التكنولوجيا الحيوية
تعديل الجينات: علاجات CRISPR مقابل علاجات Beam
حمى تعديل الجينات
لقد تم الترويج لتعديل الجينات لفترة طويلة باعتباره الحدود الجديدة في الطب. كان الذروة الحماسية للمستثمرين حول هذا الموضوع في بداية عام 2020 ، مع تبريد الأسهم ذات الصلة منذ ذلك الحين. بغض النظر عن مشاعر السوق ، لا يزال تعديل الجينات مشكلة كبيرة للشركات الطبية والصيدلانية وكذلك المرضى والأطباء.
شركتان رائدتان في القطاع هما شركة CRISPR Therapeutics وشركة Beam Therapeutics. أي منهما ، إن وجد ، يجب أن تختاره كاستثمار؟
دورة سريعة حول تعديل الجينات CRISPR
تعود العديد من الأمراض إلى جينات معيبة ، مما يؤدي إلى أجهزة غير وظيفية أو عمليات كيميائية حيوية. غالبًا ما تكون الأمراض الصعبة للغاية التي يصعب علاجها. يمكن حل الأمراض المعدية بقتل الممرضات. يمكن حل المشاكل الأخرى من خلال الجراحة أو الأدوية. ولكن عندما يكون نقطة الفشل في كل خلية وتتطلب تغيير الجسم على مستوى الحمض النووي ، فهذا أمر صعب للغاية.
لم يكن من الممكن لمدة طويلة إلا الاعتقاد بأن الحل الوحيد هو تعديل الجينات في مرحلة الجنين المبكر لحل المشكلة عندما يكون هناك خلية واحدة أو على الأكثر بضع مئات من الخلايا الجذعية. حتى ذلك الحين ، كان إدخال جين جديد وظيفي في الخلايا المعيبة صعبًا ومعرضًا للفشل ، لأن إدخال الجين الجديد بشكل عشوائي يمكن أن يضر بأجزاء أخرى من الجينوم.
كان هذا حتى اكتشاف نظام CRISPR-Cas9. يمكن استخدامه لاستهداف موقع محدد في الجينوم. ثم القيام بأي شيء يريده علماء الأحياء الجزيئية ، من إيقاف تشغيل الجين أو حذفه بالكامل أو تعديله. يمكنه أيضًا إدراج تسلسلات جينية جديدة بشكل متحكم.
غيّر هذا كل شيء. كانت الطرق السابقة quá грубًا لتكون كفؤة أو آمنة لمعظم المرضى. يأتي CRISPR بعلم الأحياء الجزيئية إلى المستوى التالي ، مما يسمح بتعديل الجينات بدقة ويمكن تكراره وتنبؤه.
ظهرت تقنيات أخرى أيضًا وعدت بأن تكون أكثر تركيزًا في تحريرها من CRISPR (المزيد عند مناقشة تقنية Beam Therapeutics).
مصدر: CRISPR Therapeutics
تكنولوجيا CRISPR Therapeutics
أحد مؤسسي شركة CRISPR Therapeutics هو إيمانويل شاربنتييه ، مكتشف CRISPR–Cas9 وجائزة نوبل في الكيمياء لعام 2020 لتلك الاكتشاف. لذلك من الآمن أن نفترض أن الشركة لديها فريق متميز من حيث الجانب العلمي لتعديل الجينات القائم على CRISPR.
تأسست الشركة في عام 2013 تحت اسم Inception Genomics وذهبت للجمهور في عام 2016.
تكنولوجيا الشركة تستند إلى CRISPR-Cas9 ، مما يسمح بتحرير أقسام محددة بدقة من الجينوم. إنه أكثر تقنيات تعديل الجينات القائمة على CRISPR دراسة ، حتى لو وجدت تقنيات أخرى مثل CRISPR-Cas12 أو Cas13.
