Illumina مقابل Pacific Bioscience: اختيار شركة تسلسل الجينوم للجيل التالي

الجيل التالي لتسلسل الجينوم

الطب على وشك ثورة مدفوعة بمعرفة متزايدة أُسّية للجينوم البشري.

الجينوم هو التسلسل الجيني الكامل لشخص. تم تسلسل أول جينوم بشري في عام 2003 بعد 13 عامًا من العمل الشاق. كلف المشروع 3 مليارات دولار. بحلول عام 2007، كان يكلف “فقط” مليون دولار لتسلسل جينوم كامل. وبحلول عام 2014، فقط 1,000 دولار. اليوم، التكلفة حوالي 600 دولار.

قد تكون سمعت عن قانون مور، الذي جعل الحواسيب جزءًا من حياتنا اليومية. ومع ذلك، فإن انخفاض تكاليف الجينوم كان أكثر إثارة للإعجاب.

هذا التقدم أصبح ممكنًا بفضل NGS: التسلسل الجيل التالي. يستخدم تقدم شرائح السيليكون، ولكن بدلاً من قراءة الشيفرة الثنائية، يقرأ الشيفرة الجينية. وكلما تقدمت صناعة تصنيع شرائح السيليكون، أصبح NGS أكثر كفاءة.

هذا الانخفاض الدراماتيكي في التكاليف كان له نتيجتان:

• فيضان من البيانات، مع تسلسل المزيد والمزيد من الجينومات، تغطي جميع الأنساب والاضطرابات المحتملة. وهذا ما تبدأ أدوات الذكاء الاصطناعي والبيانات الضخمة الآن في استغلاله.
• إمكانية استخدام علم الجينوم كأداة تشخيصية للمرضى.

المصدر: Illumina

امتلاك الخريطة الجينية الكاملة لشخص ما يجعل من السهل كثيرًا معرفة ما يعمل أو لا يعمل في جسده. على سبيل المثال، يمكننا مقارنة جينوم الخلايا السليمة بجينوم الخلايا السرطانية.

سيتمكن الباحثون أيضًا من إجراء تحليلات واسعة وإيجاد ما يجعل شخصًا ما عرضة لتطوير مرض الزهايمر بينما لا يصاب به الآخرون.

وهذا ليس كل شيء. نفس التقنية التي استخدمت لتسلسل DNA الجينوم يمكن أيضًا استخدامها لإنشاء مجالات علمية جديدة:

• الميتاجينوميات: تسلسل جينوم البكتيريا التي تعيش في أمعائنا وتؤثر بشكل كبير على صحتنا.
• الترانسكريبتومات & علم الوراثة الجينية: إذا كان الجينوم هو المخطط، فإن الترانسكريبتومات هي كيفية استخدام المخطط عمليًا وفي الوقت الحقيقي. من المحتمل أن يكون ذلك ذا صلة كبيرة بحل العديد من الأمراض غير القابلة للشفاء ومشكلات الأيض.
• الأجريجينوميات: استخدام علم الجينوم لتحسين غلات الزراعة وإنتاجية الحيوانات الزراعية.
• الدراسات البيئية: تقييم صحة النظام البيئي بدقة وتنوعه الجيني.
• البيولوجيا التركيبية: إنشاء جينات جديدة أو صفات أو كائنات كاملة لهدف محدد: على سبيل المثال، بكتيريا تأكل البلاستيك أو طحالب تنتج الوقود الحيوي.

سجل الشركات

كما قلت، يعتمد NGS على شرائح سيليكون معدلة صُممت لقراءة DNA في عملية آلية. فقط شركتان تهيمنان على المجال: Illumina وPacific Bioscience من كاليفورنيا (سأشير إليها اختصارًا بـ PacBio).

تأسست Illumina في عام 1999، وPacBio في عام 2004.

