تحرير الجينات: CRISPR Therapeutics مقابل Beam Therapeutics

الضجة حول تحرير الجينات

تحرير الجينات كان يُحتفى به منذ فترة باعتباره الجبهة الجديدة في الطب. بلغ حماس المستثمرين لهذا الموضوع ذروته في أوائل 2020، ومنذ ذلك الحين هدأت الأسهم المرتبطة به. بغض النظر عن شعور السوق، يظل تحرير الجينات أمرًا مهمًا للشركات الطبية والصيدلانية وكذلك للمرضى والأطباء.

من الشركات الرائدة في هذا القطاع CRISPR Therapeutics وBeam Therapeutics. أيهما، إن وجد، يجب أن تختاره كاستثمار؟

مقدمة سريعة عن تحرير الجينات باستخدام CRISPR

العديد من الأمراض ناتجة عن جينات معطوبة، مما يؤدي إلى أعضاء غير وظيفية أو عمليات كيميائية حيوية غير صحيحة. غالبًا ما يكون من الصعب علاج هذه الأمراض. يمكن حل الأمراض المعدية بقتل الممرضات. يمكن حل مشكلات أخرى بالجراحة أو الأدوية. ولكن عندما تكون نقطة الخلل في كل خلية وتتطلب تعديل الجسم على مستوى الحمض النووي، يصبح الأمر أصعب بكثير.

من الأساليب الممكنة تحرير الجينات في مرحلة جنينية مبكرة، عندما توجد خلية واحدة أو بضع مئات من الخلايا الجذعية على الأكثر. لكن تحرير الأجنة ليس شرطًا لعلاج الأمراض الوراثية؛ إذ يستهدف التحرير الجيني الجسدي خلايا جسم المريض. وحتى في تلك الحالة، كان إدخال جين جديد وظيفي في الخلايا المعيبة أمرًا صعبًا وعرضة للفشل، لأن الإدخال العشوائي للجين الجديد قد يضر بأجزاء أخرى من الجينوم.

حتى تم اكتشاف نظام CRISPR-Cas9. يمكن استخدامه لاستهداف موقع محدد في الجينوم. ثم يمكن للباحثين القيام تقريبًا بأي شيء يرغبون به، من تعطيل جين أو حذفه بالكامل إلى تحريره. كما يمكنه إدخال تسلسلات جينية جديدة بالكامل بطريقة مُتحكم فيها.

هذا غير كل شيء. كانت الطرق السابقة غير دقيقة بما يكفي لتكون فعّالة أو آمنة لمعظم المرضى. يرفع CRISPR علم الأحياء الجزيئية إلى المستوى التالي، مما يتيح تحريرًا أكثر استهدافًا للجينات، بما في ذلك داخل الجسم. وتظل دقة كل علاج وسلامته بحاجة إلى التقييم.

ظهرت تقنيات أخرى تعد بأن تكون أكثر تركيزًا في تحريرها من CRISPR (المزيد عن ذلك عند مناقشة تقنية Beam Therapeutics (BEAM ) ).

تقنية CRISPR Therapeutics

من بين مؤسسي CRISPR Therapeutics إيمانويل شاربانتييه (Emmanuelle Charpentier)، التي شاركت في تطوير طريقة CRISPR-Cas9 وتقاسمت جائزة نوبل في الكيمياء لعام 2020 مع جينيفر دودنا. لذا من الآمن افتراض أن الشركة تمتلك فريقًا متميزًا عندما يتعلق الأمر بالجانب العلمي لتحرير الجينات القائم على CRISPR.

تأسست الشركة في عام 2013 تحت اسم Inception Genomics وطرحت أسهمها في عام 2016.

تقنيتها تعتمد على CRISPR‑Cas9، مما يسمح بتحرير أقسام مستهدفة بدقة من الجينوم. إنها التقنية الأكثر دراسة في تحرير الجينات باستخدام CRISPR، حتى وإن كانت هناك تقنيات أخرى مثل CRISPR‑Cas12 أو Cas13.

