CRISPR Therapeutics مقابل Editas Medicine

الضجة حول تعديل الجينات

يُنظر إلى تعديل الجينات منذ فترة طويلة على أنه الجبهة الجديدة في الطب. بلغت حماسة المستثمرين حول هذا الموضوع ذروتها في أوائل عام 2020، ومنذ ذلك الحين انخفضت الأسهم المرتبطة به. بغض النظر عن مزاج السوق، لا يزال تعديل الجينات أمرًا مهمًا للشركات الطبية والصيدلانية وكذلك للمرضى والأطباء.

يُعد تعديل الجينات الخطوة التالية بعد العلاجات الجينية. تُضيف العلاجات الجينية جينًا صحيًا إلى الجينوم ولكنها تترك الجين المعيب في مكانه. بينما يُصلح تعديل الجينات الجين المعيب فعليًا.

اثنان من الشركات الرائدة في هذا القطاع هما CRISPR Therapeutics (CRSP ) وEditas Medicine.

أيٌّ منهما، إن وجد، يجب أن تختاره كاستثمار؟

مقدمة سريعة عن تعديل الجينات باستخدام CRISPR

العديد من الأمراض ناتجة عن جينات معطوبة، مما يؤدي إلى أعضاء غير وظيفية أو عمليات كيميائية حيوية غير فعّالة. غالبًا ما تكون هذه الأمراض صعبة العلاج. يمكن حل الأمراض المعدية بقتل الممرضات. يمكن حل مشاكل أخرى بالجراحة أو الأدوية. لكن عندما يكون نقطة الفشل في كل خلية وتتطلب تغيير الجسم على مستوى الحمض النووي، يصبح الأمر أصعب بكثير.

لفترة طويلة، كان يُعتقد أن الحل الوحيد هو تعديل الجينات في مرحلة الجنين المبكرة لحل المشكلة عندما يكون هناك خلية واحدة فقط أو بضع مئات من الخلايا الجذعية على الأكثر. وحتى في ذلك الحين، كان إدخال جين جديد وظيفي في الخلايا المعيبة أمرًا صعبًا وعرضة للفشل، حيث يمكن أن يتسبب الإدخال العشوائي للجين الجديد في إتلاف أجزاء أخرى من الجينوم.

حتى تم اكتشاف نظام CRISPR-Cas9. يمكن استخدامه لاستهداف موقع محدد في الجينوم، ثم القيام تقريبًا بأي شيء يريده علماء الأحياء الجزيئية، من إلغاء جين، حذف كامل، أو تعديل الجين. يمكنه أيضًا إدخال تسلسلات جينية جديدة بالكامل بطريقة مُتحكم فيها.

غيّر هذا كل شيء. كانت الطرق السابقة قاسية جدًا لتكون فعّالة أو آمنة لمعظم المرضى. يرفع CRISPR علم الأحياء الجزيئية إلى المستوى التالي، مما يسمح بتعديل الجينات داخل الجسم بدقة وتكرار قابل للتنبؤ.

إلى جانب CRISPR-Cas9، اكتشف الباحثون أيضًا CRISPR-Cas12. يتمتع بخصائص مختلفة قليلاً قد تكون أفضل في بعض الحالات، مثل تعديل جينات متعددة في آن واحد. أو لأنواع الخلايا التي لا تتحمل Cas9 جيدًا.

بينما تفضّل CRISPR Therapeutics نظام Cas9، تفضّل Editas Medicine (EDIT ) نسخة من Cas12. إذا كنت من المهتمين تقنيًا وتريد معرفة الفرق بين نظامي CRISPR، أنصح بقراءة هذه الدراسة العلمية وهذه المقالة.

تقنية CRISPR Therapeutics

تأسست الشركة في عام 2013 تحت اسم Inception Genomics وطرحت أسهمها للاكتتاب العام في عام 2016.

