كيف تستهدف شركات CRISPR مرض الخلايا المنجلية

مرض مُعِيق ومؤلم

مرض الخلايا المنجلية (SCD) هو مرض دم ناتج عن طفرة جينية. تُنتج هذه الطفرة هيموغلوبين غير طبيعي، وهو بروتين الأكسجين في خلايا الدم الحمراء.

نتيجة لذلك، تتخذ خلايا الدم الحمراء شكل منجل وتميل إلى الانسداد في الأوعية الدموية، مما يسبب انخفاض تدفق الدم وانسدادًا. يمكن أن يسبب هذا الانسداد ألمًا شديدًا، وتورمًا، ومشكلات في الرؤية، وحساسيةً للعدوى.

كما يؤدي ذلك إلى موت خلايا الدم الحمراء خلال 10 إلى 20 يومًا فقط بدلاً من 120 يومًا الطبيعية، مما يسبب فقر دم لدى المرضى.

المصدر: ويكيبيديا

هذا المرض يؤثر على أكثر من 20 مليون شخص حول العالم، منها 100,000 في الولايات المتحدة الأمريكية.

كما يؤثر بشكل غير متناسب على الأشخاص من أصول أفريقية، حيث يولد طفل أسود أو أمريكي من أصل أفريقي واحد من كل 13 يحمل صفة الخلايا المنجلية، ويولد طفل واحد من كل 365 أسود أو أمريكي من أصل أفريقي مصابًا بمرض الخلايا المنجلية.

نظرًا لأن المرض يؤثر على كل خلية دم حمراء ينتجها الجسم، فقد كان من المستحيل تطوير علاجات فعّالة لفترة طويلة، حيث يقتصر معظم الرعاية الصحية على تقليل شدة الأعراض أو عواقبها.

كما يتم إنتاج خلايا الدم الحمراء وإعادة تدويرها باستمرار في الجسم، لذا فإن العلاج المثالي سيكون إصلاح قدرة الجسم على إنتاج خلايا حمراء وظيفية/طبيعية.

معجزة العلاج الجيني

ما جعل مرض الخلايا المنجلية صعب العلاج هو أصله الجيني، وهو أيضًا ما يجعله مناسبًا بشكل فريد للأدوات الحديثة للعلاج الجيني، وخاصة تحرير الجينات. تؤثر الطفرة على جين واحد فقط، وفي معظم الحالات على نوكليوتيد واحد (حرف واحد من الشيفرة الجينية).

هذا يعني أنه إذا تمكنا من تعديل ذلك الحرف الواحد في DNA المريض، يمكننا شفاء المرض بالكامل مدى الحياة.

كانت الأجيال السابقة من العلاجات الجينية تكافح لتكون دقيقة بما يكفي لتوفير شفاء لمرض الخلايا المنجلية. لكن ذلك قد يصبح ممكنًا قريبًا مع ظهور تقنية CRISPR، التي تستطيع استهداف وتحرير الجينات نوكليوتيدًا واحدًا في كل مرة بدقة.

تعمل العديد من الشركات على هذه التقنية، مع تركيز أساسي على مرض الخلايا المنجلية.

شركات تحرير الجينات التي تعمل على علاج مرض الخلايا المنجلية

1. CRISPR Therapeutics

CRSP مخطط السعر

تم تأسيس شركة CRISPR Therapeutics (CRSP ) على يد مكتشف CRISPR Cas9 وحائز جائزة نوبل لعام 2020 إيمانويل شاربانتييه. تركز الشركة على تطبيق نظام CRISPR Cas9 في الطب البشري.

المصدر: CRISPR Therapeutics

تعمل شركة CRISPR Therapeutics بالتعاون الوثيق مع شركة التكنولوجيا الحيوية الكبيرة Vertex لتطوير علاجات لأمراض الدم (بيتا-ثلاسيميا ومرض الخلايا المنجلية)، بالإضافة إلى علاج محتمل لمرض السكري من النوع الأول.

من أجل علاج كل من بيتا-ثلاسيميا ومرض الخلايا المنجلية، تسعى CRISPR Therapeutics إلى استبدال الهيموغلوبين الناقص بالهيموغلوبين الجنيني (HbF)، الذي يتواجد طبيعيًا لدى جميع الأشخاص قبل الولادة ويتميز بألفة أعلى للأكسجين مقارنةً بالهيموغلوبين البالغ.

يمكن أن يعمل العلاج لكليهما لأن مرضى الخلايا المنجلية يمتلكون نوعًا غير صحيح من الهيموغلوبين، بينما يعاني مرضى بيتا-ثلاسيميا من نقص في الهيموغلوبين. إضافة كمية كافية من HbF ستحل المشكلة لكليهما.