تقنية Beam Therapeutics

تأسست الشركة في عام 2017 مع تركيز على تطوير تقنية “تحرير القواعد”. دون الخوض في تفاصيل تقنية عميقة، تتكون من مكوّنين:

• بروتين CRISPR يُستخدم لاستهداف جزء محدد من DNA الجينوم
• إنزيم قادر على تعديل قاعدة جينية، أصغر مكوّن في شفرة DNA، مثل تحويل “C” إلى “T” أو “A” إلى “G”.

على الرغم من دقته مقارنة بالطرق السابقة، لا يزال CRISPR‑Cas9 معرضًا لحدوث إدخالات أو حذف تسلسلات جينية غير مرغوبة في DNA المستهدف بين الحين والآخر.

يستخدم تحرير القواعد بروتين CRISPR معدلًا، لكنه لا يُحدث قطعًا في شريطي الحمض النووي معًا. وبذلك يمكنه تجنب بعض عمليات الإدخال والحذف غير المرغوبة التي قد تنشأ في موضع القطع أثناء تحرير CRISPR-Cas9 التقليدي.

“العديد من أساليب تحرير الجينات الحالية تشبه ‘المقصات’ التي تقص الجينوم. محرّرات القواعد تشبه ‘الأقلام’ التي تمكّن من محو وإعادة كتابة حرف واحد من الجينوم في كل مرة.” – Giuseppe Ciaramella, الرئيس ومدير العلوم في Beam Therapeutics

العلاجات قيد التطوير

علاجات CRISPR Therapeutics قيد التطوير

أمراض الدم

حققت CRISPR Therapeutics أكبر تقدم في مرضين، الثلاسيميا بيتا وأمراض الخلايا المنجلية (SCD).

يستخدم هذا نهجًا “ex‑vivo”: تُجمع الخلايا الجذعية من المرضى، تُعدل/تُصلح باستخدام CRISPR‑Cas9، ثم تُعاد حقنها في الجسم. 

كلاهما تحت التجارب السريرية بالتعاون مع Vertex. في يونيو 2022، كشفت نتائج تجربة سريرية أن 42 من أصل 44 مريضًا بالثلاسيميا أصبحوا خاليين من الحاجة إلى نقل الدم، بينما احتاج المريضان الآخران إلى نقل دم أقل بكثير.

لم تُسجل لدى مرضى الخلايا المنجلية أحداث ضارة خطيرة اعتُبرت مرتبطة بعلاج exa-cel. وحدثت لدى مريضين بالثلاسيميا أحداث ضارة خطيرة اعتُبرت مرتبطة بالعلاج، لكنها زالت لاحقًا.

بشكل عام، يبدو أن العلاجات الدموية باستخدام CRISPR‑Cas9 ناجحة، وأن ملف الأمان مقبول بالنظر إلى مدى تهديد هذه الأمراض وصعوبة التعايش معها. يمكنك معرفة المزيد عن تجربة المريض الذي تلقى العلاج في هذه الحلقة الصوتية التي تُجري مقابلة مع أحد المشاركين في التجربة.

الأورام

تطبيق آخر لتقنية CRISPR Therapeutics هو علاج السرطان. الفكرة هي استخدام خلايا نظام المناعة المعدلة لمهاجمة خلايا السرطان. حتى الآن، كان يجب تعديل خلايا المريض جينيًا، مما يستغرق عدة أسابيع، وغالبًا ما يكون ذلك متأخرًا بالنسبة لحالة المريض المتدهورة بسرعة.

بدلاً من ذلك، تطور الشركة خلية مُعدلة يمكن تصنيعها مسبقًا لاستخدامها لدى عدة مرضى دون تصنيع خلايا مخصصة لكل منهم. طريقة استهداف خلية السرطان ليست جديدة، لكن إمكانية بدء العلاج فورًا هي ما يُميزها. كما أن القدرة على إنتاج دفعة من المنتجات لمئات المرضى في آن واحد تُعد ميزة ثمينة، إذ يمكن أن تُقلل من تعقيد وتكلفة هذا العلاج.