أحد مؤسسي CRISPR Therapeutics هو إيمانويل شاربانتييه، مكتشف نظام CRISPR-Cas9 وحاصل على جائزة نوبل في الكيمياء عام 2020 لاكتشافه. لذا، من الآمن افتراض أن الشركة تمتلك فريقًا قويًا من الناحية العلمية في مجال تعديل الجينات القائم على CRISPR.

تقنيتها تعتمد على CRISPR-Cas9، مما يسمح بتعديل أقسام محددة بدقة من الجينوم.

تقنية Editas Medicine

تأسست Editas Medicine في عام 2013 وطرحت أسهمها للاكتتاب العام في عام 2016. بدأت في البداية بالعمل مع Cas9 لكنها الآن تركز على نسخة مملوكة من Cas12 قامت بتصميمها: AsCas12a.

لقد غطينا بالتفصيل القدرات الفريدة لـ Cas-12a في مقال مخصص. لتلخيص ذلك باختصار:

• Hالمشكلات الصعبة التي لا يمكن حلها باستخدام Cas9 قد تكون قابلة للحل باستخدام Cas12a
• Iيؤدي إلى فرص أعلى لحدوث تعديل الجينات مقارنةً بـ Cas9.
• Mيمكن تعديل أكثر من جين واحد في آن واحد باستخدام AsCas12a

خط أنابيب CRISPR Therapeutics

أمراض الدم

حققت CRISPR Therapeutics أكبر تقدم في مرضين: الثلاسيميا بيتا ومرض الخلايا المنجلية (SCD).

يستخدم هذا نهجًا “خارجيًا للخلية”: يتم جمع الخلايا الجذعية من المرضى، تعديلها/إصلاحها باستخدام CRISPR-Cas9، ثم إعادة إدخالها إلى الجسم.

كلاهما تحت التجارب السريرية بالتعاون مع Vertex. في يونيو 2022، أظهرت نتائج تجربة سريرية أن 42/44 مريضًا بالثلاسيميا أصبحوا خاليين من الحاجة إلى نقل الدم، بينما احتاج المريضان الآخران إلى نقل دم أقل بكثير.

لم يُعثر على أي حدث سلبي خطير في مرضى SCD. اثنان من مرضى الثلاسيميا عانوا من أحداث سلبية خطيرة، والتي تم شفاءها منذ ذلك الحين.

بشكل عام، يبدو أن العلاجات الدموية باستخدام CRISPR-Cas9 ناجحة، وأن ملف الأمان مقبول بالنظر إلى مدى تهديد هذه الأمراض وصعوبة التعايش معها. يمكنك معرفة المزيد عن تجربة المريض المُعالج في هذه الحلقة الصوتية التي تجري مقابلة مع أحد المشاركين في التجربة.

الأورام

تطبيق آخر لتقنية CRISPR Therapeutics هو علاج السرطان. الفكرة هي استخدام خلايا جهاز المناعة المعدلة لمهاجمة خلايا السرطان. حتى الآن، كان يجب تعديل خلايا المريض جينيًا، مما يستغرق عدة أسابيع، وغالبًا ما يكون ذلك متأخرًا بالنسبة لحالة المريض المتدهورة بسرعة.

بدلاً من ذلك، تطور الشركة خلية معدلة يمكن تصنيعها مسبقًا لتناسب جميع المرضى. الطريقة المستهدفة للخلية السرطانية ليست جديدة، لكن إمكانية بدء العلاج فورًا هي ما يميزها. كما أن القدرة على إنتاج دفعة من المنتجات لمئات المرضى في آن واحد تُعد ميزة قيمة، إذ يمكنها تقليل تعقيد وتكلفة هذا العلاج.

تمتلك الشركة حاليًا 8 مرشحين في خط الأنابيب، منها 2 بالفعل في التجارب السريرية.

السكري

تتعاون CRISPR Therapeutics أيضًا مع شركة ViaCyte لتحسين منتجها. تهدف ViaCyte إلى علاج السكري من النوع الأول. هذا المرض يؤثر على 8 ملايين شخص ويتطلب علاجًا مدى الحياة بالأنسولين.