تكنولوجيا Beam Therapeutics
تأسست الشركة في عام 2017 مع التركيز على تطوير تقنية ” تحرير القاعدة “. بدون الدخول في تفاصيل تقنية عميقة ، يتكون من مكونين:
- بروتين CRISPR يستخدم لاستهداف جزء محدد من الحمض النووي للجينوم
- إنزيم قادر على تعديل قاعدة جينية ، وهو أصغر مكون في رمز الحمض النووي ، مثل تحويل “C” إلى “T” أو “A” إلى “G”.
على الرغم من أن CRIPSR-Cas9 أكثر دقة من الطرق السابقة ، إلا أنه لا يزال معرضًا لخطر الإدخالات أو الحذف العرضي للتسلسلات الجينية غير المرغوب فيها في الحمض النووي المستهدف.
بسبب عدم استخدام نظام CRISPR-Cas لفتح حلزون الحمض النووي المزدوج ، فإن تحرير القاعدة هو تقنية تعديل الجينات أكثر دقة من تعديل الجينات التقليدية CRISPR.
“تعد العديد من نهجات تعديل الجينات الحالية مثل ”مقص“ تقطيع الجينوم. بينما تعتبر محررات القاعدة مثل ”قلم“ تمكن من محو وكتابة حرف واحد من الجينوم في المرة الواحدة.” – جوزيبي سياراميلا ، الرئيس والمدير العلمي في Beam Therapeutics
خط أنابيب العلاجات
خط أنابيب CRISPR Therapeutics
مصدر: CRISPR Therapeutics
أمراض الدم
لقد أحرزت شركة CRISPR Therapeutics أكبر تقدم في مرضين ، ثالاسيميا ومرض الخلايا المنجلية (SCD).
يستخدم هذا تقنية “خارج الجسم” : تتم جمع الخلايا الجذعية من المرضى ، وتعديلها / إصلاحها باستخدام CRISPR-Cas9 ، وإعادة إدخالها في الجسم.
كلاهما تحت التجارب السريرية بالتعاون مع Vertex. في يونيو 2022 ، كشفت نتائج التجربة السريرية عن أن 42/44 مريضًا بالثلاسيميا خالوا من الحاجة إلى نقل الدم ، مع حاجة المريضين الثلاثة الآخرين إلى نقل دم أقل بكثير.
لم يتم العثور على أي حدث سلبي خطير للمرضى الذين يعانون من مرض الخلايا المنجلية. كان لديهم مرضان ثلاسيميا حدثا سلبيا خطيرا ، والذين تم شفاؤهم منذ ذلك الحين.
بشكل عام ، يبدو أن علاجات الدم باستخدام CRISPR-Cas9 ناجحة ، ومحفظة الأمان مقبولة إذا ما اعتبرنا مدى تهديد هذه الأمراض وصعوبة عيشها. يمكنك معرفة المزيد عن تجربة المريض المتعافي في هذا البودكاست الذي يصاحب أحد المشاركين في التجربة.
أمراض الأورام
تطبيق آخر لتكنولوجيا شركة CRISPR Therapeutics هو علاج السرطان. الفكرة هي استخدام خلايا جهاز المناعة المعدلة لمهاجمة خلايا السرطان. حتى الآن ، كان على الخلايا من المريض أن يتم تعديلها جينيًا ، وهو ما يستغرق عدة أسابيع ، وهو ما يمكن أن يكون في كثير من الأحيان متأخرًا جدًا لصحة المريض التي تتحول بسرعة.
بدلاً من ذلك ، تعمل الشركة على تطوير خلية معدلة يمكن تصنيعها مسبقًا وتلائم جميع المرضى. طريقة استهداف خلية السرطان ليست جديدة ، ولكن الإمكانية التي تمكن من بدء العلاج على الفور ثمينة ، كما أن إمكانية إنتاج دفعة من المنتجات لمئات من المرضى في المرة الواحدة ثمينة ، لأنها يمكن أن تقلل من تعقيدات وتكاليف هذا العلاج.