لقد فضل ميزة المتقدم الأول Illumina لفترة طويلة. اليوم، تبلغ القيمة السوقية لـ Illumina 34 مليار دولار بينما تبلغ قيمة PacBio 2.5 مليار دولار. تمتلك Illumina حاليًا 21,000 جهاز يعمل حول العالم، بينما تمتلك PacBio أكثر من 1,000 جهاز.

بشكل عام، Illumina هي الشركة المهيمنة في القطاع، وقد حاولت أن تصبح احتكارًا. في عام 2019، حاولت Illumina الاستحواذ على PacBio مقابل 1.2 مليار دولار، ما كان سيقضي على منافستها الجدية الوحيدة.

تم حظر الصفقة من قبل لجنة التجارة الفيدرالية بسبب مخاوف تتعلق بالحفاظ على المنافسة. وبالنظر إلى التقييم الحالي لـ PacBio، كان ذلك أيضًا أمرًا جيدًا لمساهمي الشركة.

تعمل كلتا الشركتين بنموذج أعمال مشابه لنموذج حواسيب الـ mainframe في الثمانينات. تكلف آلات التسلسل مليون دولار أو أكثر وتكون معقدة في التشغيل، مما يتطلب تدريبًا وخبرةً كبيرين. نتيجة لذلك، فإن عملاءهما الرئيسيين هم المستشفيات الكبيرة والجامعات وشركات الأدوية الضخمة.

نحن الآن ندخل ما يعادل جيل التسعينات في صناعة الحواسيب من حيث الجينوم. آلات التسلسل الأسهل في الاستخدام والأرخص تفتح أسواقًا جديدة في التشخيص، والمعاهد البحثية الصغيرة، وجميع المستشفيات.

كلما انخفضت التكاليف، كلما رأينا الجينوم يدخل إلى مرافق اختبار أصغر. وهذا مشابه جدًا للطريقة التي تطورت بها آلات PCR، من أدوات بحث إلى استخدام واسع، كما حدث خلال الجائحة.

من المتوقع أنه بحلول عام 2027، ستضاعف الأورام استخدام NGS للتشخيص أربع مرات، من 2% إلى 8%. كما يجب أن يتضاعف للاختبارات الجينية ويزيد بنصف للسلامة الإنجابية والبحث.

حتى ذلك الحين، سيمنح ذلك NGS حصة سوقية تبلغ 14% فقط بحلول عام 2027، مما يترك مساحة واسعة لنمو الحصة السوقية مقارنة بالتقنيات الأخرى. وهذا يدفع نمو سوق NGS إلى 18% سنويًا، ويتضاعف بحلول 2026-2027.

المصدر: Illumina

المصدر: PacBio

التكنولوجيا

هيمنة Illumina التجارية لا تعني أن منتجاتها أفضل من PacBio. فهما يتمتعان بدقة وتكاليف متشابهة. وتطلق كلتا الشركتين آلات تسلسل جديدة رائدة.

المصدر: Illumina

PacBio

حصلت PacBio مؤخرًا على Omniome، مما يمنحها ميزة في الدقة لقراءة تسلسلات جينية طويلة جدًا أو قصيرة جدًا. نظام Onso الخاص بها سيتخصص في التسلسلات القصيرة، بينما نظام Revio HiFi سيستطيع قراءة تسلسلات طويلة والعمل على مدار 24 ساعة، مما يتيح له قراءة 1,300 جينوم بشري كامل سنويًا (حوالي 4 يوميًا).

تتوقع PacBio أن تنمو التسلسلات الطويلة أسرع بكثير من سوق NGS الأوسع وتدعي أن أنظمتها أكثر دقة بـ 10 أضعاف مقارنة بالمنافسين.

المصدر: PacBio

أود أن أضيف أن استراتيجية تسويق PacBio لهذا المنتج عدوانية إلى حد ما، حيث تهاجم مباشرة منتجات Illumina المكافئة، كما يمكنك رؤية ذلك في هذه المقالة.

