الجيل التالي من CRISPR يعزز الدقة في العلاج الجيني

جعل تعديل الجينات أكثر دقة

حتى وقت قريب، كانت التعديلات الجينية بدائية إلى حد ما، حيث تُدرج تسلسلاً جينياً جديداً عشوائياً في الكائنات المستهدفة.

كانت طريقة الإدراج أيضاً مدمرة للغاية. نتيجة لذلك، كان يتم تعديل الجينات بانتظام فقط في البكتيريا والنباتات، وأي تعديل جيني في الكائنات مثل الثدييات (بما في ذلك البشر) كان معقداً ومكلفاً وبطيئاً.

هذا قد تغير جزئياً مع تقنية CRISPR، التي فتحت فجأة الطريق لتعديل الجينات بدقة وتحكم، مما أدى إلى اعتماد أول علاج جيني لمرض وراثي بشري في نهاية عام 2023.

مع ذلك، لا تزال تقنية CRISPR غير مثالية، إذ قد تؤدي أحياناً إلى تعديلات جينية غير مرغوبة.

قد يكون هذا قد تغير الآن بفضل اكتشاف رائد من ثلاثة باحثين في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا.

أعلنوا عن طريقة جديدة تسمح بتحسين موثوقية تعديل الجينات بشكل جذري، مما يفتح الطريق لإنشاء علاجات جديدة.

نشروا نتائجهم في المراجعة العلمية المرموقة Nature¹، تحت عنوان “محررات أولية مُهندسة بأقل أخطاء جينية”.

من CRISPR القياسي إلى التحرير الأولي

منذ اعتماد أول العلاجات القائمة على CRISPR-Cas9، لم تعد فكرة تعديل جينات المرضى بشكل موثوق لعلاجهم خيالاً علمياً. ومع ذلك، لا تقوم تقنية CRISPR دائماً بتعديل الجين المستهدف بالطريقة التي يقصدها العلماء.

يتكون نظام CRISPR من إنزيم يُدعى Cas9 يمكنه قطع DNA مزدوج السلسلة في موقع معين، إلى جانب RNA دليل يُخبر Cas9 بمكان القطع.

قام الباحثون بتكييف هذا النهج لقطع تسلسلات الجينات المعيبة أو لإدراج تسلسلات جديدة، وفقاً لقالب RNA.

منذ عام 2019، نشر باحثو MIT مفهومًا جديدًا يُدعى التحرير الأولي، وهو أكثر دقة من تعديل الجينات التقليدي باستخدام CRISPR-Cas9. نتيجة لذلك، ينتج عنه تأثيرات جانبية أقل وفرص أقل لتسبب مشاكل صحية إضافية للمرضى الذين يكونون غالباً ضعفاء.

يستخدم التحرير الأولي نسخة معدلة من Cas9 مدمجة مع إنزيم النسخ العكسي، مما يتيح له إجراء جميع التعديلات الممكنة على القواعد الجينية، بالإضافة إلى إدراجات وحذوفات صغيرة لتسلسلات الجينات.

لذلك على المدى الطويل، من المتوقع أن يصبح التحرير الأولي النسخة المطورة والأكثر موثوقية من تعديل الجينات القائم على CRISPR.

المصدر: Benjamin McLeod

على سبيل المثال، تم استخدام المحررات الأولية بنجاح في عام 2025 لعلاج مريض بمرض granulomatous المزمن (CGD)، وهو مرض وراثي نادر يؤثر على خلايا الدم البيضاء.

“من حيث المبدأ، يمكن في النهاية استخدام هذه التقنية لمعالجة مئات الأمراض الجينية عن طريق تصحيح الطفرات الصغيرة مباشرةً في الخلايا والأنسجة.”
Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

ولكنها احتاجت إلى بعض التحسين قبل أن تكون جاهزة للاستخدام في خلايا وأجسام الناس.