تملك الشركة حاليًا 8 مرشحين في خط الأنابيب ، منهم 2 بالفعل في التجارب السريرية.
مرض السكري
كما تعاونت شركة CRISPR Therapeutics مع شركة ViaCyte لتحسين منتجها. تهدف ViaCyte إلى علاج مرض السكري من النوع الأول. هذا هو مرض يصيب 8 ملايين شخص ويحتاج إلى علاج مدى الحياة بالانسولين.
المشكلة مع تصميم ViaCyte الحالي هي أنها تتطلب علاجات كبت مناعية مدى الحياة ، والتي تأتي مع مجموعة من المخاطر والمشاكل. هذا ، بدوره ، قلل بشكل كبير من حجم سوق ViaCyte.
بمساعدة CRISPR ، تطمح ViaCyte إلى تحويل حلها إلى علاج دائم لجميع مرضى السكري من النوع الأول.
من المحتمل أن يمكن استخدام نفس الفكرة للعديد من الأمراض الأخرى التي تحتاج إلى استبدال نوع معين من الخلايا. يمكن أن يشمل ذلك السكري من النوع الثاني ، الذي يصيب أكثر من 6٪ من سكان العالم ، بالإضافة إلى التهاب الكبد ، تليف الكبد ، أو أمراض تنكسية أخرى.
تكنولوجيا في الجسم
تستخدم كل من هذه التطبيقات الثلاث تقنية “خارج الجسم” لتعديل الخلايا في مختبر وإعادة حقنها في المرضى. هذا ليس ممكنًا لبعض الأمراض ، على سبيل المثال ، أمراض العضلات أو الرئتين. لذلك تحاول شركة CRISPR Therapeutics أيضًا تعديل خلايا المرضى مباشرة في الجسم بما يسمى تقنيات “في الجسم”. هذا يستخدم فيروسات كمتجهات لتقنيات mRNA لا تختلف عن لقاحات mRNA.
يستهدف هذا مجموعة واسعة من الأمراض ، بما في ذلك ضمور العضلات ومرض التليف الكيسي (كلاهما بالشراكة مع Regeneron) ، ومرض الهيموفيليا (بالشراكة مع Bayer) ، وأمراض القلب.
في المستقبل ، تتوقع شركة CRISPR Therapeutics أن تصبح تكنولوجيا في الجسم منتجها الرئيسي ومركز استراتيجيتها التجارية ، ” قادرة على حل 90٪ من الأمراض الوراثية الشديدة الأكثر شيوعًا ” (انظر الصفحة 35)
التجارب السريرية
بشكل عام ، أحرزت شركة CRISPR Therapeutics الكثير من التقدم.
تتقدم حاليًا لتوثيق منتجات علاج الدم ، والتي يمكن أن تهم ما يصل إلى 30,000 مريض في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي. لا يوجد تأكيد للموافقة ، ولكن البيانات المنشورة في الصيف الماضي في عام 2022 تشير إلى فعالية تغيير الحياة ومحفظة أمان مقبولة. من المحتمل أن يتم الموافقة على المنتج على الأقل للحالات الشديدة. يجب أن يثبت هذا كاتاليزر قوي للأسهم ، حيث سيكون هذا أول موافقة على منتج لشركة CRISPR Therapeutic.
يمكن أن يؤدي التحسين المتأخر إلى نمو هذا السوق إلى 166,000 مريض ، أو حتى 450,000 إذا أثبتت طريقة في الجسم نجاحها (انظر الصفحة 8 في العرض التقديمي المرتبط).
لا يزال تجربة علاج السرطان في المراحل الأولى ، لذلك من المستحيل التنبؤ بنتيجتها. كانت البيانات الأولية مشجعة.
