استعادة السمع لدى الأطفال الصم في تجربة سريرية للعلاج الجيني

دراسة جديدة أظهرت فعالية العلاج الجيني في استعادة السمع لأولئك الذين يعانون من الصمم الوراثي المسمى DFNB9، وهو أمر مهم نظرًا لأن أكثر من 1.5 مليار شخص يتأثرون بفقدان السمع على مستوى العالم. من بين هؤلاء، يعاني حوالي 26 مليونًا من الصمم الخلقي، وهو فقدان السمع الموجود منذ الولادة. 

علاوة على ذلك، في البشر، فقدان السمع الحسي العصبي (فقدان السمع نتيجة تلف الأذن الداخلية) هو أحد أكثر العجز الحسي شيوعًا. في الدول المتقدمة، يؤثر هذا النوع من فقدان السمع على واحد إلى اثنين من كل 1000 مولود جديد. 

تم اكتشاف أول جين للصمم خلال العقود القليلة الماضية، ومنذ ذلك الحين، تم ربط أكثر من 120 جينًا بالتسبب في فقدان السمع غير المتلازم، وهو فقدان جزئي أو كلي للسمع لا يرتبط بأعراض وعلامات أخرى.

الآن، يُعرف DFNB9 أو الصمم المتنحي الصبغي 9 (DFNB9) بميزتين رئيسيتين: فقدان سمع غير متلازم ثنائي الجانب قبل أن يطوّر الفرد القدرة على استخدام اللغة، والاعتلال العصبي السمعي غير المتلازم الحساس للحرارة وهو أقل شيوعًا.

عادةً ما يحدث هذا الصمم الموروث خلال أول عامين من الحياة على شكل اعتلال عصبي سمعي. ينتج هذا الإعاقة عن متغيرات متسلسلة ممرضة في جين أوتوفرلين (OTOF) الذي يبلغ حجمه 21 كيلوبايت. يُعبّر عنه أساسًا في خلايا الشعر الداخلية للقرن الأخمصي والدماغ وقد يشارك في نقل الحويصلات المشبكية. تسبب الطفرات في هذا الجين (أوتوفرلين) مرض DFNB9. 

الآن، لعلاج هذه الإعاقة، أجرى باحثون من مركز ماس للعين والأذن دراسة جديدة. يُعد ماس للعين والأذن عضوًا في مجموعة ماس جنرال برايم، وهو مستشفى متخصص في بوسطن يركز على طب العيون (العناية بالعين)، وأمراض الأنف والأذن والحنجرة، والطب والبحث المتعلقين. تأسس هذا المركز الدولي عام 1824 وهو مستشفى تعليمي لمدرسة هارفارد للطب. 

بدأ المستشفى التعليمي المتخصص التجربة السريرية قبل أكثر من عام كأول من يستخدم العلاج الجيني على طفل مصاب بـ DFNB9. كما أنه يمتلك أعلى عدد من المرضى المعالجين وأطول فترة متابعة حتى الآن. 

أُجريت التجربة بالتعاون مع مستشفى العين والأنف والحنجرة بجامعة فودان (FDEENT) في شنغهاي، الصين. جرت التجربة في الصين، وأفادت بأن خمسة من بين ستة أطفال عولجوا بالعلاج الجيني أظهروا تعافيًا في السمع وتحسنًا في إدراك الكلام. وفقًا للنتائج التي نُشرت في مجلة ذا لانسيت في 24 يناير، والتي ستُعرض أيضًا لاحقًا هذا الأسبوع في الاجتماع السنوي لجمعية أبحاث أمراض الأنف والحنجرة، أفادت الدراسة بعدم وجود سمية محدودة بالجرعة.

حاليًا، لا توجد أدوية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للمساعدة في الصمم الوراثي، مما أدى إلى اكتشاف حلول جديدة مثل العلاجات الجينية. وقد تبين أن هذه التقنية الجديدة علاج فعال للمرضى الذين يعانون من شكل محدد من الصمم المتنحي الصبغي الناجم عن طفرات جين OTOF (أوتوفرلين)، المسمى DFNB9. 

نظرة على العلاج الجيني

قبل أن نتعمق في نتائج الدراسة، دعونا أولاً نلقي نظرة على العلاج الجيني. هذا النوع من علاج الأمراض يغيّر الجينات داخل خلايا الجسم، إما باستبدال جين معطوب أو بإضافة جين جديد لعلاج أو مكافحة الأمراض بشكل أكثر فعالية.

تحمل الجينات الحمض النووي (DNA) وهو جزيء يحمل جميع المعلومات اللازمة لتطور ووظيفة الكائن الحي. عندما لا تعمل بشكل صحيح، تتسبب في المرض. في العلاج الجيني، قد يتضمن النهج استبدال الجين المعطوب أو إضافة جين جديد لعلاج المرض أو مساعدة الجسم على محاربة المرض بشكل أفضل.

