مرض الخلايا المنجلية وتحرير الجينات: نظرة من عام 2023

مرض الخلايا المنجلية وتحرير الجينات: نظرة من عام 2023

مرض الخلايا المنجلية (SCD) اضطراب دم وراثي يؤدي فيه تغير جين الهيموغلوبين إلى هيموغلوبين غير طبيعي. والهيموغلوبين بروتين يحمل الأكسجين في كريات الدم الحمراء. تعرض المقالة وضع أكتوبر 2023 وتغيرات مهمة لاحقة.

قد تصبح الكريات منجلية الشكل وتعلق بالأوعية، فيقل تدفق الدم وتحدث آلام شديدة وتورم وأضرار للأعضاء. ويزيد المرض أيضًا خطر العدوى.

كما يؤدي ذلك إلى موت خلايا الدم الحمراء خلال 10 إلى 20 يومًا فقط بدلاً من 120 يومًا الطبيعية، مما يسبب فقر دم لدى المرضى.

المصدر: ويكيبيديا

كانت تقديرات المقالة الأصلية التاريخية أكثر من 20 مليون مصاب عالميًا ونحو مئة ألف في الولايات المتحدة.

وفق تقديرات أمريكية، يولد نحو طفل من كل 13 طفلًا أسود أو أمريكيًا من أصل أفريقي حاملًا للصفة، وطفل من كل 365 مصابًا بالمرض. حمل الصفة ليس هو الإصابة بالمرض.

وجدت علاجات فعالة قبل تحرير الجينات؛ منها هيدروكسي يوريا ونقل الدم لتقليل المضاعفات. ويمكن لزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم من متبرع أن يحقق الشفاء لدى بعض المرضى، لكن توافر متبرع مناسب ومخاطر العلاج يحدان من الاستخدام.

تتكون الكريات الحمراء وتتحلل باستمرار. يستهدف علاج الخلايا الجذعية المكونة للدم تغيير إنتاج الكريات الجديدة، لا تحرير كل كرية ناضجة على حدة.

إمكانات العلاج الجيني

يقع تغير HbS الأساسي في جين HBB. ويمكن أن يظهر المرض أيضًا مع متغيرات هيموغلوبين أخرى أو بيتا ثلاسيميا. قد يضيف العلاج الجيني هيموغلوبين وظيفيًا أو يغير تنظيم إنتاجه، ولا يلزمه دائمًا إصلاح الطفرة الأصلية مباشرة.

قد يحقق تحرير الخلايا الجذعية الناجح فائدة طويلة الأمد، لكنه لا يضمن شفاءً كاملًا مدى الحياة لجميع المرضى.

تحدث تقنية CRISPR-Cas9 المعتادة قطوعًا موجهة في DNA. وليست طريقة تستبدل تلقائيًا قاعدة واحدة بلا أخطاء. يعمل تحرير القواعد وطرق أخرى بصورة مختلفة، ويجب اختبار السلامة واستدامة التأثير.

تعمل العديد من الشركات على هذه التقنية، مع تركيز أساسي على مرض الخلايا المنجلية.

شركات تحرير الجينات التي تعمل على علاج مرض الخلايا المنجلية

1. CRISPR Therapeutics

CRSP مخطط السعر

كان من مؤسسي شركة CRISPR Therapeutics (CRSP ) إيمانويل شاربنتييه، التي تقاسمت جائزة نوبل للكيمياء 2020 مع جينيفر دودنا. تطبق الشركة CRISPR-Cas9 في الطب.

المصدر: CRISPR Therapeutics

طورت CRISPR Therapeutics وفيرتكس علاج exa-cel للخلايا المنجلية وبيتا ثلاسيميا المعتمدة على نقل الدم. وكانت هناك برامج منفصلة للسكري من النوع الأول؛ ولا يعالج exa-cel السكري.

يزيد exa-cel الهيموغلوبين الجنيني HbF بتحرير المنطقة التنظيمية الخاصة بالسلالة الحمراء في جين BCL11A. ولا يصلح طفرة HBB مباشرة. يتكون HbF طبيعيًا قبل الولادة وتزيد ألفته للأكسجين على هيموغلوبين البالغين.

قد تحد زيادة HbF من تمنجل الكريات وتعوض نقص إنتاج الهيموغلوبين في بيتا ثلاسيميا. تتوقف الفائدة والملاءمة على المريض؛ وليست شفاءً تلقائيًا لكل الحالات.

