CRISPR Therapeutics (CRSP): الهندسة الجينية المخصصة

أخيرًا، تحرير الجينات المفيد

تتحكم الشيفرة الجينية في حياة كل كائن حي، حيث تحتوي على “الدليل” لبناء البروتينات التي تؤدي جميع الوظائف الحيوية. وبالتالي، يمكن لأي شذوذ جيني أن يكون مميتًا أو يسبب أمراضًا شديدة الإعاقة.

لهذا السبب يبحث الأطباء والعلماء عن طرق تعديل الجينات منذ اكتشافها.

المشكلة التي أعاقت معظم التقدم هي أن المادة الجينية لدينا معقدة جدًا، ومحصورة داخل نواة الخلايا. كما أن معظم الأنسجة المتأثرة تحتاج إلى تعديل جيني لتختفي الأعراض.

لذلك، حتى وقت قريب، كان لا بد من إجراء أي تعديل جيني بطريقة تقريبًا بدائية، مع سيطرة قليلة على موقع إدخال الجين الجديد، مما يخلق العديد من الآثار الجانبية. وهذا أيضًا لم يكن كافيًا عندما يتطلب العلاج إصلاح جين معطوب.

تغير كل ذلك مع اكتشاف تقنية CRISPR (التكرارات المتقاربة المتناظرة القصيرة المتباعدة بانتظام) في عام 2012، وهي آلية تمكن بعض البكتيريا من إجراء تحرير جيني دقيق ومتحكم فيه.

هذا الاكتشاف سيُحدث ثورة سريعة في كامل مجال التكنولوجيا الحيوية، وقد حصل على جائزة نوبل في الكيمياء عام 2020, a remarkably short time after its discovery compared to the average of most Nobel awards.

المصدر: Nobel Prize

إحدى المرأتين اللتين حصلتا على جائزة نوبل هذه، إيمانويل شاربانتييه، أسست الشركة التي تقود تسويق هذه التقنية، لتصبح أول شركة على الإطلاق تحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء (FDA) لعلاج تحرير جينات باستخدام CRISPR: CRISPR Therapeutics.

ما هو CRISPR؟

CRISPR-Cas9، نظام CRISPR الذي حصل على جائزة نوبل، يتيح لنا “تحرير” الجينات بطريقة مستهدفة، من خلال تحديد موقع معين في الجينوم لاستبداله بالتسلسل الجيني المطلوب.

يمكن استخدام CRISPR بطرق متعددة لتعطيل جين موجود بالفعل، حذف تسلسل محدد، أو تحرير/إدخال التسلسل الجيني الصحيح.

المصدر: CRISPR Therapeutics

في كل حالة، سيتم تحرير الجينات في جزء محدد واحد فقط من الجينوم بالكامل بطريقة قابلة للتنبؤ تمامًا. وهذا مهم لأن إدخال الجينات غير الموجه ارتبط بمشكلات كبيرة، لا سيما مخاطر السرطان، مما يجعل استخدامها العلاجي صعبًا ومثيرًا للجدل.

بالإضافة إلى ذلك، عملية تعديل الجينات باستخدام CRISPR غير ضارة إلى حد كبير للخلايا المستهدفة، مما يقلل سمية العلاج بمقدار درجة مقارنة بالطرق المستخدمة سابقًا.

مستقبل CRISPR

يُجرى الآن البحث عن CRISPR للعديد من التطبيقات، ومن بينها الأكثر تقدمًا وأهمية هو علاج الأمراض الجينية التي لا يمكن شفاءها، بالإضافة إلى السرطانات. وهذا مهم، حيث إن الأمراض النادرة، التي تُعزى إلى أسباب جينية في 72٪ منها، تُعد من أصعب الأمراض التي يمكن علاجها.

يمكن أيضًا استخدام CRISPR لإنشاء طرق جديدة للتعامل مع تلوث البلاستيك، وإنشاء حلول أسمدة عضوية, بدائل اللحوم, كائنات معدلة وراثيًا أكثر أمانًا, إلخ.

على المدى الطويل، من المرجح أن تُستفيد تقنية CRISPR بشكل كبير من التقدم في الذكاء الاصطناعي.

على سبيل المثال، رأينا في عام 2024 إصدار “OpenCRISPR-1”، أداة مفتوحة المصدر لتصميم أنظمة CRISPR أفضل أو CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations)، شبكة عصبية للتنبؤ in-silico بإمكانات تعديل الجينات باستخدام CRISPR.

