كيف يمكن استخدام تقنية كريسبر لعلاج السرطان

كريسبر خارج نطاق الأمراض الوراثية

أدى تطوير CRISPR-Cas9 بوصفه طريقة لتحرير الجينات إلى حصول إيمانويل شاربنتييه وجنيفر دودنا على جائزة نوبل في الكيمياء عام 2020. وكان العلاج الجيني تطبيقًا واضحًا: فقد يتيح التحرير الموجّه تصحيح تسلسلات DNA غير الطبيعية في خلايا المرضى.

وكان علم الأورام، أي علاج السرطان، مجالًا آخر متناميًا. وفي 2023، جرت تجارب سريرية عديدة لتحرير الجينات في هذا المجال.

المصدر: ARK Invest

من الاستخدامات المبكرة لكريسبر في أبحاث السرطان استبدال أدوات التعديل الوراثي الأقدم. فقد أتاحت تكلفته المنخفضة وسرعته وسهولة استخدامه لعدد أكبر من الباحثين العمل على نماذج حيوانية معدلة وراثيًا، مثل الفئران.

كان استخدامه بوصفه أداةً بحثية مجرد بداية. ودرس العلماء أيضًا توظيف كريسبر لتطوير علاجات للسرطان.

هل يمكن أن يسهم كريسبر في علاج السرطان؟

من العقبات الأساسية أن السرطان ليس مرضًا واحدًا. فالأورام المختلفة تحمل خصائص وتغيرات وراثية مختلفة. لذلك لا يُتوقع أن يعمل دواء واحد ضد كل الأنواع؛ فقد يكون لكل سرطان نمط خاص من الحساسية وآليات المقاومة.

من الأساليب الواعدة أخذ خلايا مناعية من المريض وتعديلها لتتعرف إلى الخلايا السرطانية وتقتلها. ثم تُكثّر الخلايا في المختبر وتُعاد إلى المريض.

المصدر: Cancer.gov

هذا هو المبدأ العام لعلاجات CAR-T، أي الخلايا التائية الحاملة لمستقبل مستضد خيمري (CAR). ولا تستخدم جميع علاجات CAR-T كريسبر. ويوضح رسم المعهد الوطني للسرطان أعلاه علاجًا تجريبيًا بخلايا تائية تحمل مستقبل TCR موجهًا إلى NY-ESO-1، وليس رسمًا خاصًا بـCAR-T.

تستخدم أساليب مشابهة خلايا مناعية أخرى بدل اللمفاويات التائية، مثل الخلايا القاتلة الطبيعية NK. ويمكن استخدام كريسبر لتعديلات تستهدف تقليل الرفض المناعي وتعزيز التعرف إلى الأورام وتدميرها. وكانت هذه أهدافًا بحثية وليست نتائج مضمونة.

كان من اتجاهات البحث إنتاج خلايا CAR-T أو CAR-NK خيفية، أي من متبرعين، بكميات كبيرة لعلاج مرضى متعددين. وكان إثبات السلامة والفعالية وتجنب الرفض يتطلب تقييمًا سريريًا.

شركات تطور علاجات للسرطان بتحرير الجينات

1. CRISPR Therapeutics

CRSP مخطط السعر

كانت CRISPR Therapeutics (CRSP ) من الشركات المهمة في القطاع. وشاركت في تأسيسها إيمانويل شاربنتييه، إحدى مطوّرات طريقة CRISPR-Cas9.

عُدلت الخلايا التائية الخيفية CAR-T لاستهداف السرطان وتقليل خطر داء الطعم حيال المضيف، حيث تهاجم خلايا المتبرع جسم المتلقي. واستهدفت تعديلات إضافية تعزيز نشاط الخلايا وبقائها في الجسم لتعمل مدة أطول.

المصدر: CRISPR Therapeutics

عرض المقال الأصلي لقطة تاريخية لسبعة مرشحين علاجيين، أربعة منهم في تجارب سريرية. وأكد تحديث الشركة في أغسطس 2023 الدراسات السريرية لأربعة مرشحين للأورام من نوع CAR-T، هم CTX110 وCTX112 وCTX130 وCTX131. وهذا وصف لبرامج التطوير آنذاك، وليس قائمة حالية بالعلاجات المعتمدة.

درست الشركة أيضًا علاجات CAR-NK بالتعاون مع Nkarta Therapeutics (NKTX) في مرحلة ما قبل السريرية. وبُحث احتمال انخفاض خطر بعض الآثار الجانبية والفعالية ضد الأورام الصلبة، من دون إثبات تفوق سريري عام على CAR-T. وتمثل الأورام الصلبة نحو 90٪ من سرطانات البالغين، وفقًا للتقدير الوارد في إعلان Ginkgo.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

DNA مخطط السعر

أعلنت شركة البيولوجيا التركيبية Ginkgo Bioworks في أبريل 2023 شراكة مع Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) لتطوير علاجات CAR-T جديدة تستهدف GD2 في الأورام الصلبة. وشارك الباحثان Krishanu Saha وChristian Capitini من جامعة ويسكونسن–ماديسون. وكان Capitini باحثًا رئيسيًا في أحد مراكز التجربة التي أدت إلى أول اعتماد من FDA لعلاج CAR-T؛ ولم تكن WARF وحدها مطور العلاج الأول. وفي 2023، كانت الولايات المتحدة قد اعتمدت ستة علاجات CAR-T لسرطانات الدم، بينما ظل تطبيقها على الأورام الصلبة هدفًا بحثيًا.

