=0,1876).

In der vordefinierten Untergruppe von Erwachsenen mit HPP-Beginn im Erwachsenenalter (n=64) betrug die LS-Mittelwertdifferenz im 6MWT -2,70 Meter (SE 17,32; nominaler p-Wert=0,8764). AstraZeneca beschrieb in dieser Untergruppe eine nominal statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung bei FACIT-Fatigue (LS-Mittelwertdifferenz 7,41; SE 2,29; nominaler p-Wert=0,0021) sowie eine klinisch bedeutsame Verbesserung bei LEFS (LS-Mittelwertdifferenz 3,5; SE 2,91; nominaler p-Wert=0,2376). Die Endpunkte 30s-STS und Schmerzstärke gemäß BPI-SF wiesen LS-Mittelwertdifferenzen von -0,43 (SE 0,62; nominaler p-Wert=0,4927) beziehungsweise -0,26 (SE 0,40; nominaler p-Wert=0,5222) auf.

Kathryn Dahir, MD, Direktorin des Programms für metabolische Knochenerkrankungen bei Vanderbilt Health und leitende Prüfärztin der HICKORY-Studie, sagte: „Diese Ergebnisse aus der HICKORY-Phase-III-Studie weisen auf Vorteile bei mehreren klinisch relevanten Endpunkten hin und sind ein wichtiger Schritt hin dazu, diese fortschrittliche Enzymersatztherapie möglicherweise einem breiten Kreis von Menschen zugänglich zu machen, die davon profitieren könnten.“

In der offenen Verlängerungsphase zu Woche 49 verbesserten sich bei den Patienten, die Efzimfotase alfa weiter erhielten, die primären und wichtigen sekundären Endpunkte weiter. Patienten, die nach dem randomisierten Evaluierungszeitraum zu Woche 25 von Placebo auf die Behandlung wechselten, zeigten ähnliche Verbesserungen bei Mobilität, körperlicher Funktion, Schmerzen und Fatigue, teilte das Unternehmen mit. Bei den Patienten, die Efzimfotase alfa weiter erhielten, betrug die mittlere Veränderung im 6MWT gegenüber Woche 1 in Woche 37 44,1 Meter (SD 60,3) und in Woche 49 61,9 Meter (SD 78,4). Bei den Patienten, die von Placebo wechselten, lag die mittlere Veränderung gegenüber Woche 25 in Woche 49 bei 43,0 Metern (SD 71,0). AstraZeneca bezeichnete diese Zuwächse als klinisch bedeutsame Verbesserungen der im 6MWT zurückgelegten Strecke.

Sicherheit, Studiendesign und Phase-III-Studienprogramm

AstraZeneca erklärte, Efzimfotase alfa habe in allen drei klinischen Phase-III-Studien ein günstiges Sicherheitsprofil gezeigt und sei im Allgemeinen gut verträglich gewesen. In einer gepoolten Analyse der MULBERRY- und HICKORY-Studien einschließlich der Daten aus den offenen Verlängerungsphasen war die annualisierte Rate von Reaktionen an der Injektionsstelle (ISR) unter Efzimfotase alfa fünfmal niedriger als die Rate, die in den zulassungsrelevanten Studien zu Strensiq während der ersten 24 Behandlungswochen beobachtet wurde. Zudem erreichten mit Efzimfotase alfa behandelte Patienten nach Angaben des Unternehmens im Median 98,8 % der Tage ohne ISR.

Gianluca Pirozzi, Senior Vice President und Leiter für Entwicklung, Zulassung und Arzneimittelsicherheit bei Alexion, AstraZeneca Rare Disease, sagte: „Die Phase-III-Studie HICKORY baut auf den positiven Ergebnissen der Studien MULBERRY und CHESTNUT auf und zeigt das Potenzial von Efzimfotase alfa, den vielfältigen und komplexen klinischen Ausprägungen von HPP bei einer breiten Patientenpopulation entgegenzuwirken.“ Efzimfotase alfa wurde von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA für die Behandlung von HPP-Patienten ab 2 Jahren ein beschleunigtes Prüfverfahren (Priority Review) gewährt.

HICKORY ist eine globale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie, in die 124 Patienten aus 17 Ländern in Nordamerika, Südamerika, Europa, Asien und Australien aufgenommen wurden. Voraussetzung für die Teilnahme war eine HPP-Diagnose sowie entweder eine Variante im Gen ALPL, das für alkalische Phosphatase (ALP) kodiert, oder erhöhte Werte von Pyridoxal-5′-phosphat im Plasma, einem Biomarker für HPP. Zusätzlich mussten niedrige ALP-Werte und zwei separate 6MWT-Ergebnisse unter 85 % der anhand von Alter, Geschlecht, Gewicht und Größe angepassten vorhergesagten Gehstrecke vorliegen, ohne dass eine andere wahrscheinliche Ursache als HPP bestand. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Efzimfotase alfa in einer von drei auf vorab festgelegten Gewichtsbereichen basierenden Dosierungen oder Placebo. Die Verabreichung erfolgte 24 Wochen lang alle zwei Wochen als subkutane Injektion. Der primäre Endpunkt – die Veränderung des 6MWT gegenüber dem Ausgangswert – wurde am Ende des randomisierten Bewertungszeitraums an Tag 169 erfasst. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten Messungen der körperlichen Funktion, Schmerzen, Müdigkeit, Lebensqualität und Sicherheit.

Das umfassendere Phase-III-Programm umfasst MULBERRY, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 29 zuvor unbehandelten Kindern im Alter von 2 bis unter 12 Jahren aus 14 Ländern, deren primärer Endpunkt der Radiographic Global Impression of Change (RGI-C)-Score war, sowie CHESTNUT, eine offene, aktiv kontrollierte Studie mit 43 Kindern aus sieben Ländern, die zuvor mindestens sechs Monate lang mit Strensiq behandelt worden waren. Primärer Endpunkt dieser Studie war die Häufigkeit behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse. Die Ergebnisse beider Studien wurden auf der 12. International Conference on Children’s Bone Health vorgestellt; die offenen Verlängerungsphasen laufen noch.

HPP ist eine seltene, chronische, erbliche Stoffwechselerkrankung, die durch eine verminderte Aktivität des Enzyms alkalische Phosphatase verursacht wird. Sie ist durch eine gestörte Mineralisierung, eine beeinträchtigte Regulation von Calcium und Phosphat sowie funktionelle Einschränkungen gekennzeichnet, darunter Muskelschwäche, neurologische Symptome, allgemeine Müdigkeit und Schmerzen. Das Unternehmen schätzt die potenziell behandelbare HPP-Patientenpopulation in den USA, Deutschland, Frankreich, dem Vereinigten Königreich, Italien, Spanien, Japan und China auf 13.800 Personen. Unter Berufung auf eine US-amerikanische Prävalenzstudie gibt es außerdem an, dass etwa 80 % der Menschen mit HPP Erwachsene sind. Strensiq, die Enzymersatztherapie von Alexion, die in den USA, der EU, Japan und weiteren Ländern für bestimmte HPP-Patienten zugelassen ist, hat von der FDA, der Europäischen Arzneimittel-Agentur und dem japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales den Orphan-Drug-Status erhalten. Efzimfotase alfa wird als subkutane Behandlung entwickelt, die bei HPP-Patienten ab 2 Jahren alle zwei Wochen verabreicht werden soll, auch bei Patienten ohne offensichtliche Knochenmanifestationen. Alexion ist die auf seltene Erkrankungen spezialisierte Einheit von AstraZeneca und hat seinen Hauptsitz in Boston.