تاريخ CRISPR Therapeutics

بعد التعرف بدقة على إمكانات CRISPR لاستخدامها أولاً في علاج الأمراض الجينية، ركزت شركة CRISPR Therapeutics منذ تأسيسها في عام 2013 على هذا المجال.

قررت الشركة استخدام CRISPR-Cas9 حصريًا، على عكس بعض منافسيها، ولا سيما شركات جينيفر دودنا (المكتشفة المشاركة لتقنية CRISPR)، التي سعت أيضًا إلى أنظمة مختلفة قليلاً مثل CRISPR-Cas12a. في النهاية، ثبت أن هذه الاستراتيجية هي الصحيحة، حيث أصبحت CRISPR Therapeutics الأسرع في الحصول على الموافقة من إدارة الغذاء والدواء لعلاجها الأول في عام 2023.

فترة عشر سنوات فقط بين تأسيس الشركة وموافقة العلاج الأول تُعد سريعة جدًا في مجال التكنولوجيا الحيوية وتُسجل رقمًا قياسيًا لتقنية جديدة من هذا النوع.

كان أحد العوامل الرئيسية هو الشراكة مع شركة Vertex Pharmaceuticals الأكثر رسوخًا في مجال التكنولوجيا الحيوية (VRTX ), وهي متخصصة في الأمراض النادرة مع تركيز أولي على التليف الكيسي وتوسّع الآن.

علاج أمراض الدم من CRISPR Therapeutics

كان الهدف الأصلي لشركة CRISPR Therapeutics هو علاج مرض الدم Sickle Cell Disease (SCD). وهو ناتج عن طفرة جينية تُنتج هيموغلوبين غير طبيعي، وهو بروتين الأكسجين في خلايا الدم الحمراء.

وبالتالي، تتخذ خلايا الدم الحمراء شكل منجل وتعلق في الأوعية الدموية، مما يسبب انخفاض تدفق الدم وانسدادًا. يمكن أن يسبب هذا الانسداد ألمًا شديدًا، تورمًا، مشاكل في الرؤية، وحساسية للعدوى.

المصدر: Wikipedia

حل CRISPR لمرض SCD هو تعديل الشيفرة الجينية للخلايا الجذعية التي تنتج خلايا دم المريض. في هذا النهج “ex-vivo”، تُعدل الخلايا الجذعية في المختبر ثم تُعاد حقنها في المريض، بدلاً من تعديلها مباشرة داخل الجسم.

يستخدمون تحرير الجينات عبر CRISPR لتعديل بعض هذه الخلايا الجذعية واستبدال الهيموغلوبين الناقص بهيموغلوبين الجنين (HbF)، الذي يتواجد طبيعيًا لدى جميع الأشخاص قبل الولادة ويملك أُلفة أعلى للأكسجين مقارنةً بالهيموغلوبين البالغ.

يمكن استخدام نفس الطريقة لعلاج مرض دم آخر، وهو الثلاسيميا بيتا. ينتج هذا المرض عن نقص الهيموغلوبين لدى المريض. إضافة كمية كافية من HbF يمكن أن تحل هذه المشكلة أيضًا.

المصدر: Healthline

الموافقة من إدارة الغذاء والدواء والتسويق

تمت الموافقة على العلاج لمرض SCD في عام 2023، وتم تسويقه تحت الاسم التجاري CASGEVY والاسم التقني exa-cel.

يستهدف سوقًا يمكن الوصول إليه يضم 60,000 مريض في المناطق التي تم فيها اعتماد العلاج (بما في ذلك الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي)، مما يجعله أول فرصة حقيقية للقضاء على هذين المرضين.

من المتوقع الحصول على موافقات إضافية في أسواق الشرق الأوسط (ما يقرب من 23,000 مريض محتمل في البحرين والسعودية فقط)، ومزيد من المبيعات من الأسواق غير الأمريكية. لدعم ذلك، تعمل الشركة على توسيع طاقة تصنيعها، من خلال اتفاقية مع شركة تصنيع الأدوية Lonza.

المصدر: CRISPR Therapeutics

أظهر علاج Exa-cel / CASGEVY أن 94.2٪ من مرضى الثلاسيميا بيتا وصلوا إلى الاستقلال عن نقل الدم، و97.4٪ من مرضى مرض الخلايا المنجلية، وهو رقم أكثر إبهارًا لأنه أول علاج يشفى المرض بشكل موثوق بدلاً من مجرد معالجة الأعراض.

خط أنابيب CRISPR Therapeutics

إلى جانب علاج أمراض الدم ex-vivo، تعمل CRISPR Therapeutics على تطبيقات أخرى لتقنية CRISPR. على المدى الطويل، سيجعل ذلك الشركة خبيرة في التقنية مع أسواق متنوعة.