كيف يحسن التحرير الأولي دقة إدراج DNA

يقوم التحرير الأولي بقطع أحد الخيوط المكملة لتسلسل DNA المستهدف فقط، مما يفتح شريحة يمكن إدراج تسلسل جديد فيها.

ومع ذلك، بمجرد نسخ التسلسل الجديد، يجب أن يتنافس مع الخيط القديم من DNA ليُدمج في الجينوم.

إذا تفوق الخيط القديم على الجديد، قد يتم دمج الشريحة الزائدة من DNA التي تم إنشاؤها عن طريق الخطأ في مكان آخر، مما يسبب أخطاء.

يمكن أن تؤدي مثل هذه الأخطاء في النهاية إلى حدوث سرطان عبر إدخال نفسها عشوائياً في الجينوم، وهو خطر واضح يجب تقليله.

مع أحدث نسخة من المحررات الأولية، يتراوح معدل الخطأ من مرة واحدة لكل سبعة تعديلات إلى مرة واحدة لكل 121 تعديل وفقاً لأنماط التحرير المختلفة، وهذا لا يزال مرتفعاً جداً.

“التقنيات التي نمتلكها الآن أفضل بكثير من أدوات العلاج الجيني السابقة، لكن لا يزال هناك احتمال لحدوث هذه العواقب غير المقصودة.”
Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

قفزة كبيرة في موثوقية التحرير الأولي

في عام 2023، اكتشف باحثو MIT أن بعض النسخ المتحورة من بروتين Cas9 المستخدم في التحرير الأولي قد يقطعون أحياناً قاعدة أو اثنتين أبعد على طول تسلسل DNA، بدلاً من القطع دائمًا في نفس الموقع.

هذا جعل الخيوط القديمة من DNA أقل استقرارًا، فتتحلل، مما يسهل دمج الخيوط الجديدة دون إدخال أي أخطاء.

في هذه الدراسة الجديدة لعام 2025، حدد الباحثون عدة طفرات في Cas9 أدت إلى خفض معدل الخطأ إلى 1/20 من قيمته الأصلية.

عند دمج هذه الطفرات صناعيًا جميعها في بروتين Cas9 واحد، خفضوا معدل الخطأ إلى 1/36 من القيمة الأصلية.

“توضح هذه الورقة نهجًا جديدًا لتعديل الجينات لا يعقّد نظام التوصيل ولا يضيف خطوات إضافية، لكنه ينتج تعديلًا أكثر دقة مع عدد أقل من الطفرات غير المرغوبة.”
Phillip Sharp – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

لم يكتفوا بذلك، بل استخدموا أيضًا نظام تحرير أولي يحتوي على بروتين ربط RNA يثبت أطراف قالب RNA بشكل أكثر كفاءة.

المسمى vPE، النسخة النهائية من مجموعة أدوات تعديل الجينات لديهم كان لديها معدل خطأ يبلغ 1/60 فقط من الأصلي، أو ما بين 101 إلى 543 تعديل، حسب أوضاع التحرير المستخدمة.

اسحب للتمرير →

الخطوات التالية

كان عائق آخر في تعديل الجينات دائمًا هو توصيل بروتينات تعديل الجينات وDNA/RNA داخل نواة الخلايا المستهدفة، أو استهداف أنسجة معينة فقط في الجسم.

لذلك سيكون هذا هو التركيز التالي للباحثين، خاصةً أن تقنيات التحرير الأولي محدودة بسبب صعوبة التوصيل مقارنةً بأنظمة CRISPR-Cas9 التقليدية الأصغر والأبسط.

كما يعتقدون أن هذه الأداة لديها القدرة على تسريع التقدم في مجال التكنولوجيا الحيوية بشكل عام، وليس فقط لعلاجات تعديل الجينات.

أولاً، يمكن نشر التقنية والاكتشاف القائل بأن تعديل بروتين Cas9 يمكن أن يحسن موثوقيته على جميع تقنيات تعديل الجينات القائمة على CRISPR، وليس فقط التحرير الأولي.