دخلت علاجات السكري التجارب في 2ند فبراير 2022. لذلك ، من المبكر الحكم عليه ، ولكن نتائج هذه التجربة يمكن أن تكون كاتاليزر قوي آخر للأسهم في عام 2023.
خط أنابيب Beam Therapeutics
توجد شركة Beam Therapeutics في مرحلة مبكرة hơn من شركة CRISPR Therapeutics ، مع توقع بدء تشغيل منشآت التصنيع في أواخر عام 2023. لديها نفس التركيزات مثل شركة CRISPR Therapeutics: أمراض الدم ، وأمراض الأورام ، وأمراض وراثية نادرة.
مصدر: Beam Therapeutics
أمراض الدم
تستهدف أهداف الدم مرض الخلايا المنجلية (علاج BEAM-101) وتتوقع الشركة أنها أقل مخاطرًا من علاجات CRISPR-Cas9 البسيطة. قد تكون أكثر كفاءة أيضًا ، مما يؤدي إلى تركيز أعلى للجزيء الذي تهدف العلاج الجيني إلى إنتاجه.
كما تطور تقنية ” الهروب ” ( الهروب المعدل لخلايا الجذع المضادة ). يمكن أن يسمح هذا بوسيلة أكثر لطفًا وأقل سمية من الطرق المستخدمة حاليًا لاستبدال الخلايا الجذعية الناقصة في النخاع العظمي.
أمراض الأورام وأمراض نادرة
تعد منتجات السرطان (BEAM-201) واعدة بأداء أقوى من تعديل الجينات العادي ، بفضل الطبيعة الأكثر دقة والتحكم في تقنية تحرير القاعدة.
تركز منتجات الأمراض النادرة (BEAM-301 و 302) على أمراض الكبد (تضرر استقلاب الجليكوجين) ومرض نقص ألفا 1 أنتيتريبسين (AATD) ، الذي يسبب أمراض الكبد والرئتين. سيكون كلا العلاجين علاجًا في الجسم.
التجارب السريرية
تجارب الدراسات السريرية فقط بدأت. تجارب أمراض الدم في تصاعد في عام 2023 ، وتجارب السرطان تبدأ في عام 2023 ، وتجارب الأمراض الوراثية تبدأ في عام 2024. من المبكر التخمين عن النتائج ، حتى لو كانت الدراسات في المختبر والحيوان واعدة.
المالية والتقييم
1. CRISPR Therapeutics
تبلغ تقييم شركة CRISPR Therapeutics 4.3 مليار دولار ، انخفاضًا من ذروة 13.7 مليار دولار في يناير 2021.
(CRSP )
由于 الشركة لا تملك منتجًا تجاريًا بعد ، فهي تعتمد على رصيدها النقدي وصفقاتها مع شركات أدوية أكبر.
على سبيل المثال ، سجلت 912 مليون دولار من الإيرادات من تعاونها مع Vertex في عام 2021. يمكن مقارنة ذلك bằng 438 مليون دولار في إنفاق البحث والتطوير و 102 مليون دولار في الإنفاق الإداري العام في نفس العام. مع وجود 500 موظف فقط ، تظهر الشركة كونها شركة رشيقة وفعّالة ومتخصصة في الابتكار.
تملك الشركة ما يقرب من 2 مليار دولار في النقد ، مما يجب أن يغطي احتياجات الشركة حتى عام 2024. لا تملك الشركة أي ديون أو التزامات كبيرة بخلاف الالتزامات التشغيلية والاستئجار لمنشآت التصنيع.
بشكل عام ، تظهر مالية الشركة أنها صحيحة ، حتى لو كان من الممكن أن تحتاج إلى جمع المزيد من الأموال في مرحلة ما إذا لم يتم الموافقة على أدوية مرض الخلايا المنجلية ومرض الثلاسيميا بسرعة. في هذا الصدد ، كان من الأفضل استخدام سعر السهم المرتفع في عام 2021 لجمع الأموال بدلاً من المخاطرة بالتقييم الأقل في الوقت الحالي.