المصدر: CRISPR Therapeutics

تحرير الجينات داخل الجسم

ستكون خطوة مهمة اختبار تحرير الجينات داخل الجسم لأمراض الدم، مما سيجعل العلاج أقل تكلفةً بكثير، وأكثر تحملًا للمرضى، وأكثر كفاءةً بشكل عام من خلال تعديل الخلايا الجذعية مباشرة في نخاع العظام. كما سيزيل الحاجة إلى مرافق تصنيع واسعة لتربية الخلايا المعدلة في المختبر، حيث سيحدث تعديل الجينات مباشرة داخل الجسم.

المصدر: Research Gate

النهج المفضل لشركة CRISPR Therapeutics في هذه الاستراتيجية داخل الجسم هو استخدام جزيئات نانوية دهنية (LNP) مشابهة لتلك المستخدمة في لقاحات mRNA. لا تزال الدراسات على نماذج حيوانية من القردة جارية، ويمكن أن يصل هذا الأسلوب في النهاية إلى أكثر من 400,000 مريض حول العالم، حيث يمكنه معالجة اضطرابات دم أخرى.

بمجرد إتقانها لعلاجات أمراض الدم، يمكن توظيف تقدم تحرير الجينات داخل الجسم في أنواع أخرى من العلاجات.

على وجه الخصوص، تركز الشركة على أمراض القلب والأوعية الدموية وغيرها من الأمراض النادرة، مع إجمالي 6 جزيئات/علاجات مختلفة في مراحل تطوير مختلفة ضمن خط أنابيب البحث والتطوير.

المصدر: CRISPR Therapeutics

من بين الأمراض التي قد تستهدفها هذه العلاجات التجريبية أمراض القلب والأوعية الدموية التصلبية (ASCVD)، حيث يوجد ما يصل إلى 4 ملايين شخص في الولايات المتحدة وأوروبا يعانون من اضطرابات شحمية جينية و14 مليون مريض عالي المخاطر إجمالاً.

في هذه الحالة، يتمثل المفهوم في تحرير جينات خلايا الكبد لتقليل مستويات الكوليسترول والدهون الثلاثية، وهو السبب الجذري لمرض ASCVD.

المصدر: CRISPR Therapeutics

الأمراض النادرة

تسعى CRISPR Therapeutics إلى التوسع إلى أمراض نادرة رئيسية أخرى، مثل الضمور العضلي (الضمور العضلي الدوشيني – DMD) وضمور العضلات الميوتوني من النوع الأول – DM1) والتليف الكيسي.

تُعد هذه الأمراض أهدافًا جيدة للشركة، حيث لا يمكن شفاءها حتى الآن، وتنتج عن خلل جيني واحد. كما أنها تؤثر على عدد كبير من الأشخاص، حتى وإن كانت لا تزال “أمراض نادرة”:

• 20,000 طفل يولدون بـ DMD كل عام.
• 25 طفلًا لكل 10,000 من المرضى بـ DM1.
• 40,000 طفل وبالغ يعيشون مع التليف الكيسي فقط في الولايات المتحدة.

ومع ذلك، فإن هذه البرامج لا تزال في مرحلة مبكرة نسبيًا ومن المحتمل أن تؤثر على المستثمرين في الشركة بعد عدة سنوات.

علاجات السرطان

لمكافحة السرطان، يمكن استخدام طريقة تُسمى CAR-T. تتضمن تعديل الخلايا اللمفاوية (الخلايا البيضاء جزء من الجهاز المناعي) جينيًا لتتمكن من اكتشاف وتدمير خلايا السرطان. وهي جزء من مجال “العلاج الدقيق” الأكبر، المتوقع أن يكون فرصة بقيمة 4 تريليون دولار.

المصدر: Leukemia and Lymphoma Society

تتطلب هذه الطريقة تحريرًا جينيًا معقدًا، حيث غالبًا ما تحتاج خلايا اللمفاوية إلى تعديل 4-5 جينات إضافية مختلفة من أجل علاج واحد.

تتابع CRISPR Therapeutics ثلاثة برامج CAR-T مختلفة. تتنوع أنواع السرطان المستهدفة بشكل كبير، من سرطانات الدم إلى سرطانات الكلى والكبد، وغيرها.

المصدر: CRISPR Therapeutics

علاجات السرطان سوق تنافسية للغاية، لكن خبرة CRISPR في تحرير الجينات قد تمنحها ميزة في تحسين علاجات CAR-T القياسية، خاصةً للسرطانات التي تقاوم العلاجات الحالية.