ثانيًا، يمكن أن يصبح هذا دفعة قوية لمشروعات بحثية أخرى تستخدم تعديل الجينات والجينوم كأداة بحثية. على سبيل المثال، إيجاد إجابات حول كيفية تطور الأنسجة، وكيفية تطور مجموعات خلايا السرطان، وكيفية استجابة الخلايا للعلاج الدوائي.

“يُستخدم محررو الجينوم على نطاق واسع في مختبرات البحث.

لذلك الجانب العلاجي مثير، لكننا متحمسون حقًا لرؤية كيف يبدأ الناس في دمج محرراتنا في سير عمل أبحاثهم.

Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

أخيرًا، قد لا تكون جميع الطفرات التي تحسن موثوقية Cas9 قد تم اكتشافها في هذه الدراسة. لذا فإن التحليل والتحسين الإضافي لهذا المفهوم الجديد قد ينتج عنه نتائج أفضل في المستقبل.

الاستثمار في تعديل الجينات

إلومينا

بينما الـ -omics الأخرى في متعدد الأوميات (البروتيوميات، الترنسكريبتوميات، إلخ) مهمة، فإن جميعها تقريبًا تتعلق بطريقة أو بأخرى بالجينوم، وهو “دليل التعليمات” الأساسي لكل خلية حية.

وبالطبع، أكبر منتج لأجهزة تسلسل الجينوم هو إلومينا. تركز الشركة على قراءة تسلسلات جينية قصيرة، وهي المستخدمة في اكتشاف السرطان. لديها حالياً أكثر من 22,000 جهاز تسلسل مثبت في 165 دولة.

حوالي نصف مستهلكات أجهزة تسلسل إلومينا تُستخدم في التطبيقات السريرية، والنصف الآخر يُستخدم في مختبرات البحث العامة والخاصة. في التطبيقات السريرية، يأتي نصف الطلب من مجال الأورام.

المصدر: Illumina

مع تحول الجينوميات ومتعدد الأوميات إلى مركز عملية اكتشاف الأدوية، وكذلك تشخيص السرطان، من المتوقع أن يكون طلب معدات إلومينا مرتفعًا.

تتوقع الشركة أن ينمو الطلب على NGS (التسلسل الجيني من الجيل التالي) بنسبة نمو مركب سنوي 18٪ للتطبيقات السريرية و6٪ للبحث، مما يعزز السوق القابلة للوصول للقطاع (TAM) من 100 مليار دولار للسريرية إلى 25 مليار دولار للبحث بحلول عام 2033.

المصدر: Illumina

كان لدى إلومينا تاريخ معقد مع شركة الفحص السائل Grail (GRAL -0.36٪)، التي كانت فرعًا من إلومينا، ثم أعيد الاستحواذ عليها، والآن تُجبر على الانفصال مرة أخرى بسبب سلطات المنافسة في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي.

مع حل هذه المشكلة، قد تستأنف إلومينا نموها طويل الأجل وارتفاع سعر سهمها، خاصةً أن اختبارات الفحص السائل لشركة Grail من المحتمل أن تظل تعتمد على أجهزة تسلسل إلومينا.

في الوقت نفسه، سيزيد المزيد من العلاجات الجينية من استخدام أجهزة تسلسل إلومينا في كل من بيئات البحث والسريرية.

(يمكنك أيضًا قراءة تحليلًا أكثر تفصيلاً لأعمال إلومينا، التقنيات المستقبلية، والتاريخ في تقرير الاستثمار المخصص.)

أحدث أخبار وتطورات سهم إلومينا (ILMN)

الدراسة المشار إليها

^{1. Chauhan, V.P., Sharp, P.A. & Langer, R. محررات أولية مُهندسة بأقل أخطاء جينية. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09537-3}