المشكلة في التصميم الحالي لـ ViaCyte هي أنه يتطلب علاجًا مكبوتًا للمناعة مدى الحياة، وهو ما يأتي مع مجموعة من المخاطر والمشكلات. هذا بدوره قلل بشكل كبير من حجم سوق ViaCyte.

بمساعدة CRISPR، تسعى ViaCyte إلى تحويل حلها إلى علاج شافٍ مدى الحياة لجميع مرضى السكري من النوع الأول.

من الناحية الواعدة، يمكن استخدام الفكرة نفسها للعديد من الأمراض الأخرى التي تحتاج إلى استبدال نوع معين من الخلايا. قد يشمل ذلك السكري من النوع الثاني، الذي يؤثر على أكثر من 6٪ من سكان العالم، بالإضافة إلى التهاب الكبد، تليف الكبد، أو أمراض تنكسية أخرى.

تقنيات داخل الجسم (In‑vivo)

كل من هذه التطبيقات الثلاثة تستخدم النهج الخارجي للخلية (ex‑vivo) لتعديل الخلايا في المختبر وإعادة حقنها في المرضى. هذا غير ممكن لبعض الأمراض، مثل الأمراض العضلية أو الرئوية. لذا تحاول CRISPR Therapeutics أيضًا تعديل خلايا المرضى مباشرة داخل الجسم، باستخدام ما يُسمى تقنيات “داخل الجسم”. إما باستخدام فيروسات كناقلات أو تقنيات mRNA مشابهة للقاحات mRNA.

يستهدف هذا مجموعة واسعة من الأمراض بما في ذلك الضمور العضلي والتليف الكيسي (كلاهما بالتعاون مع Regeneron)، والهيموفيليا (بالتعاون مع Bayer)، وأمراض القلب.

على المدى الطويل، تتوقع CRISPR Therapeutics أن تصبح تقنية داخل الجسم منتجها الرئيسي ومركز استراتيجيتها التجارية، “قادرة على حل 90٪ من أكثر الأمراض المونوجينية شدةً انتشارًا” (انظر الصفحة 35)

التجارب السريرية

بشكل عام، أحرزت CRISPR Therapeutics تقدمًا كبيرًا.

هي الآن تتقدم بطلب لتسويق منتجات العلاج الدموية التي قد تشمل ما يصل إلى 30,000 مريض في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي. الموافقة ليست أمرًا مؤكدًا، لكن البيانات المنشورة صيف 2022 تشير إلى كفاءة تغير حياة المرضى وملف أمان مقبول. من المحتمل أن يُعتمد المنتج للحالات الشديدة على الأقل. هذا يجب أن يكون محفزًا قويًا للسهم لأنه سيكون أول اعتماد منتج لـ CRISPR Therapeutics.

يمكن أن يوسع التحسين الإضافي هذا السوق إلى 166,000 مريض، أو حتى 450,000 إذا نجحت طريقة داخل الجسم (انظر العرض التقديمي المرتبط الصفحة 8).

ما زالت تجارب علاج السرطان في مراحلها الأولية، لذا من المستحيل توقع النتيجة. البيانات الأولية كانت مشجعة.

بدأت تجارب السكري في 2^nd فبراير 2022. لذا لا يزال من المبكر الحكم عليها، لكن نتائج هذه التجربة قد تكون محفزًا قويًا آخر للسهم في 2023.

خط أنابيب Editas Medicine

مرض العين

كانت Editas Medicine تعمل سابقًا، من خلال علاج EDIT-101، على علاج العمى الناتج عن اضطراب لابر الخلقي 10. سارت التجربة السريرية المرحلة 1/2 بشكل جيد، وأظهرت إثبات المفهوم.