علاج السكري

يُعد هذا السوق هو الأكبر على الإطلاق الذي تنظر إليه CRISPR Therapeutics، وربما الأكثر ربحية.

الفكرة هي تعديل خلايا البنكرياس لتتمكن من إنتاج الأنسولين دون أن تُدمر بواسطة الجهاز المناعي (وهو السبب الجذري لمرض السكري من النوع الأول).

تسعى CRISPR لتحقيق ذلك أولاً من خلال وضع الخلايا المعدلة في جهاز طبي يُزرع في المريض، مما يخلق بنكرياسًا اصطناعيًا من خلايا المريض نفسها. هذه العملية الآن في المرحلة الأولى من التجارب السريرية.

المصدر: CRISPR Therapeutics

استراتيجية أخرى لعلاج بدون جهاز ستستخدم نوعًا مختلفًا من الهندسة الجينية، لتجنب الجهاز المناعي تمامًا.

تم تطوير هذا البروتوكول في البداية بشكل مشترك مع Vertex Pharmaceuticals، ولكن منذ ذلك الحين قررت Vertex ترك CRISPR تتولى هذا المشروع بمفردها. لذا تمتلك الشركة حاليًا علاجين محتملين للسكري مملوكين بالكامل وتعاونًا تاريخيًا واحدًا مع Vertex.

المصدر: CRISPR Therapeutics

مع ذلك، قدم هذا التعاون 130 مليون دولار كدفعات مقدمة ومدفوعات إنجازية في عام 2023، مع وجود 160 مليون دولار كإيرادات محتملة لمراحل إنجاز إضافية في البحث والتطوير. لاحقًا، إذا تمت الموافقة على العلاج، ستحصل CRISPR أيضًا على عوائد من المنتج المستقبلي.

قد يكون سبب انسحاب Vertex من الصفقة في يناير 2024 هو تفضيلها لبرنامجها المملوك بالكامل VX-264، الذي يستخدم جهازًا واقيًا يلغي الحاجة إلى علاج مثبط للمناعة عبر تحرير الجينات أو وسائل أخرى.

تقنية تحرير الجينات

إلى جانب تطوير العلاجات، تعمل CRISPR Therapeutics أيضًا على حقوق ملكية فكرية جديدة في مجال تحرير الجينات. يشمل ذلك الجزيئات النانوية الدهنية (LNP) لتوصيل تعديل الجينات إلى خلايا الكبد وأعضاء أخرى للعلاجات داخل الجسم التي ذُكرت سابقًا.

كما تشمل CRISPR-X، نظام CRISPR-Cas9 محسّن يركز على تحرير الجينات (أكثر من استبدالها)، بما في ذلك لتوصيل DNA غير الفيروسي وأنظمة RNA بالكامل.

الخلاصة

تقدمت CRISPR Therapeutics بسرعة (حسب معايير صناعة التكنولوجيا الحيوية)، من شركة ناشئة طموحة ذات تقنية مثيرة، تأسست وتُقَدِرُها عالمة حائزة على جائزة نوبل، إلى مطور مثبت لعلاجات مبتكرة لأمراض كانت مميتة ولا يمكن شفاءها في السابق.

في هذا السياق، من المحتمل أن تكون موافقة CASGEVY على مرض الدم خطوة أولى، قبل تحقيق نجاحات أخرى مع أمراض جينية أخرى، مما سيجلب للشركة أرباحًا على الرغم من ميزانية البحث والتطوير الضخمة.

مع ذلك، من المرجح أن يستفيد المستثمرون بشكل كبير فقط إذا تمكنت الشركة من تحقيق اختراق جدي في أسواق أخرى مثل، على سبيل المثال، السكري، علاج السرطان، أو جذور أمراض القلب والأوعية الدموية.

في جميع برامجه المستقبلية، ستكون السرعة التي تستطيع بها CRISPR Therapeutics إحضار علاجها الجديد إلى السوق عاملاً حاسمًا. خاصةً وأن شركات أخرى تسعى أيضًا إلى أهداف مماثلة؛ وعلى وجه الخصوص شركة Editas Medicine التي أسستها جينيفر دودنا (EDIT ) والتي اضطرت إلى التحول إلى تحرير داخل الجسم بعد أن “فازت” CRISPR Therapeutics بالموافقة على علاج SCD والثلثيميا بيتا خارج الجسم.

آخر المستجدات حول CRISPR Therapeutics