عند نشر المقال، كانت لدى الشركة ثمانية علاجات مرشحة قيد التطوير، منها اثنان في التجارب السريرية بالفعل.

السكري

تعاونت CRISPR Therapeutics أيضًا مع شركة ViaCyte لتحسين منتجها. تهدف ViaCyte إلى شفاء السكري من النوع الأول. هذا المرض يؤثر على 8 ملايين شخص ويتطلب علاجًا مدى الحياة بالإنسولين.

المشكلة في التصميم الحالي لـViaCyte هي أنه يتطلب علاجًا دائمًا لتثبيط المناعة، وهو ما يأتي مع مجموعة من المخاطر والمشكلات. وهذا بدوره قلل بشكل كبير من حجم سوق ViaCyte.

بمساعدة CRISPR، تسعى ViaCyte إلى تحويل حلها إلى شفاء دائم لجميع مرضى السكري من النوع الأول.

من المأمول أن تُستَخدم الفكرة نفسها للعديد من الأمراض الأخرى التي تتطلب استبدال نوع معين من الخلايا. قد يشمل ذلك السكري من النوع الثاني، الذي يؤثر على أكثر من 6٪ من سكان العالم، بالإضافة إلى التهاب الكبد، تليف الكبد، أو أمراض تنكسية أخرى.

تقنية In‑Vivo

تستخدم هذه التطبيقات الثلاثة نهج ex‑vivo لتعديل الخلايا في المختبر وإعادة حقنها في المرضى. هذا غير ممكن لبعض الأمراض، مثل الأمراض العضلية أو الرئوية. لذا تحاول CRISPR Therapeutics أيضًا تعديل خلايا المرضى مباشرة داخل الجسم باستخدام ما يُسمى تقنيات “in‑vivo”. إما باستخدام فيروسات كناقلات أو تقنيات mRNA لا تختلف كثيرًا عن لقاحات mRNA.

يستهدف هذا مجموعة واسعة من الأمراض، بما في ذلك الضمور العضلي والتليف الكيسي، والهيموفيلية (ضمن تعاون تطوير سابق مع Bayer)، وأمراض القلب.

على المدى الطويل، تتوقع CRISPR Therapeutics أن تصبح تقنية in‑vivo منتجها الرئيسي ومركز استراتيجيتها التجارية، “إمكانية استهداف 90٪ من أكثر الأمراض الشديدة أحادية الجين انتشارًا، من خلال تصحيح الجينات بالكامل وتعطيل الجينات” (انظر الصفحة 55 من عرض يونيو 2022)

التجارب السريرية

بشكل عام، أحرزت CRISPR Therapeutics تقدمًا كبيرًا.

كانت الشركة عند نشر المقال تعمل على طلبات الموافقة على تسويق علاجاتها لأمراض الدم، والتي قد تشمل ما يصل إلى 30,000 مريض في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي. الموافقة ليست أمرًا مؤكدًا، لكن البيانات المنشورة صيف 2022 تشير إلى كفاءة تغير حياة المرضى وملف أمان مقبول. من المحتمل أن يُعتمد المنتج على الأقل للحالات الشديدة. هذا يجب أن يكون محفزًا قويًا للسهم لأنه سيكون أول موافقة منتج لشركة CRISPR Therapeutics.

يمكن أن يوسع التحسين الإضافي هذا السوق إلى 166,000 مريض، أو حتى 450,000 إذا نجحت طريقة in‑vivo (انظر الصفحة 10 من العرض التقديمي المرتبط الصادر في يونيو 2022).

ما زالت تجارب علاج السرطان في مراحلها الأولية، لذا من المستحيل توقع النتيجة. البيانات الأولية مشجعة.