ومع ذلك، تتجه Editas الآن إلى ترخيص تقنيتها لهذا المرض، والتركيز حصريًا على علاج أمراض الدم. يبدو أن إعادة توجيه الاستراتيجية تعود إلى:

1. هذا العلاج اعتمد على طريقة Cas9، وهي التقنية التي لا ترغب الشركة في استخدامها مستقبلاً.
2. هذا يترك خط الأنابيب الحالي معتمدًا حصريًا على AsCas12a، الذي لا يخضع لأي نزاع حول البراءات والملكية الفكرية، على عكس تقنيات Cas9.
3. إنه تطبيق متخصص جدًا، مع وجود 1,500 مريض فقط في الولايات المتحدة.

مرض الدم

تتركز Editas الآن على مرض الخلايا المنجلية (SCD)، وبالتالي تدخل في منافسة مباشرة مع علاج تعديل الجينات الخاص بـ CRISPR Therapeutics لمرض SCD.

تعتمد استراتيجية Editas على نظام AsCas12a المُهندَس، الذي يقدم كفاءة تعديل أعلى وتحديدية أفضل مقارنةً بنظام المنافسين القائم على Cas9.

تستخدم الشركة AsCas12a لتنشيط جينات الهيموغلوبين الجنيني في البالغين، منتجة هيموغلوبينًا جنينيًا وظيفيًا لتحل محل الهيموغلوبين غير الفعال في حالات SCD.

أهداف أخرى

لدى الشركة أيضًا برامج في مراحل مبكرة في مجال الأورام (السرطان) بالتعاون مع BMS وImmatics. تُجرى أبحاث على أعضاء أخرى أيضًا، من المحتمل أن تكون لعلاجات داخل الجسم. لم يُفصح عن الكثير حول هذه البرامج حتى الآن.

التجارب السريرية

أظهرت التجربة الأولية لعلاج SCD على مريضين ملف أمان جيد في النتائج التي نُشرت في ديسمبر 2022. كما تُظهر النتائج الأولية إثبات المفهوم للعلاج، حيث ارتفعت مستويات الهيموغلوبين في دم المريض بشكل ملحوظ وانخفضت أو اختفت أعراض المرض. من المتوقع نشر بيانات مرضى إضافيين في منتصف 2023.

الخطوة التالية هي شمول 40 مريضًا في تجربة سريرية المرحلة 1/2، مع توقع النتائج الأولى بحلول نهاية 2023.

المالية والتقييم

1. CRISPR Therapeutics

انخفض تقييم CRISPR Therapeutics في أوائل 2023 بشكل كبير عن ذروته التي بلغت 13.7 مليار دولار في يناير 2021.

CRSP مخطط السعر

نظرًا لأن الشركة لا تملك منتجًا تجاريًا بعد، فإنها تعتمد على رصيدها النقدي وتتعامل مع شركات صيدلانية كبرى.

على سبيل المثال، سجلت إيرادات بقيمة 912 مليون دولار من تعاونها مع Vertex في عام 2021. يمكن مقارنة ذلك بـ 438 مليون دولار في الإنفاق على البحث والتطوير و102 مليون دولار في الإنفاق الإداري العام في نفس العام. ومع وجود 500 موظف فقط، تبدو الشركة نحيفة، فعّالة ومركزة على الابتكار.

تمتلك الشركة تقريبًا 2 مليار دولار نقدًا، وهو ما ينبغي أن يغطي احتياجاتها حتى عام 2024. لا توجد لديها ديون أو التزامات كبيرة تتجاوز الالتزامات التشغيلية الحالية وإيجارات مرافق التصنيع.

بشكل عام، المالية للشركة قوية، حتى وإن كان قد تحتاج إلى جمع مزيد من الأموال في مرحلة ما إذا لم تُعتمد أدوية مرض الخلايا المنجلية والثلاسيميا بسرعة. في هذا الصدد، كان من الأفضل استغلال سعر السهم المرتفع في 2021 لجمع الأموال بدلاً من المخاطرة بالتقييم المنخفض الحالي.

2. Editas Medicine

مثل معظم شركات التكنولوجيا الحيوية، تقييم Editas Medicine أقل بكثير من ذروته التي بلغت 5.6 مليار دولار في يناير 2021.