يبحث الباحثون عن استبدال الجينات المتحورة لأنها تعمل بشكل غير صحيح أو لا تعمل على الإطلاق. على سبيل المثال، ارتبطت العديد من أنواع السرطان بجين p53 المعيب لأنه يمنع نمو الورم. لذا، من خلال استبدال هذا الجين المعطوب، يمكن تحفيز خلايا السرطان للموت.

طريقة أخرى هي إصلاح الجينات المتحورة التي تسبب الأمراض لدى الفرد. إذا أوقف الأطباء الجين المسؤول بشكل خاص، سيتوقف عن تعزيز المرض. يمكن أيضًا تدريب الجهاز المناعي على التعرف على الخلايا المريضة ثم مهاجمتها.

بهذه الطريقة، يحمل العلاج الجيني إمكانات كبيرة لعلاج العديد من الأمراض، مثل أمراض القلب، والسكري، والسرطان، والتليف الكيسي، والهيموفيليا، والإيدز.

ومع ذلك، لا يُستخدم على نطاق واسع. على سبيل المثال، في الولايات المتحدة، يتوفر حاليًا فقط كجزء من التجارب السريرية التي تراقبها إدارة الغذاء والدواء (FDA) والمعاهد الوطنية للصحة (NIH). لا يزال الباحثون حول العالم يدرسون كيفية استخدام العلاج الجيني بأمان وتأثيره.

عندما يتعلق الأمر بالطريقة المستخدمة لنقل المادة الجينية إلى الخلايا، هناك نوعان: الناقلات الفيروسية وغير الفيروسية.

الناقلات الفيروسية، التي حققت نجاحًا سريريًا في أوائل التسعينيات، استخدمت لكل من الأمراض الحادة والمزمنة. يمكن تحسين هذه الناقلات للسماح بالاستهداف المحدد للأنسجة، والاندماج الكروموسومي في موقع معين، والعدوى الفعّالة للخلايا القابلة للانقسام وغير القابلة للانقسام على المدى الطويل.

على النقيض من ذلك، تستخدم طرق توصيل الجينات غير الفيروسية مركبات طبيعية وتُعد آمنة نسبيًا. كما أنها ذات مناعة منخفضة، أي قدرة منخفضة للمستضد على تحفيز استجابة مناعية من الجسم. تستفيد أيضًا من عدم وجود حد لحجم إدخال الحمض النووي، لكن تُقيد بكفاءة نقل الجينات المنخفضة.

على الرغم من أن العلاج الجيني مفيد للغاية، إلا أنه ليس خاليًا من المشكلات. نظرًا لأن العلاج الجيني يتضمن استخدام ناقل كحامل، قد يتعرف الجسم على الحامل الجديد (مثل الفيروسات) كدخيل ويهاجمه، مما يسبب التهابًا وحتى فشلًا في الأعضاء.

هناك أيضًا احتمال تعديل جيني غير مقصود. يمكن لهذا التحرير غير المستهدف أن يسبب مشاكل صحية خطيرة مثل السرطان.

التكلفة العالية للعلاج الجيني هي عيب آخر كبير، حيث يمكن أن تصل تكلفة هذا العلاج إلى ملايين الدولارات بسهولة. وبالتالي، لا يستطيع الكثير من الناس تحمله. ومع ذلك، تبرّر شركات العلاج الجيني هذا السعر بالإشارة إلى التحسين الكبير في جودة الحياة الذي يقدمه هذا العلاج الجديد. ومع ذلك، من المتوقع أن تنخفض التكاليف بمجرد تطوير منتجات لأمراض أكثر انتشارًا مع عدد أكبر من المرضى.

على مر السنين، ساعد العلاج الجيني الأطفال المولودين بمرضات شبكية العين التي أدت إلى العمى الكامل، وبرمج خلايا المناعة لتتعرف على الخلايا ذات الطفرات السرطانية وتستهدفها، ومكّن من علاج اضطرابات الدم مثل مرض الخلايا المنجلية وثلاسيميا بيتا عبر تعديل دقيق. كما أظهر العلاج الجيني نتائج واعدة في إيقاف مرض تنكس عصبي محتمل القتل مثل الضمور العضلي الشوكي (SMA) من خلال توصيل التعليمات الجينية المطلوبة مباشرة إلى خلايا الجسم.

لذا، من خلال تعديل تعبير الجين أو تعديل الخصائص البيولوجية للخلايا الحية، يواصل العلاج الجيني إظهار إمكانات كبيرة ويظل مجالًا نشطًا للبحث لتطوير علاجات جديدة وفعّالة لمجموعة متنوعة من الأمراض.

انقر هنا لتتعرف على كل ما يتعلق بالاستثمار في علم الجينوم وCRISPR.