بدأت التجارب السريرية لعلاج السكري في 2 من فبراير 2022. لذا، لا يزال الوقت مبكرًا لتقييمها، لكن نتائج هذه التجربة قد تكون محفزًا قويًا آخر للسهم في عام 2023.

علاجات Beam Therapeutics قيد التطوير

Beam Therapeutics في مرحلة أسبق من CRISPR Therapeutics، مع توقع بدء مرافق التصنيع فقط في أواخر 2023. لديها تقريبًا نفس المجالات التي تستهدفها CRISPR Therapeutics: أمراض الدم، الأورام، والأمراض الجينية النادرة.

أمراض الدم

في مجال أمراض الدم، يستهدف BEAM-101 مرض الخلايا المنجلية. وكانت الشركة تتوقع أن يكون أقل خطورة من علاجات CRISPR-Cas9 التقليدية، وربما أكثر كفاءة أيضًا، بما يؤدي إلى تركيز أعلى من الجزيء الذي يهدف العلاج الجيني إلى إنتاجه.

كما تطور الشركة تقنية “ESCAPE” (Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion) التي قد تسمح بطريقة أكثر رقة وأقل سمية من الحالية لاستبدال الخلايا الجذعية الناقصة في نخاع العظام.

الأورام والأمراض النادرة

أظهر العلاج المرشح للأورام BEAM-201 نتائج واعدة في الدراسات قبل السريرية. وكانت الشركة تتوقع أن تمنح دقة تحرير القواعد وإمكانية التحكم فيه مزايا مقارنة بتحرير الجينات التقليدي؛ ولم تكن هذه الأفضلية قد أُثبتت في مقارنات سريرية.

يستهدف المرشحان للأمراض النادرة BEAM-301 وBEAM-302 مرض تخزين الجليكوجين من النوع Ia ونقص ألفا-1 أنتيتريبسين (AATD)، على التوالي. وقد يسبب الأخير أمراضًا في الكبد والرئتين. وكان كلا المرشحين قيد التطوير للعلاج داخل الجسم.

التجارب السريرية

الدراسات السريرية لا تزال في بدايتها. ستزداد دراسات أمراض الدم في 2023، ودراسات الأورام تبدأ في 2023، ودراسات الأمراض الجينية بحلول 2024. لا يزال من المبكر تخمين النتائج، رغم أن الدراسات في المختبر والحيوانات مشجعة.

المالية والتقييم

1. CRISPR Therapeutics

تبلغ قيمة CRISPR Therapeutics 4.3 مليار دولار، منخفضة من ذروتها التي بلغت 13.7 مليار دولار في يناير 2021.

عند نشر المقال، لم يكن لدى الشركة منتج مطروح تجاريًا، ولذلك كانت تعتمد على رصيدها النقدي وتعاوناتها مع شركات صيدلانية كبرى.

على سبيل المثال، سجلت إيرادات قدرها 912 مليون دولار من تعاونها مع Vertex في عام 2021. يمكن مقارنة ذلك بـ 438 مليون دولار في الإنفاق على البحث والتطوير و102 مليون دولار في الإنفاق الإداري العام في نفس العام. ومع 500 موظف فقط، تبدو الشركة ذات هيكل وظيفي محدود وفعّالة ومركزة على الابتكار.

تمتلك الشركة تقريبًا 2 مليار دولار نقدًا، وهو ما ينبغي أن يغطي احتياجاتها حتى عام 2024. لا توجد لديها ديون أو التزامات كبيرة تتجاوز الالتزامات التشغيلية الحالية وإيجارات مرافق التصنيع.

بشكل عام، الوضع المالي للشركة قوي، رغم أنه قد يتعين عليها جمع مزيد من الأموال إذا لم تُعتمد أدويتها لمرض الخلايا المنجلية والثلاسيميا بسرعة. في هذا الصدد، كان من الأفضل استغلال ارتفاع سعر السهم في 2021 لجمع تمويل بدلاً من المخاطرة بالتقييم المنخفض الحالي.