تجمع الخلايا الجذعية المكونة للدم من المريض وتحرر في المختبر خارج الجسم. وقبل إعادتها يلزم علاج كيميائي يستأصل خلايا النخاع ويحمل مخاطر مهمة. Exa-cel اسم تطوير العلاج، لا الاسم العام للإجراء.

في عرض أوائل 2023 توقف 42 من 44 مريضًا ببيتا ثلاسيميا عن نقل الكريات الحمراء، وانخفض حجم النقل لدى الآخرين 75% و89%. ولم تحدث أزمات انسداد وعائي لدى جميع مرضى الخلايا المنجلية البالغ عددهم 31 خلال متابعتهم المتاحة، التي تراوحت بين شهرين و32.3 شهرًا. هذه نتائج مرحلية تاريخية، وليست المجموعة ومقاييس النتائج نفسها في كل تحليل لاحق. التفاصيل في العرض التقديمي المخصص من قبل CRISPR Therapeutics.

كانت طلبات ترخيص exa-cel قيد المراجعة في 2023. وافقت FDA عليه باسم كاسجيفي للخلايا المنجلية في 8 ديسمبر 2023، ولبيتا ثلاسيميا المعتمدة على نقل الدم في يناير 2024. شملت الموافقات الأولى عمر 12 عامًا فأكثر؛ وتتضمن معلومات FDA الحالية أيضًا استطبابًا من عمر سنتين للمنتج STN 125787. أما ليفجينيا المعتمد في يوم ديسمبر نفسه فهو علاج يضيف جينًا، وليس تحرير CRISPR.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT مخطط السعر

كانت جينيفر دودنا من مؤسسي إيديتاس. وللمزيد عن الشركات المرتبطة بها، انظر «شركات جينيفر دودنا للمتابعة».

استخدم برنامج EDIT-301 في 2023 إنزيم AsCas12a معدلًا لزيادة HbF. وهو ليس التقنية نفسها في جميع برامج Cas9 الأخرى للشركة.

تتناول المقالة المرتبطة نظام Cas12a2 المنفصل، الذي لا ينبغي الخلط بينه وبين AsCas12a لدى إيديتاس: «ما هو CRISPR-Cas12a2؟ ولماذا يهم؟».

من الخصائص الممكنة لـCas12a:

• قد تتيح اختلافات شروط التسلسل استهداف مواقع لا يناسبها Cas9.
• تعتمد كفاءة التحرير على الهدف والخلية والتصميم؛ وليس Cas12a أعلى كفاءة من Cas9 دائمًا.
• تتيح بعض أنظمة Cas12a تحرير أهداف متعددة معًا، لكن ذلك لا يضمن السلامة.

المصدر: Editas

لدى إيديتاس تراخيص لتقنية Cas12a. برنامج AsCas12a ليس برنامج Cas9، لكن لا يمكن استنتاج الاستغناء عن جميع تراخيص البراءات المحتملة للتسويق من ذلك.

في نظرة 2023، كان EDIT-301 في دراستي RUBY وEdiTHAL بالمرحلة 1/2. وكان رقم 40 مريضًا حجمًا مخططًا للدراسة، لا عددًا مؤكدًا لمن تلقوا العلاج. المزيد عن تصميم التجربة السريرية والنتائج الأولية في العرض التقديمي المخصص.

في أكتوبر 2023 منحت FDA برنامج EDIT-301 صفة RMAT لدراسة مرض الخلايا المنجلية الشديد. RMAT قد يسهل التطوير والتواصل التنظيمي، لكن للمراجعة ذات الأولوية معايير مستقلة. الصفة ليست ترخيص تسويق أو ضمانًا للموافقة السريعة.

كان توقع 2023 بكفاية التمويل إلى 2025 تقديرًا حينذاك. وفي ديسمبر 2024 أوقفت إيديتاس التطوير السريري لـEDIT-301، الذي سمي لاحقًا reni-cel، وانتقلت للتركيز على التحرير داخل الجسم.

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM مخطط السعر

تأسست الشركة في عام 2017، مع تركيز على تطوير تقنية «تحرير القواعد». يتيح ذلك تغييرات محددة في القواعد، عادة دون قطع شريطي DNA. ليست جميع التغييرات ممكنة، والطريقة ليست بلا أخطاء. ويعتمد تحرير أهداف متعددة على التصميم.