نتائج “ملحوظة حقًا” للدراسة

الآن، نعود إلى الدراسة التي أجراها مركز ماس للعين والأذن في الولايات المتحدة ومستشفى العين والأنف والحنجرة بجامعة فودان في الصين، والتي تم تمويلها من قبل شركة شنجهاي ريفريشجين للعلاجات، والمؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين، والبرنامج الوطني الرئيسي للبحث والتطوير في الصين، ولجنة العلوم والتكنولوجيا لبلدية شنجهاي.

في الأطفال المولودين بفقدان السمع، يتراوح نسبة 50% إلى 60% من الإعاقة إلى العوامل الجينية. يُعد DFNB9 مثالًا على ذلك، وهو مرض جيني ناتج عن طفرة في جين OTOF. يحدث هذا المرض نتيجة فشل إنتاج بروتين أوتوفرلين الوظيفي لأن بروتين أوتوفرلين ضروري لنقل إشارات الصوت من الأذن إلى الدماغ. 

وفقًا لتشين زينغ-يي، دكتوراه، عالم مشارك في مختبرات إيتون-بيبودي (EPL) بمركز ماس للعين والأذن، فإن عدم قدرة الأطفال على السمع قد يؤدي إلى تطور دماغ غير طبيعي دون تدخل.

أثبت أن هذا الفيروس المساعد (AAV)، القابل لتعديل هندسته لأداء وظائف محددة في العلاج الجيني، فعاليته وسلامته في التجارب السريرية.

نقل الفيروس المساعد نسخة من جين OTOF البشري، حيث أدخله الباحثون إلى الأذن الداخلية للمرضى عبر إجراء جراحي متخصص باستخدام حقنة واحدة من الناقل الفيروسي بجرعات متفاوتة.

All the children in the trial had total deafness, with an average auditory brainstem response (ABR) threshold of over 95 decibels. However, after 26 weeks, five out of six children showed significant hearing recovery, evidenced by a 40-57 decibel reduction in their ABR testing. Additionally, there were marked improvements in their speech perception, and their ability to engage in normal conversations was effectively restored.

“النتائج من هذه الدراسة ملحوظة حقًا. رأينا قدرة السمع لدى الأطفال تتحسن بشكل كبير أسبوعًا بعد أسبوع، بالإضافة إلى استعادة قدرتهم على الكلام.”

– تشن، الذي هو أيضًا أستاذ مشارك في طب الأنف والحنجرة بمدرسة هارفارد للطب

فيما يتعلق بأي علامات سمية شديدة خلال العلاج، لم يُلاحظ أي سمية محدودة بالجرعة. ومع ذلك، أظهر المتابعة على المرضى 48 حدثًا سلبيًا. كانت الغالبية العظمى من هذه الأحداث (96%) منخفضة الدرجة، بينما كانت البقية مؤقتة دون تأثير طويل الأمد.

تُظهر هذه الدراسة، التي تُعد الأولى التي تبدأ التجربة السريرية للعلاج الجيني لجين OTOF، بفعالية العلاج الجيني وكذلك دليلًا على سلامته في علاج DFNB9. ولكن هذا ليس كل شيء. لهذا العلاج أيضًا إمكانات لعلاج أشكال أخرى من فقدان السمع الجيني. 

“أنا متحمس حقًا لعملنا المستقبلي على أشكال أخرى من فقدان السمع الجيني لتوفير العلاجات لمزيد من المرضى.”

– ييلاي شو، الذي هو المؤلف الرئيسي للدراسة

شو هو نائب مدير مستشفى FDEENT، وقبل ذلك شغل منصب زميل ما بعد الدكتوراه في مختبر تشن بمركز ماس للعين والأذن. 

إلى جانب إظهار وعد العلاج الجيني في فقدان السمع، تسهم الدراسة أيضًا في فهم سلامة إدخال AAV إلى الأذن الداخلية للإنسان. عادةً ما تكون لدى AAV حدود لحجم الجين، لكن في هذه الحالة، يُعد الناقل المزدوج AAV الذي يحمل قطعتين من جين OTOF إنجازًا ملحوظًا، مما يفتح الباب لاستخدامه مع جينات أخرى كبيرة قد تكون أكبر من قدرة الناقل.

في الخطوة التالية، يخطط الباحثون لتوسيع حجم عينة التجربة السريرية وتتبع نتائجهم على مدى زمني أطول. قال تشن:

“لم يحدث علاج فعال للصمم منذ اختراع زرعات القوقعة قبل 60 عامًا. هذه خطوة هائلة ترمز إلى عصر جديد في مكافحة جميع أنواع فقدان السمع.”