يتم تعديل الخلايا الجذعية المنتجة لخلايا الدم جينيًا خارج الجسم (ex‑vivo) في المختبر، ثم يُعاد حقنها في جسم المريض ضمن عملية تُسمى “Exa-cel”.

في تجربة Exa-cel السريرية، توقف 42 من أصل 44 مريضًا ببيتا-ثلاسيميا عن نقل الدم، بينما خفّض المريضان الآخرين حجم النقل بنسبة 75% و89%. جميع المرضى الـ31 المصابين بمرض الخلايا المنجلية كانوا خاليين من الأزمة الوعائية الانسدادية المؤلمة (VOC)، وهو أحد أكثر أعراض المرض وضوحًا وإعاقة. يمكنك قراءة المزيد عن التجربة السريرية ونتائجها في العرض التقديمي المخصص من قبل CRISPR Therapeutics.

تم تقديم طلب ترخيص التسويق (MAA)، وهو طلب الحصول على إذن لتسويق علاج جديد، بالفعل لـ Exa-cel، مما يجعل CRISPR Therapeutics أكثر شركة متقدمة في مجال العلاج الجيني لبيتا-ثلاسيميا ومرض الخلايا المنجلية.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT مخطط السعر

تم تأسيس Editas على يد مكتشف CRISPR-Cas9 الآخر، جينيفر دودنا. يمكنك أيضًا قراءة نظرة عامة على جميع شركات جينيفر دودنا في المقال المقابل “أفضل شركات جينيفر دودنا للمراقبة.”

بدأت Editas العمل مع Cas9 لكنها الآن تركز على نسخة مملوكة من Cas12 قامت بتصميمها: AsCas12a.

يمكنك قراءة المزيد عن الخصائص الفريدة لـ Cas12a في مقالتنا المخصصة “ما هو CRISPR-Cas12a2؟ ولماذا يهم؟”.

لتلخيص ذلك باختصار، تميز Cas12a يكمن في:

• المشكلات الصعبة التي لا يمكن حلها باستخدام Cas9 قد تكون قابلة للحل باستخدام Cas12a
• يؤدي إلى فرص أعلى لحدوث تحرير الجينات مقارنةً بـ Cas9.
• يمكن تعديل أكثر من جين في آن واحد باستخدام Cas12a

المصدر: Editas

بالإضافة إلى ذلك، يمنح ذلك Editas ترخيصًا حصريًا لـ AsCas12a، ولا تحتاج الشركة إلى أي ترخيص تجاري لـ CRISPR Cas9 لتسويق علاجها لمرض الخلايا المنجلية.

تركز Editas بشدة على مرض الخلايا المنجلية (SCD) وبيتا-ثلاسيميا، مع وجود 40 مريضًا في تجربة سريرية في المرحلة 1/2، ومن المتوقع الحصول على النتائج الأولى بحلول نهاية عام 2023. يمكنك قراءة المزيد عن تصميم التجربة السريرية والنتائج الأولية في العرض التقديمي المخصص.

في أكتوبر 2023، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) شركة Editas تصنيف “العلاج المتقدم للطب التجديدي (RMAT)” لـ EDIT-301 لعلاج مرض الخلايا المنجلية الشديد. من المفترض أن يسرّع ذلك عملية التجارب السريرية، وهو هدف RMAT، بما في ذلك المراجعة ذات الأولوية لتطبيق ترخيص المستحضرات البيولوجية (BLA).

كما خططت الشركة لتقليل الإنفاق، مما يسمح بـ “انخفاض استهلاك النقد، وتمديد فترة التشغيل حتى عام 2025”.

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM مخطط السعر

تأسست الشركة في عام 2017، مع تركيز على تطوير تقنية “تحرير القواعد”. تعد هذه التقنية بتحرير جينات أكثر دقة مقارنةً بتقنية CRISPR-Cas9 التقليدية. كما يمكنها تحرير عدة مواقع في جين واحد أو عدة جينات في آن واحد.

“العديد من أساليب تحرير الجينات الحالية تشبه “المقصات” التي تقص الجينوم. محررات القواعد تشبه “الأقلام” التي تمكن من مسح وإعادة كتابة حرف واحد من الجينوم في كل مرة.”
GIUSEPPE CIARAMELLA, President and Chief Scientific Officer.

تُعد Beam Therapeutics (BEAM ) في مرحلة مبكرة مقارنةً بشركات CRISPR الأخرى، من المتوقع أن تبدأ مرافقها التصنيعية فقط في أواخر عام 2023. لا يزال معظم خط أنابيبها في مرحلة البحث قبل الدخول في المرحلة 1/2 من التجارب السريرية.

