العلاجات الجينية لمرض الخلايا المنجلية التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تسلط الضوء على إمكانات تقنيات كريسبر/كاس9

في قرار تاريخي الأسبوع الماضي، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على علاجين يتضمنان علاجات جينية قائمة على الخلايا.

الوكالة التابعة لوزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية، تضمن إدارة الغذاء والدواء سلامة وفعالية وأمان الأدوية البشرية والبيطرية، واللقاحات، وغيرها من المنتجات البيولوجية للاستخدام البشري، بالإضافة إلى الأجهزة الطبية.

العلاجان التاريخيان اللذان وافقت عليهما إدارة الغذاء والدواء هما كاسجيفي وليفجينا، واللذان يمثلان أولى العلاجات الجينية القائمة على الخلايا في علاج مرض الخلايا المنجلية (SCD) للمرضى الذين تبلغ أعمارهم 12 سنة فأكثر.

مرض الخلايا المنجلية هو اضطراب دم وراثي نادر ومؤلم يؤثر على أكثر من 100,000 شخص في الولايات المتحدة — وغالبًا ما يصيب الأمريكيين من أصول أفريقية واللاتينيين، ويعاني منه حوالي 20 مليون شخص حول العالم.

في هذه الحالة، المشكلة الرئيسية هي طفرة في الهيموجلوبين (Hb)، وهو بروتين موجود في خلايا الدم الحمراء مسؤول عن توصيل الأكسجين إلى جميع أنسجة الجسم. عادةً ما تكون خلايا الدم الحمراء على شكل قرص، لكن الطفرة تجعلها تتخذ شكل “منجل” أو هلال.

هذه الخلايا الحمراء المنجلية لا تتحرك بسهولة وتميل إلى الالتصاق ببعضها، مما يحد من تدفق الدم في الأوعية ويقلل من توصيل الأكسجين إلى أنسجة الجسم. وهذا يؤدي إلى ألم شديد ومشكلات مثل السكتة الدماغية، والالتهابات، وفشل الأعضاء.

مرض الخلايا المنجلية ليس مجرد مرض مدى الحياة فحسب، بل هو أيضًا مهدد للحياة وقد يؤدي إلى وفاة مبكرة. حاليًا، العلاج الوحيد لهذا المرض هو زرع نخاع العظام من متبرع. ومع ذلك، يحمل هذا الخطر من رفض الجهاز المناعي وصعوبة العثور على متبرع متطابق. الآن، يُستكشف العلاج الجيني كإمكانية لتوفير علاج شافٍ لهذا المرض القاتل المحتمل.

في كل من نهجي تحرير الجينوم المعتمدين مؤخرًا، تُستخدم خلايا جذعية دم المريض نفسها، مما يعني أن المريض هو المتبرع. ثم تُعدل هذه الخلايا وتُعاد في النهاية إلى المريض.

يتضمن زرع خلايا جذعية الدم جرعة واحدة، حقنًا لمرة واحدة. في هذه العملية، تُجمع الخلايا الجذعية قبل العلاج. بعد ذلك، يخضع المريض لتهيئة ميولوبلاستية تُزيل الخلايا من نخاع العظام. ثم تُستبدل هذه الخلايا بالخلايا المعدلة في كاسجيفي وليفجينا.

سيتم متابعة المرضى الذين يتلقون أيًا من العلاجين في دراسة طويلة الأمد لتقييم سلامة وفعالية المنتجات وما إذا كانت تساعد المرضى على التحسن والعيش لفترة أطول، بالإضافة إلى أي مضاعفات.

يُنظر إلى كلا هذين الاعتمادين للعلاجات الجينية القائمة على الخلايا كـ “تقدم طبي مهم” في استهداف الأمراض المحتملة المدمرة وتحسين الصحة العامة.

“العلاج الجيني يحمل وعدًا بتوفير علاجات أكثر استهدافًا وفعالية، خاصة للأفراد الذين يعانون من أمراض نادرة حيث تكون خيارات العلاج الحالية محدودة.”

– قالت نيكول فيردون، د.ك، مديرة مكتب المنتجات العلاجية داخل مركز تقييم الأحياء والبحوث التابع لإدارة الغذاء والدواء.

تقنية تحرير الجينات المبتكرة

إحدى العلاجات التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء مؤخرًا، كاسجيفي، هي أول علاج يستخدم تقنية تحرير جينوم جديدة، مما يمثل تقدمًا كبيرًا في مجال العلاج الجيني. تُعرف هذه التقنية باسم كريسبر/كاس9، وقد حازت على جائزة نوبل في عام 2020 لكل من جينيفر دودنا وإمانويل شاربانتييه. باستخدام “المقصات الجينية” هذه، يمكن للباحثين والعلماء تعديل DNA الحيوانات والنباتات والكائنات الدقيقة بدقة، وهي تقنية تحمل إمكانات مذهلة.