الشركات التي تستخدم العلاج الجيني لتطوير حلول

الآن، دعونا نلقي نظرة على بعض الأسماء البارزة التي تستخدم هذه التقنية الجديدة لتطوير حلول لمشكلات الإنسان، بما في ذلك الأطراف الصناعية، وفقدان السمع، وفقدان البصر، وأكثر.

#1. Spark Therapeutics

تم الاستحواذ على Spark Therapeutics من قبل عملاق الأدوية السويسري Roche في عام 2019 مقابل 4.8 مليار دولار، وتشتهر بأنها حصلت على أول موافقة من إدارة الغذاء والدواء (FDA) لعلاج اضطرابات الشبكية الوراثية في عام 2017. كان الحل هو Luxturna، وهو علاج جيني لنوع نادر من العمى الوراثي. على الرغم من كونه علاجًا مكلفًا، فقد تم علاج أكثر من 300 عين به، ولا يزال يظهر نتائج مذهلة، حيث يحتفظ المرضى برؤيتهم المحسنة لعدة سنوات لاحقًا.

انفصل Spark عن مستشفى الأطفال في فيلادلفيا قبل أكثر من عقد من الزمن، وهو الآن يركز على خط إنتاج جديد لجلب العلاجات الجينية إلى الأمراض التي تصيب عددًا أكبر من المرضى. العام الماضي، بدأت الشركة مشروعها الأكبر حتى الآن، وهو مركز ابتكار للعلاج الجيني بقيمة 575 مليون دولار في فيلادلفيا. قد يكون المنتج الثاني لـ Spark في السوق علاجًا تجريبيًا للهيموفيليا ب الذي رخصته لشركة فايزر في عام 2014. في الوقت نفسه، مرشح العلاج الجيني للهيموفيليا أ للشركة في مرحلة الاختبار السريري المرحلة 3، ومرشح آخر لمرض بومبي في مرحلة مبكرة.

#2. Editas Medicine

تستفيد هذه الشركة من العلاج الجيني للأشخاص الذين يعانون من أمراض خطيرة. تعمل Editas Medicine (EDIT ) مع إنزيمات Cas9 وCas12a من تقنية CRISPR، التي تتيح الوصول إلى مجموعة متنوعة من الطفرات الجينية. مؤخرًا، شاركت الشركة بيانات أولية لمرشحها المعدل جينيًا renizgamglogene autogedtemcel (reni-cel)، المصمم لمواجهة مرض الخلايا المنجلية (SCD). في الشهر الماضي، وقعت شركة Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) اتفاقية ترخيص بقيمة 100 مليون دولار مع Editas لاستخدام تقنية تعديل الجينات Cas9 الخاصة بها.

تتداول أسهم شركة تعديل الجينوم حاليًا عند 7.63 دولار، بانخفاض 24.68% منذ بداية العام (YTD). سجلت Editas إيرادات للاثني عشر شهرًا (TTM) بقيمة 24.61 مليون دولار ولديها ربحية السهم (EPS) (TTM) بقيمة -2.71 ونسبة السعر إلى الأرباح (P/E) (TTM) بقيمة -2.82.

انقر هنا لتتعرف على كل ما يتعلق بالاستثمار في Editas Medicine.

#3. Voyager Therapeutics

تتخصص هذه الشركة في هندسة ناقلات AAV وتطور أغطية AAV من الجيل التالي للعلاجات الجينية. في وقت سابق من هذا العام، وقعت شركة Novartis اتفاقية تعاون وترخيص للأغطية بقيمة 1.3 مليار دولار مع Voyager لتطوير علاجات جينية لمرض هنتنغتون والضمور العضلي الشوكي (SMA).

بقيمة سوقية تبلغ 409.825 مليون دولار، تتداول أسهم Voyager عند 7.60 دولار، بانخفاض 9.95% منذ بداية العام (YTD). سجلت الشركة إيرادات (TTM) بقيمة 158.39 مليون دولار ولديها ربحية السهم (EPS) (TTM) بقيمة 1.24 ونسبة السعر إلى الأرباح (P/E) (TTM) بقيمة 6.11.

أفكار ختامية

العلاج الجيني هو الاتجاه الصيدلاني الأبرز، ولسبب وجيه. هذا المجال المتطور باستمرار يصبح محورًا مهمًا داخل صناعة الرعاية الصحية بفضل قدرته على علاج حالات مثل فقدان السمع من خلال تعديل الطفرات التي تسببها.

على الرغم من وجود عدة تحديات يجب معالجتها، مع استمرار توسع مجال العلاج الجيني، سنحصل على علاجات تغير حياة المرضى لم تكن ممكنة سابقًا، مما سيغير قطاع الرعاية الصحية بالكامل. 

انقر هنا لتعرف لماذا من المتوقع أن يصبح تحرير الجينات صناعة بقيمة 30 إلى 60 مليار دولار بحلول عام 2030.