لها تقريبًا نفس المجالات التي تركز عليها CRISPR therapeutics: أمراض الدم (مرض الخلايا المنجلية)، علم الأورام، والأمراض الجينية النادرة (اضطراب استقلاب الجليكوجين ومرض نقص ألفا-1 ألتربسين – AATD).

المصدر: Beam Therapeutics

في أكتوبر 2023، أعلنت BEAM Therapeutics نيتها إعطاء الأولوية لـ BEAM-101 و ESCAPE لعلاج مرض الخلايا المنجلية و BEAM-302 لعلاج نقص ألفا-1 ألتربسين.

جاء الخبر مع إيقاف برنامج التهاب الكبد B وتقليل عدد الموظفين بنسبة 20%، أي حوالي 100 موظف. إلى جانب برنامج خفض التكاليف، من المفترض أن يوفّر ذلك للشركة تمويلاً كافيًا لتستمر حتى عام 2026 برصيدها النقدي الحالي.

نظرًا لارتفاع أسعار الفائدة وصعوبة جمع المزيد من الأموال في البيئة الحالية، يبدو هذا كاستراتيجية حذرة ولكن حكيمة لشركة قبل تحقيق الإيرادات لديها منتج واعد يجب أن يُجرى معه تجارب سريرية بحلول عام 2026.

4. Precision BioSciences, Inc.

تستهدف معظم علاجات CRISPR لمرض الخلايا المنجلية (وباقي الأمراض) نهجًا “ex‑vivo”، حيث تُستخرج الخلايا من الجسم، تُعدل في المختبرات، ثم تُعاد حقنها في المريض. يجعل هذا تحرير الجينات أسهل وأكثر أمانًا، لكنه يأتي أيضًا مع مجموعة مختلفة تمامًا من المشكلات في جعل الخلايا المعاد حقنها تؤدي وظائفها الطبيعية.

نظريًا، قد تكون العلاجات داخل الجسم (in‑vivo) أسهل في التعامل وتسبب آثارًا جانبية أقل. عمليًا، قد يكون من الصعب أن يقوم العلاج الجيني بتحرير الخلايا الصحيحة فقط دون غيرها، مع تحقيق تحرير جيني دقيق ومتوقع، أو التأثير على نسبة كافية من خلايا الجسم لتكون فعّالة.

مع ذلك، هذا هو النهج الذي تفضله Precision BioSciences (DTIL ) ، التي حصلت على شراكة لعلاج مرض الخلايا المنجلية داخل الجسم مع Novartis في عام 2022. لا تعتمد على CRISPR بل على ARCUS، وهو نظام يستخدم إنزيم تحرير، I‑CreI، الموجود في الطحالب.

لا تزال الشركة في مرحلة مبكرة جدًا بالنسبة لعلاجها المحتمل لمرض الخلايا المنجلية، حيث أن أكثر برنامج متقدم لديها هو علاج محتمل لنقص إنزيم أورنيثين ترانسكاربابيلاز، بالتعاون مع Ecure.

المصدر: Precision Biosciences

لا تركز Precision Biosciences فقط على مرض الخلايا المنجلية، بل قد تكون المستقبل الطويل الأمد للعلاجات الجينية ما لم تثبت علاجات CRISPR فعاليتها الكاملة في شفاء معظم حالات مرض الخلايا المنجلية قبل أن يتم التحقق من نظام ARCUS من خلال التجارب السريرية.

العلاجات الجينية المتروكة أو المؤجلة

تطوير التكنولوجيا الحيوية مهمة صعبة، وقد تم إلغاء بعض البرامج التي بدت واعدة في علاج مرض الخلايا المنجلية مؤخرًا.

على وجه الخصوص، شهدت شركة Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA) شريكها Novartis (NVS) يوقفون برنامج علاج CRISPR في عام 2014. في ذلك الوقت، ذكرت Intellia اهتمامها بالسعي إلى طريقة داخل الجسم (in‑vivo) لكنها لم تُصدر الكثير من المعلومات حول مرض الخلايا المنجلية منذ ذلك الحين.

المصدر: Intellia وقد أوقفت كل من Sangamo Therapeutics (SGMOQ ) (SGMO) و Graphite Bio (GRPH) برامجها لعلاج مرض الخلايا المنجلية. اعتمد علاج Sangamo على تحرير الجينات بأصابع الزنك، وكانت نتائج Graphite Bio سيئة في التجارب السريرية الأولية.