تحرير الجينوم أو تحرير الجينات هو مجموعة من التقنيات التي تسمح بإجراء تغييرات على DNA الكائن الحي. تتيح هذه الأدوات استهداف مواقع معينة في الجينوم وإضافة أو إزالة أو تعديل DNA بدقة. بينما تم تطوير عدة أساليب لتحرير الجينوم، يُعد كريسبر-كاس9 أحد الأساليب الشائعة، وهو اختصار لـ “التكرارات المتقاربة القصيرة المنتظمة المتقاربة”.

هذا النوع الفريد من تقنيات تحرير الجينوم، كريسبر/كاس9، يتيح تحرير أجزاء من الجينوم عن طريق إضافة أو إزالة أو تعديل أقسام من تسلسل DNA. لقد أثار هذا التقنية الكثير من الضجيج في عالم العلوم بفضل بساطتها ودقتها وتكلفتها المنخفضة وكفاءتها العالية وتعدد استخداماتها في التلاعب الجيني.

في نظام كريسبر/كاس9، هناك مكونان أساسيان — RNA دليل يطابق الجين المستهدف المطلوب، وبروتين كريسبر المرتبط رقم 9 أو كاس9، الذي يسبب انقطاعًا مزدوجًا في DNA للسماح بأي تغييرات في الجينوم.

هذه التقنية لتعديل الجينات هي تعديل لنظام تحرير الجينوم الذي يحدث طبيعيًا في أجسامنا ويستخدمه البكتيريا كدفاع مناعي. فعندما نصاب بالفيروسات، تستخدم البكتيريا قطع DNA الخاصة بها لتكوين مصفوفات كريسبر. تُعد مصفوفات كريسبر أنماطًا خاصة تسمح للبكتيريا بتذكر الفيروسات.

وبالتالي، عندما تهاجم الفيروسات مرة أخرى، تنتج البكتيريا قطعًا من RNA (حمض ريبوزي نووي موجود في معظم الكائنات الحية والفيروسات وهو أساسي للوظائف البيولوجية) من مصفوفات كريسبر التي تتعرف على DNA الفيروسات وتلتصق بالمناطق المحددة لها. في هذه المرحلة، تستخدم البكتيريا مقصات جزيئية كاس9 لتعديل DNA، مما يعطل الفيروس.

الآن، تم تعديل نظام الدفاع المناعي هذا لتعديل DNA. يتم إنشاء قطعة صغيرة من جزيء RNA بوليمري مع تسلسل “دليل” يلتصق بتسلسل هدف محدد في DNA الخلية وكذلك في إنزيم كاس9. عندما يُدخل إلى الخلايا، يتعرف RNA الموجه على تسلسل DNA المستهدف، ثم يقوم كاس9 (بروتين كريسبر المرتبط رقم 9) بقطع DNA في الموقع المحدد. أخيرًا، باستخدام آلية إصلاح DNA الخاصة بالخلية، تُجرى التغييرات على DNA.

لذلك، يُعَد تحرير الجينات ذا اهتمام كبير في الوقاية وعلاج الأمراض البشرية، حيث يعمل العلماء على تحديد ما إذا كان هذا النهج آمنًا وفعّالًا للاستخدام البشري.

يُستكشف هذا النهج حاليًا في الأبحاث والتجارب السريرية لأمراض مثل التليف الكيسي، والهيموفيليا، ومرض الخلايا المنجلية، ويظهر واعدًا لعلاج ومنع أمراض أكثر تعقيدًا مثل السرطان، وأمراض القلب، والسكري، ومرض الزهايمر، وعدوى فيروس نقص المناعة البشرية. ومع ذلك، بسبب المخاوف الأخلاقية والسلامة، يُعد تحرير جينوم الخلايا الجرثومية والجنين غير قانوني في العديد من البلدان.

فعالية العلاجات الجينية القائمة على الخلايا

تم تطوير العلاج بواسطة شركة كريسبر ثيرابيوتيكس ومقرها بوسطن وشركة فيرتكس فارماسيوتيكالز، وهو تدخل لمرة واحدة صُمم لتوفير تخفيف دائم للأعراض. في هذا العلاج لمرض الخلايا المنجلية، الموجه للمرضى الذين تبلغ أعمارهم 12 سنة فأكثر ويعانون من أزمات وعائية متكررة، تُستخدم تقنية كريسبر/كاس9 لتعديل خلايا جذعية الدم للمرضى عبر تحرير الجينوم.