من المثير للاهتمام، أن ذلك قد يقلل أيضًا من التكلفة الإجمالية لتسلسل الجينوم. دون الخوض في تفاصيل تقنية، تحتاج التسلسلات القصيرة إلى إعادة تجميعها في كلٍ شامل. لذا قد يحتاج جينوم قراءة قصيرة بتكلفة 500 دولار إلى تحليلات إضافية تكلف 1000 دولار لتصبح فعّالة كأداة تشخيصية.

لذلك، تحليل تسلسل طويل باستخدام Revio بتكلفة 950 دولارًا، بفضل دقته العالية، يتجنب هذه الخطوة ويصبح أرخص للتطبيق التشخيصي.

Illumina

تطلق Illumina نظام NovaSeq X، المتوقع أن يُباع بالكامل طوال عام 2023. هدف سلسلة NovaSeq X هو إنشاء كمية هائلة من البيانات الجديدة.

يأتي ذلك بالتزامن مع أنظمة Illumina التي تعمل على منصة مفتوحة وتنسيق بيانات موحد، مما يسمح بمقارنة أفضل بين الدراسات العلمية وتعاون أكبر بين الباحثين.

فيما يتعلق بالاستحواذات، تحاول Illumina استعادة شركة فرعية من شركتها نفسها تُدعى Grail. يمكن لـ Grail اكتشاف السرطان مبكرًا جدًا من عينة دم (خزعة سائلة). قد يكون هذا ثورة طبية حقيقية. تم فصل الشركة في عام 2016 ومنذ ذلك الحين جمعت 2 مليار دولار. Illumina مستعدة لدفع 9.7 مليار دولار لاستعادتها بالكامل.

المشكلة أن الصفقة تم حظرها من قبل المفوضية الأوروبية لتجنب احتكار Illumina لخزعة السائل. كما اعترضت لجنة التجارة الفيدرالية الأمريكية عليها. تجاهلت Illumina ذلك كله واستحوذت عليها على أي حال.

الآن، اضطرّت Illumina لتخصيص 609 ملايين دولار كغرامة محتملة من قبل الاتحاد الأوروبي. وقد تُجبر من قبل الجهات التنظيمية على فصل Grail مرة أخرى بخسائر كبيرة. هذا ينعكس سلبًا على إدارة Illumina، حيث كان ينبغي عليها أولاً عدم فصل Grail أبدًا، وثانيًا إدارة مخاطر الاستحواذ والتنظيم بشكل أفضل.

الفرق الاستراتيجي بين قائدَي GNS

في الصورة الكبيرة، يبدو أن PacBio بدأت أخيرًا في تطوير استراتيجية متميزة بعيدًا عن كونها مجرد تابع لـ Illumina، حيث تركز على بيانات عالية الموثوقية مقارنةً بجمع Illumina للبيانات على نطاق واسع. وهذا أيضًا نتيجة نضوج السوق بما يكفي لظهور مستخدمين أكثر تطورًا، بالإضافة إلى تطبيقات متخصصة مثل التسلسل الطويل التي أصبحت الآن كافية لتبرير آلات مخصصة.

للمحافظة على التشبيه مع صناعة التكنولوجيا، إذا كانت Illumina هي العملاق، Microsoft (MSFT ) الشامل في علم الجينوم، فإن PacBio تتحول إلى Apple (AAPL ) المتخصصة وعالية الأداء في علم الجينوم.

مقارنات الأعمال

الوضع التنافسي

تركز PacBio على تحليل التسلسلات الطويلة ذات الدقة العالية، مما قد يمنحها ميزة في التشخيص خلال السنوات القليلة القادمة. يعتقد إدارة PacBio أن ذلك قد يعزز حصة الشركة في سوق الجينوم البشري من 5% إلى 10% وفي الأورام (السرطان) من 1% إلى 5%.

قد تكون تلك الأهداف طموحة بعض الشيء، لكنني أعتقد أن PacBio تمتلك حاليًا ميزة في التحليلات السريرية المستفادة من طرق التسلسل الطويل.