فيما يتعلق بنضج محفظتها، فإن Editas بدأت الآن في تجارب 40+ مريضًا التي أكملتها CRISPR Therapeutics بالفعل. لذا، من المحتمل أن تكون متأخرة سنة إلى سنتين عند مناقشة إمكانية التسويق التجاري.

كانت الشركة تخسر 193 مليون دولار في عام 2021، منها 142 مليون دولار تم إنفاقها على البحث والتطوير. ومع وجود أصول جارية بقيمة 507 مليون دولار، فإن سيولتها كافية طوال عام 2023، حتى مع الأخذ في الاعتبار التكلفة الإضافية للتجربة السريرية القادمة.

قد تحتاج Editas Medicine إلى تمويل إضافي قبل الوصول إلى مرحلة التسويق التجاري، لكن من غير المرجح أن يكون ذلك سببًا لتخفيف كبير لحصص المساهمين، بفضل وضعها النقدي الحالي القوي. أصدرت أسهمًا بقيمة 203 مليون دولار في 2020 و249 مليون دولار في 2021، مستفيدة من أسعار الأسهم المرتفعة آنذاك.

بشكل عام، Editas Medicine في مرحلة مبكرة مقارنةً بـ CRISPR Therapeutics. لكن بفضل تركيزها على علاج واحد فقط ومرض واحد، لديها ملف مخاطر مشابه عندما يتعلق الأمر برصيد النقد ومخاطر التخفيف.

أيٌّ يجب أن تختار؟

CRISPR Therapeutics هي الرائدة في القطاع، تستفيد من ميزة المتقدم الأول، حيث تأسست على يد مكتشف تقنية Cas9. كما أن لديها مجموعة أوسع بكثير، تغطي SCD وأمراض دم أخرى، السرطان، وحتى السكري. لذا فإن السوق القابلة للاستهداف الكلية لديها أوسع بكثير.

كما أنها أكثر تقدمًا في تجاربها السريرية، وتتمتع بفرصة واقعية لرؤية منتج واحد على الأقل يُسوق خلال إطار زمني يتراوح بين 12-24 شهرًا.

ما قد يكون نقصًا في CRISPR Therapeutics هو اعتمادها على تقنية Cas9، التي قد تكون مفهومة أكثر ولكنها أقل كفاءة على المدى الطويل. من الصعب الحكم ما إذا كانت هذه الفروقات التقنية ستؤدي إلى فروق عملية في كفاءة العلاج.

Editas Medicine هي رائدة في تحويل Cas12a إلى أداة طبية عملية. من خلال تركيز جهودها على SCD، تستهدف مباشرة علاج CRISPR Therapeutics الخاص بـ SCD. لذا فإن نجاح أو فشل Editas في المستقبل سيعتمد إلى حد كبير على ما إذا كان علاجها لـ SCD يتفوق على علاج CRISPR Therapeutics.

يمكن اعتبار تقييمات الشركتين متقاربة إلى حد ما، حيث أن CRISPR Therapeutics لديها تقييم أعلى بكثير ومحفظة أكثر تنوعًا، خاصةً أن كلاهما يشتركان في ملف مخاطر مشابه مع احتياطي نقدي كبير يكفي لتغطية الإنفاق للعام أو العامين القادمين.

من الممكن أيضًا أن تصل الشركتان إلى مرحلة التسويق وتشاركان سوق SCD على أسس متساوية نسبيًا.

للمستثمرين الذين يبحثون عن شركة مبتكرة ومركزة للغاية، قد تكون Editas Medicine خيارًا مفضلاً.

للمستثمرين الذين يفضلون توزيع مخاطر البحث والتطوير، يجب أن تكون محفظة CRISPR Therapeutics الأوسع أكثر طمأنينة. قد يكون الصعود في إطار 4-6 سنوات لـ CRISPR Therapeutics أكبر أيضًا، بفضل توسعها إلى سوق السكري الضخم.