يُقطع DNA المريض بدقة في المناطق المستهدفة، ثم تُنقل خلايا جذعية الدم المعدلة مرة أخرى إلى المريض. داخل المريض، تلتصق هذه الخلايا وتتكاثر داخل نخاع العظام وتزيد من إنتاج نوع خاص من الهيموجلوبين (هيموجلوبين الجنين أو HbF) الذي يُسهل توصيل الأكسجين لمنع تشكل خلايا الدم الحمراء على شكل منجل.

تكشف البيانات أن 44 مريضًا بالغًا ومراهقًا يعانون من مرض الخلايا المنجلية (SCD) ولديهم تاريخ من أزمات وعائية (VOCs) متعددة (مجموعها اثنان) تم علاجهم بـ كاسجيفي في التجربة، وكان لدى 31 منهم وقت متابعة كافٍ لتقييمهم. من بين هؤلاء، 93.5%، أي 29 مريضًا، تخلصوا من نوبات VOC الشديدة لمدة 12 شهرًا متتالية على الأقل. وفي الوقت نفسه، حقق جميع المرضى المعالجين زرعًا ناجحًا، دون أي رفض أو فشل للزرع تم الإبلاغ عنه.

في الوقت نفسه، كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا المسجلة هي تقرحات الفم، والغثيان، والقيء، والصداع، والحكة. كما شملت الآثار الجانبية الأخرى لعلاج كاسجيفي انخفاض مستويات الصفائح الدموية وخلايا الدم البيضاء، وألمًا عضليًا هيكليًا، وألمًا في البطن، وحمى، وانخفاض عدد خلايا الدم البيضاء.

ليفجينا هو علاج جيني آخر قائم على الخلايا وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء لشركة بلو بيرد بيو إنك. هذا العلاج، على عكس العلاجات القائمة على كريسبر، يستخدم وسيلة توصيل جينية؛ ناقل لنتيفيروسي للتعديل الجيني. في هذا الشكل الأكثر تقليدية من العلاج الجيني، تُعدل خلايا جذعية دم المرضى الذين يعانون من SCD ولديهم تاريخ من الأحداث الوعائية لتنتج HbAT87Q.

HbAT87Q هو هيموجلوبين مستمد من العلاج الجيني يعمل بطريقة مشابهة للهيموجلوبين البالغ العادي A الذي ينتجه الأشخاص غير المصابين بمرض الخلايا المنجلية. تُسلم الخلايا الجذعية المعدلة، التي تحتوي على هذا الهيموجلوبين الخاص وتقلل من خطر التشكل المنجلي وانسداد تدفق الدم، إلى المريض.

فيما يتعلق بسلامة وفعالية ليفجينا، استنادًا إلى تحليل بيانات من دراسة متعددة المراكز ذات ذراع واحد لمدة 24 شهرًا على المرضى، حقق 88% من 32 مريضًا، أي 22 مريضًا، تحسنًا كاملاً في حل الأحداث الوعائية (VOEs) خلال هذه الفترة.

فيما يتعلق بالآثار الجانبية، فإن انخفاض مستويات الصفائح الدموية وخلايا الدم الحمراء وخلايا الدم البيضاء، إلى جانب تقرحات الفم في الشفاه والفم والحنجرة، هي من بين الأكثر شيوعًا. كما تم تسجيل الحمى وانخفاض عدد خلايا الدم البيضاء، وهو ما يتماشى مع العلاج الكيميائي والمرض الأساسي. بالإضافة إلى ذلك، حدثت أورام خبيثة دموية أو سرطان دم لدى المرضى الذين عولجوا بليفجينا. لذلك، يجب على المرضى الذين يتلقون هذا المنتج الخضوع لمراقبة مدى الحياة لهذه الأورام.

القيود على العلاجات الجديدة

كانت هذه العلاجات التي ينتظرها المرضى والعائلات ومقدمو الرعاية والأطباء بشغف، تغير الأمور بشكل كبير، حيث يمكن اعتبار مرض الخلايا المنجلية مرضًا قابلاً للشفاء بدلاً من أن يكون مؤلمًا ومُعِيقًا.

وعند التفكير في هذا التحول، قالت الدكتورة أليكسيس طومسون، رئيسة قسم أمراض الدم في مستشفى الأطفال بفيلادلفيا، في مقابلة:

“أعتقد أن هذه لحظة محورية في المجال. كان من المدهش حقًا مدى السرعة التي انتقلنا فيها من اكتشاف كريسبر الفعلي، إلى منح جائزة نوبل، والآن إلى رؤية المنتج وهو معتمد فعليًا.”