يبدو أن ميزة Illumina تكمن أكثر في التكاليف. من المتوقع أن يخفض نظام NovaSeq X تكلفة تحليل الجينوم الكامل إلى 200 دولار. لقد تم توقع هذا المستوى منذ فترة طويلة كالسعر اللازم لبدء الأطباء في إجراء تسلسل الجينوم الروتيني.

هذا السعر أيضًا منخفض بما يكفي لتبرير قيام بعض الدول بتسلسل جينوم كامل لسكانها، ربما بدءًا من كل مولود جديد. بشكل عام، ينبغي أن يعزز ذلك سوق NGS بشكل كبير.

أتوقع شخصيًا أن نمو الطلب قد يفاجئ الجميع، بما في ذلك إدارة Illumina وPacBio. تمامًا كما فاجأ صعود الحواسيب الشخصية الجميع في أوائل التسعينات. لن أتفاجأ إذا، خلال 10 سنوات، كنا نتحقق بانتظام من بيانات الجينوم للمساعدة في تصميم حميات مخصصة، أو تحسين جرعات الأدوية، أو حساب تعرضنا لأمراض معدية أو سرطانات محددة.

التقييم

سعر سهم Illumina انخفض بأكثر من 50% منذ ذروته في يوليو 2021 وظل ثابتًا خلال الستة أشهر الأخيرة. ومع ذلك، لا يزال مرتفعًا نسبيًا بنسبة السعر إلى المبيعات 7.3.

كانت إيراداته تنمو بنسبة 14.1% سنويًا خلال العشر سنوات الماضية ولا يزال ينمو بسرعة.

ILMN مخطط السعر

السؤال حول السهم يتعلق أكثر بالربحية الفورية. تكلفة استحواذ Grail والغرامة المحتملة من الاتحاد الأوروبي التي قد تصل إلى 10% من إيرادات الشركة + إجبار فصل Grail تلوح فوق السهم.

مع ذلك، تسيطر الشركة على الغالبية العظمى من سوق NGS، الذي من المتوقع أن يتضاعف خلال 4-5 سنوات. كما أن لديها أكبر ميزانية للبحث والتطوير بفارق كبير، وهي على وشك خفض تكلفة الجينوم مرة أخرى بمقدار 3 أضعاف. لذا، طالما استمرت الشركة في الأداء من حيث السعر/الجينوم، أتوقع أن تظل المعيار في معظم أبحاث الجينوم وللأغراض الطبية العامة.

PacBio شهدت حركة سعر سهم أكثر تقلبًا خلال العامين الماضيين.

في يونيو 2020، كان السعر 3.73 دولار للسهم. في يونيو 2021، ارتفع إلى 34.97 دولار، مدفوعًا بالارتفاع العام في التكنولوجيا الحيوية والاختبارات الجينية التي أثارها الوباء. ثم انخفض إلى 4.37 دولار في يوليو 2022 وتعافى إلى 11.21 دولار اليوم.

PACB مخطط السعر

ملف النمو طويل الأجل للشركة هو “فقط” 9.9% نمو في الإيرادات خلال الخمس سنوات الماضية.

حسب جميع المقاييس، يبدو أن PacBio تُقيم بأعلى من Illumina: نسبة المبيعات إلى السعر لديها مرتفعة جدًا وتبلغ 18.3؛ ومنذ 2017، كان لديها سنة واحدة فقط بأرباح في 2020، بينما سجلت السنوات الأخرى خسائر في التدفق النقدي الحر وصافي الدخل.

بفضل استثمار كبير بقيمة 900 مليون دولار من Softbank في عام 2021، الشركة ليست معرضة لأي خطر من نفاد السيولة، حتى وإن لم تكن مربحة حاليًا.

أي منهما تختار؟

من الناحية التقنية، كلا الشركتين رائعتان. لديهما تكنولوجيا متقدمة جدًا ولا يوجد منافسان حقيقيان سوى بعضهما البعض.