شبه جوزيبي تشاراميلا من بيم الطرق التي تقطع DNA بالمقص، وتحرير القواعد بقلم يغير حروف DNA.
يصف التشبيه الآلية ولا يضمن الدقة الكاملة.

كانت Beam Therapeutics (BEAM ) في مرحلة مبكرة في نظرة 2023، وتوقعت بدء منشأة الإنتاج في نهاية 2023. هذا جدول تاريخي لا وصف للوضع الحالي. كانت برامج عديدة حينها في البحث أو أوائل المرحلة 1/2.

شملت الأبحاث أمراض الدم كالخلايا المنجلية والسرطان وأمراضًا وراثية نادرة، منها أمراض تخزين الغليكوجين ونقص ألفا-1 أنتيتريبسين (AATD).

المصدر: Beam Therapeutics

في أكتوبر 2023، أعلنت BEAM Therapeutics نيتها إعطاء الأولوية لـBEAM-101 وESCAPE للخلايا المنجلية وBEAM-302 لنقص ألفا-1 أنتيتريبسين.

أعلنت الشركة أيضًا تعليق برنامج التهاب الكبد B للبحث عن شريك، وخفض الموظفين نحو 20%، أي مئة شخص. وكان متوقعًا أن تكفي موارد ذلك الوقت والوفورات المخططة لتشغيلها إلى 2026؛ وهو تقدير لا ضمان.

كانت هذه خطة تمويل وأولويات من 2023. مدة كفاية الموارد لا تعني اكتمال التجارب أو اعتماد منتج بحلول 2026.

4. Precision BioSciences, Inc.

في العلاج خارج الجسم تجمع الخلايا وتحرر بالمختبر ثم تعاد. يمكن فحص التحرير قبل التسريب، لكن الجمع والتصنيع والتهيئة واستقرار الخلايا تظل تحديات.

في العلاج داخل الجسم يحدث التحرير في الجسم. قد يسهل بعض الخطوات، لكن الوصول إلى الخلايا الصحيحة وكفاية التحرير والسلامة تحتاج إثباتًا. لا يمكن افتراض آثار جانبية أقل تلقائيًا.

شركة Precision BioSciences (DTIL ) عقدت في 2022 اتفاق بحث مع نوفارتس لعلاج محتمل للخلايا المنجلية داخل الجسم. تقنيتها مختلفة عن CRISPR وتقوم على ARCUS، وهو نظام يعتمد على نوكلياز I-CreI المشتق من الطحالب.

كان برنامج الخلايا المنجلية مبكرًا. وتناولت نظرة 2023 أيضًا برنامجًا منفصلًا لإدخال الجينات بتقنية ARCUS لعلاج نقص أورنيثين ترانسكارباميلاز مع iECURE. هذه حالة وبرنامج مختلفان.

المصدر: Precision Biosciences

ARCUS وCRISPR تقنيتان مختلفتان للتحرير. يعتمد النجاح على النتائج السريرية والسلامة وإمكان التطبيق، ولا يمكن وصف أي منهما بأنه المستقبل المؤكد للعلاج الجيني.

العلاجات الجينية المتروكة أو المؤجلة

قد توقف برامج التطوير بسبب السلامة أو النتائج أو التمويل أو قرارات استراتيجية.

شركة Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA) وشريكها نوفارتس (NVS) أنهيا البرنامج المشترك خارج الجسم للخلايا المنجلية في فبراير 2023. بدأ التعاون في 2014 ولم يتوقف في ذلك العام. حينذاك ذكرت Intellia اهتمامها بالسعي إلى طريقة داخل الجسم (in‑vivo). لم يثبت ذلك النجاح السريري لعلاج الخلايا المنجلية داخل الجسم.

المصدر: Intellia

كانت Sangamo Therapeutics (SGMOQ ) (SGMO) و Graphite Bio (GRPH) أيضًا ضمن برامج 2023 الموقوفة أو المحدودة. اعتمد BIVV003 لسانغامو على نوكليازات أصابع الزنك. أوقفت الشركة الاستثمارات الإضافية الكبيرة بعد المرحلة 1/2 وبحثت عن شريك؛ ولم تكن جميع النتائج المبكرة فاشلة. علقت غرافيت nula-cel في يناير 2023 بعد حدث ضار خطير لدى أول مريض، وأنهت تطويرها الخاص في فبراير.