ومع ذلك، فإن هذه العلاجات الجديدة ليست خالية من المشكلات. أولاً، هي مكلفة جدًا. وفقًا لما ذكرته شركة فيرتكس، فإن التكلفة تبلغ 2.2 مليون دولار لكل مريض، مما يجعلها بعيدة عن متناول معظم الأسر، إن لم يكن الكثير منها. هذا الرقم لا يشمل حتى السعر الكامل، حيث إن تكلفة الرعاية المرتبطة بالعلاج، مثل العلاج الكيميائي أو الإقامة الطويلة في المستشفى، تزيد من هذا الرقم. تتضمن هذه العلاجات مراحل متعددة تشمل أشهرًا من الرعاية المتابعة وفترة تعافي. في الواقع، ليس فقط كاسجيفي، بل السعر الجملة لليفجينا أيضًا مكلف بنفس القدر عند 3.1 مليون دولار.

وبينما يتم معالجة هذه المخاوف، يشير المدافعون إلى أن العيش مع المرض نفسه يتكبد تكاليف هائلة. بالنسبة لأولئك الذين لديهم تأمين تجاري، فإن متوسط التكلفة طوال الحياة حوالي 1.7 مليون دولار. وبالتالي، قد يتم تعويض السعر الأولي المرتفع للعلاج من خلال التوفير الناتج عن تجنب مضاعفات مرض الخلايا المنجلية على مدى الحياة. تحدٍ آخر كبير هو تغطية التأمين. لا يمكن بدء العلاج إلا بعد موافقة شركة التأمين على الدفع، وقد تستغرق هذه العملية أشهرًا.

بالإضافة إلى تحديات التكلفة، لا تُصرّح معظم المستشفيات بتقديم هذه العلاجات المتقدمة. حاليًا، سمحت شركة فيرتكس فقط لتسعة مراكز بتقديم علاج كاسجيفي، مع خطط لتوسيع ذلك إلى حوالي 50 مركزًا في المستقبل. وبالمثل، صادقت شركة بلو بيرد على 27 مركزًا لتقديم ليفجينا وتعتزم زيادة هذا العدد أيضًا.

ولكن حتى في هذه الحالة، يتطلب تحرير الجينوم إجراءات صارمة ومعقدة لا تستطيع العديد من المستشفيات توفيرها. ليس فقط الدول التي تضم أغلب مرضى الخلايا المنجلية تفتقر إلى مراكز طبية متطورة، بل حتى في الولايات المتحدة قد لا يكون الوصول إلى هذا العلاج المعقد سهلًا أو واسع الانتشار.

هذه ليست القضايا الوحيدة، مع ذلك. قد يجد العديد من المرضى العلاج مخيفًا، وهناك مخاوف إضافية بشأن العلاج نفسه، مثل المشكلات الصحية طويلة الأمد المحتملة الناجمة عن أخطاء التحرير، والتي لا تزال غير مؤكدة. تُظهر إدارة الغذاء والدواء حذرًا خاصًا بشأن مخاطر التأثيرات “خارج الهدف”، حيث قد يغير أداة تحرير الجينات DNA غير المستهدف، مما يؤدي إلى عواقب صحية غير مقصودة في المستقبل. وعلى ضوء ذلك، أضافت الوكالة تحذيرًا محاطًا لليفجينا بأنه قد يسبب في بعض الحالات سرطانات دم معينة. تم إعطاء هذا التحذير الأمني الأقوى بعد وفاة مريضين في التجربة السريرية بسبب نوع من اللوكيميا.

في الوقت نفسه، تُظهر هذه العلاجات واعدة في علاج أمراض أخرى. على سبيل المثال، يمكن للعلاجات القائمة على كريسبر أن تعالج فرط كوليسترول الدم العائلي، وهو شكل وراثي من ارتفاع الكوليسترول، وحالة نادرة في الكبد تُسمى الداء النشواني. لذا، فإنها لحظة هائلة لأولئك الذين تتأثر حياتهم بشدة بهذا المرض المؤلم والمهدد للحياة وإلى إمكانات أوسع بكثير.

مع ذلك، يتضح أن علاجات تحرير الجينات لا تزال أمامها رحلة طويلة لتصبح أكثر إتاحة. ومع ذلك، فإن هذا مجرد بداية لعصر تحولي في العلوم الطبية.

انقر هنا لتتعرف على أفضل خمس شركات كريسبر للاستثمار فيها.