من أدوات Ginkgo المهمة منصة الفحص عالي الإنتاجية لتصاميم CAR-T. وأتاحت تقييم تصاميم عديدة للمستقبلات بالتوازي. ووصف المقال إمكانية فحص مئات الآلاف من التصاميم للعثور بسرعة أكبر وتكلفة أقل على مرشحين ملائمين للأورام الصلبة.

3. Editas Medicine, Inc.

EDIT مخطط السعر

كانت Editas Medicine شركة أخرى لتحرير الجينات لديها تعاونات في علم الأورام. وفي 2023، طورت عبر شركائها اتجاهين لتعديل الخلايا التائية. وركزت الاستراتيجية الأوسع على اعتلالات الهيموغلوبين وتحرير الجينات داخل الجسم، أي in vivo.

المصدر: Editas

شمل التعاون مع Bristol Myers Squibb (BMY) علاجات تجريبية بخلايا تائية ألفا-بيتا معدلة، بما في ذلك أساليب ذاتية تستخدم خلايا المريض نفسه.

تعاونت Editas أيضًا مع Immatics (IMTX) على منصة ACTallo للعلاج الخلوي بالتبني الخيفي من متبرعين (ACT) باستخدام خلايا تائية غاما-دلتا من متبرعين أصحاء. واستهدف تحرير الجينات تعزيز التعرف إلى السرطان وتدميره. ويعني ACT العلاج الخلوي بالتبني، لا العلاج «النشط»، كما أن allogeneic تعني خيفيًا من متبرع لا «متعدد الألائل». ولا تُعرّف المنصة بأنها تغيير كيميائي للبيئة الدقيقة للورم. وكان استهداف سدى الورم اتجاهًا بحثيًا منفصلًا لدى Immatics.

استخدمت Editas، من بين أدوات أخرى، النوكلياز AsCas12a من عائلة كريسبر بهدف تحرير أدق وأكثر كفاءة. وتعتمد الفوائد على الهدف والتطبيق المحددين.

ناقشنا في مقال ذي صلة بروتينًا مختلفًا هو Cas12a2: «ما CRISPR-Cas12a2، ولماذا يهم؟». وليس Cas12a2 النوكلياز نفسه AsCas12a.

4. Caribou Biosciences

CRBU مخطط السعر

كانت Caribou Biosciences (CRBU ) تطور علاجات CAR-T لسرطانات الدم. وفي أغسطس 2023، كان مرشحان من أصل ثلاثة، CB-010 وCB-011، في المرحلة الأولى، بينما كان CB-012 في دراسات تمهيدية لطلب IND. وكانت لديها أيضًا منصة CAR-NK قبل سريرية للأورام الصلبة.

عند نشر المقال الأصلي، كانت هناك أيضًا شراكة مع AbbVie (ABBV ) للتطوير قبل السريري لعلاجات CAR-T خيفية. ولم تكن المستضدات المستهدفة المحددة معلنة. وأخطرت AbbVie الشركة بالإنهاء في 26 سبتمبر 2023، وأصبح الإنهاء نافذًا في 25 أكتوبر 2023.

المصدر: Caribou

طورت Caribou أيضًا تقنية chRDNA لكريسبر، التي تستخدم جزيئات إرشاد هجينة من RNA وDNA. ويخص ذلك تصميم الجزيئات التي توجه النوكلياز، وليس جينومًا هجينًا.

صُممت التقنية لتقليل التعديلات خارج الموقع المستهدف، وهي من المخاوف المهمة في تحرير الجينات. وقد تُحسن النوعية الأعلى السلامة والكفاءة. لكن انخفاض المخاطر أو الجرعات يتطلب إثباتًا لكل علاج، ولا ينتج تلقائيًا من المنصة.

5. Intellia Therapeutics, Inc.

NTLA مخطط السعر

قدمت Intellia في 2021 أول بيانات سريرية لتحرير الجينات بكريسبر بعد إعطائه جهازيًا للبشر، مع انخفاض بروتين TTR. وكان ذلك دليلًا على التحرير الجيني، لا دليلًا عامًا على الشفاء. وكان التحرير داخل الجسم مهمًا خصوصًا للأمراض التي لا يعالجها تعديل الخلايا المناعية في المختبر. وفي الأورام، درست الشركة أساسًا خلايا خيفية تُعدل خارج الجسم.

المصدر: Intellia

ركزت Intellia على الأمراض النادرة. وعرض المقال آنذاك ثمانية مرشحين، اثنان منهم في التطوير السريري المبكر. وشملت اللقطة التاريخية للأورام مرشحًا قبل سريري وآخر في دراسات تمهيدية لتقديم طلب دواء جديد تجريبي (IND)، وهو طلب لبدء بحث سريري لا تصريح بالتسويق. وفي 2023، طورت الشركة برامج خيفية قبل سريرية؛ وكانت تجربة NTLA-5001 الذاتي قد توقفت بالفعل في 2022.

رغم الاهتمام ببرامج Intellia للأورام، توقع مقال 2023 أن تبقى محفظة الأمراض النادرة موضع اهتمام رئيسي للسوق. وكان ذلك تقييمًا استثماريًا في حينه، لا تطورًا مضمونًا.