من الواضح أن بعض الشركات الناشئة تحاول الاختراق، مثل، على سبيل المثال، Ultima Genome، لكن ذلك سيكون معركة صعبة لدخول سوق محافظ جدًا، كما يوضح صراع PacBio للخروج من ظل Illumina.

استخدمت التشبيه مع شركات التكنولوجيا في الثمانينات والتسعينات. أعتقد أن Illumina تشبه Intel (INTC ) أو Microsoft في تلك الفترة. لديهم تكنولوجيا أساسية رائعة وميزة قاعدة مستخدمين ضخمة، مما يجعلهم يحددون المعايير فعليًا للصناعة.

تذكرني شكاوى الجهات التنظيمية بما كان يحدث مع Microsoft التي اتُهمت بأنها كبيرة جدًا وقوية جدًا في ذلك الوقت. قد يكون حل الوضع المتعلق بالاستحواذ على Grail محفزًا لانخفاض السعر أو لعودتها للارتفاع.

انخفاض التكاليف وحالات الاستخدام الجديدة يدفعان نمو السوق، والذي يمكن لـ Illumina أن تستحوذ عليه في الغالب. وبسبب موقعها المهيمن، هي أيضًا المستفيد الرئيسي من سوق أكبر يمكنها من توزيع تكاليف التصنيع والبحث والتطوير الثابتة.

في هذا السياق، من المحتمل أن يحصل المستثمرون في Illumina على عوائد جيدة على المدى الطويل، مستفيدين من موقع الشركة المهيمن المستمر. قد يفضّل المستثمرون المتحفظون الانتظار للحصول على أخبار حاسمة حول مستقبل استحواذ Grail قبل المخاطرة بأموالهم.

على النقيض، PacBio هي رهان أكثر خطورة. لقد كافحت دائمًا لتكون مربحة وكان من الممكن أن تواجه مشاكل مالية لولا ضخ السيولة في ظروف مواتية للغاية من قبل SoftBank في ذروة اندفاع التكنولوجيا الحيوية خلال الجائحة.

على الرغم من هذا الماضي المتعثر، تمكنت PacBio من مواكبة Illumina بل وتفوقت تقنيًا عليها في بعض الجوانب. بشكل عام، أعتبر ذلك إنجازًا بحد ذاته، حيث تعمل PacBio بميزانية بحث وتطوير أصغر بكثير من Illumina.

بسبب ذلك، أتوقع أن تكون استراتيجية PacBio للتوسع العدواني في مجال الأورام والصحة البشرية ناجحة إلى حد ما في البداية.

حقًا، التشبيه صحيح، وتبدو PacBio كـ Apple في التسعينات. تذكر أن Apple كانت شركة تكافح في الفترة 1995-1997، على حافة الإفلاس، وتم إنقاذها في اللحظة الأخيرة بضخ سيولة.

أصبحت العملاق الذي هو عليه اليوم بفضل الابتكار الفعال وتطوير منتج تقني متفوق، يجذب شريحة متخصصة من المحترفين الباحثين عن الأداء الأمثل أكثر من توفير التكاليف.

لذا، أعتقد أن PacBio استثمار أعلى مخاطرًا، لكن بأجر أعلى مقارنةً بـ Illumina. قد تفشل في طموحها لدفع الصناعة إلى اعتماد التسلسل الطويل كطريقة للتشخيص. أو قد تنجح وتنمو أسرع من قطاع NGS الذي ينمو بالفعل بسرعة كبيرة.

في أي حال، هذا استثمار يناسب المستثمرين المخضرمين أكثر، حيث قد يكون متقلبًا للغاية. يمكن أن يساعد الفهم التقني الجيد لتفاصيل تكنولوجيا التسلسل أيضًا. وهذا مهم لأن نجاح PacBio على المدى الطويل سيرتبط بقدرتها على التفوق على دقة جهاز التسلسل الأساسي لـ Illumina.