2. Beam Therapeutics
يبلغ تقييم شركة Beam Therapeutics 3.4 مليار دولار ، انخفاضًا من ذروة 8 مليار دولار في يونيو 2021.
(BEAM )
إنه مشابه لشركة CRISPR Therapeutic ولكن أبعد عن مرحلة التسويق ، على الأقل 1 إلى 3 سنوات قبل شركة CRISPR Therapeutics.
تملك 1.1 مليار دولار في النقد والموارد السائلة ، بدون ديون كبيرة ، فقط إيجار طويل الأمد وخصوم حالية.
دخل الشركة الأخير البالغ 40 مليون دولار من التعاون والترخيص يقل عن نفقاتها البالغة 65 مليون دولار في الإنفاق العام و 225 مليون دولار في البحث والتطوير.
بشكل عام ، تظهر مالية شركة Beam Therapeutic أنها أكثر مخاطرة ، حيث تملك меньше من النقد وأقل قربًا من توليد الإيرادات من منتجاتها ، مع بدء التجارب السريرية فقط. نظرًا لأن التجارب السريرية هي أيضًا مشروع باهظ التكلفة ، فإن بعض التخفيف من المساهمين الحاليين هو 거의 لا مفر منه. يأتي الخلاص الوحيد من التخفيف من الصفقات مع شركة Pfizer على أمراض الكبد والعضلات ، مع ما يزيد على 700 مليون دولار في التمويل إذا حققت شركة Beam أهدافها المستقبلية.
أي منهما تختار؟
تعد شركة CRISPR Therapeutics رهانًا أكثر أمانًا بسبب قرب منتجاتها من التسويق ، ونتائج التجارب السريرية الأولية الجيدة ، ورصيد نقدي أكبر. يظهر ميزة البداية الأولى ، كونها تأسست من قبل مكتشف CRISPR-Cas9 ، في تقدمها النسبي. كما يمنحها تعاونها مع شركة ViaCyte دخولًا إلى سوق السكري الكبير ، وهو ما يصعب على منافسيها تكراره ، حيث يمكن أن يساعد تعديل الجينات في السكري فقط إذا تم دمجه مع تقنية ViaCyte المملوكة.
تعد شركة Beam Therapeutics سهمًا أكثر تطرّفًا. يبدو أن تكنولوجيا الشركة أكثر تقدمًا وقد تكون في الوقت المناسب منافسًا جادًا لمنتجات شركة CRISPR Therapeutics. ومع ذلك ، يتعين رؤية ما إذا كان هذا الحاجز التكنولوجي يترجم إلى رعاية صحية أفضل أو قوة تسعير أكبر. لذلك ، سيكون Beam Therapeutic أكثر جاذبية للأشخاص الذين يرغبون في الرهان على أن أفضل تكنولوجيا سوف تفوز في النهاية.
من المحتمل أن تفعل كلا الشركتين على ما يرام في الأجل الطويل ، حيث تمثل المنتجات قيد التطوير أفضل فرصة لتعديل الجينات لتصبح خيارًا طبيًا شائعًا.
ومع ذلك ، فإن تقييم شركة Beam Therapeutics قريب جدًا من تقييم شركة CRISPR ، مع الأخذ في الاعتبار مخاطر التخفيف الأعلى ، ووقت أطول للوصول إلى السوق (بعدد من السنوات) ، ورصيد نقدي أقل ، وتجارب سريرية أقل تقدمًا.
بناءً على هذا الفرق ، يبدو أن شركة CRISPR خيار استثمار أفضل ، حيث يحصل المستثمرون على هامش أمان أكبر ومسار أوضح إلى الربحية والتدفق النقدي الحر. بالإضافة إلى ذلك ، تملك شركة CRISPR Therapeutics خياراتية أعلى من وجودها في سوق السكري.