2. Beam Therapeutics

تبلغ قيمة Beam Therapeutics 3.4 مليار دولار، منخفضة من ذروتها التي بلغت 8 مليارات دولار في يونيو 2021.

هي مشابهة لـ CRISPR Therapeutics لكنها أبعد عن مرحلة التسويق؛ إذ يُقدر تأخرها عن CRISPR Therapeutics في هذا الجانب بسنة إلى ثلاث سنوات.

تمتلك 1.1 مليار دولار من النقد والأصول السائلة، ولا توجد ديون كبيرة، فقط إيجار طويل الأجل والتزامات تشغيلية.

إيرادات التسعة أشهر الأخيرة التي بلغت 40 مليون دولار من التعاون والترخيص تقل كثيرًا عن نفقات 65 مليون دولار في المصاريف العامة و225 مليون دولار في البحث والتطوير.

بشكل عام، تمويل Beam Therapeutics أكثر خطورة، إذ لديها نقد أقل وتبعد أكثر عن تحقيق إيرادات من منتجاتها، مع بدء التجارب السريرية فقط. نظرًا لأن التجارب السريرية دائمًا ما تكون مكلفة، فإن تخفيف حصة المساهمين الحاليين شبه حتمي. قد تساعد في الحد من الحاجة إلى إصدار أسهم جديدة صفقة مع Pfizer (PFE ) لأمراض الكبد والعضلات، مع تمويل يزيد عن 700 مليون دولار إذا وصلت Beam إلى مراحل مستقبلية.

أيّهما تختار؟

تُعد CRISPR Therapeutics رهانًا أكثر أمانًا بسبب اقتراب منتجاتها من مرحلة التسويق، والنتائج السريرية الأولية الجيدة، ورصيد نقدي أكبر. تُظهر ميزة الريادة التي تمتلكها، بفضل مشاركة إحدى مطورات طريقة CRISPR-Cas9 في تأسيسها، تقدمًا نسبيًا واضحًا. كما أن شراكتها مع ViaCyte تمنحها دخولًا إلى سوق السكري الضخم، وهو ما يصعب على منافسيها تقليده، إذ تجمع هذه الاستراتيجية العلاجية بين تحرير الجينات وتقنية الخلايا الحاصلة على براءة اختراع لدى ViaCyte.

سهم Beam Therapeutics أكثر مضاربة. تبدو تقنيتها أكثر تقدمًا وقد تصبح، مع مرور الوقت، منافسًا جادًا لمنتجات CRISPR Therapeutics. ومع ذلك، لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت هذه الميزة التقنية ستترجم إلى رعاية صحية أفضل أو قوة تسعير أعلى. لذا فإن Beam Therapeutics قد تكون أكثر جاذبية للأشخاص المستعدين للمراهنة على أن التقنية الأفضل ستفوز في النهاية.

من المرجح أن تنجح الشركتان على المدى الطويل، إذ أن منتجاتهما قيد التطوير تمثل أفضل فرصة لجعل تحرير الجينات خيارًا طبيًا سائدًا.

مع ذلك، فإن تقييم Beam Therapeutics قريب أكثر مما ينبغي من تقييم CRISPR، مع الأخذ في الاعتبار مخاطر التخفيف الأعلى، والوقت الأطول للوصول إلى السوق (بعدة سنوات)، ورصيد النقد الأقل، والتجارب السريرية الأقل تقدمًا.

استنادًا إلى هذا الاختلاف، يبدو أن CRISPR خيار استثمار أفضل، حيث يحصل المستثمرون على هامش أمان أكبر ومسار أوضح للربحية وتدفق نقدي حر عند سعر قريب بما يكفي. بالإضافة إلى ذلك، تتمتع CRISPR Therapeutics بفرص تجارية محتملة إضافية بفضل وجودها في سوق السكري.