العلاج الجيني والتشخيص الجيني للسرطان: تطورات عام 2023

تتناول هذه المراجعة لعام 2023 العلاج الجيني وتحرير الجينات والتشخيص الجيني. وهي مجالات مترابطة لكنها مختلفة: قراءة الحمض النووي DNA أو RNA لا تعدل الجينات بحد ذاتها وليست علاجاً.

نُشرت مناقشة مبكرة مؤثرة عام 1972 في ورقة بعنوان «العلاج الجيني للأمراض الوراثية البشرية؟» في مجلة Science، كتبها ثيودور فريدمان (Theodore Friedmann) وريتشارد روبلين.

رأى المؤلفان أن العلاج الجيني قد يخفف بعض الأمراض الوراثية مستقبلاً، ودعوا إلى مواصلة تطوير تقنياته. لكنهما حذرا أيضاً من تطبيقه المبكر على البشر قبل توافر المعرفة الكافية بوظيفته وسلامته وجوانبه الأخلاقية.

بدأت تجربة علاجية مهمة عام 1990 لدى أطفال مصابين بنقص المناعة المشترك الشديد المرتبط بنقص إنزيم ADA. وسبقتها دراسات للوسم الجيني لدى البشر. ومن المحطات الأخرى اكتمال مشروع الجينوم البشري. 

استمر مشروع الجينوم البشري من أكتوبر 1990 إلى أبريل 2003، وقدم أول تسلسل مرجعي بشري شبه كامل. وكان ذلك إنجازاً كبيراً، لكنه لم يكن تسلسلاً بلا فجوات لكل إنسان؛ فقد استُكملت مناطق صعبة القراءة في أعمال لاحقة.

بعد هذا المسار من التقدم العلمي، تم الوصول إلى إنجاز آخر عندما وافقت الصين على أول علاج جيني لعلاج سرطانات الرأس والرقبة.

نظرًا لأن هذا التطور يمثل بداية خط العلاج الذي نناقشه هنا، دعونا نتعمق في تفاصيله. 

المنتج الأول المعتمد للعلاج الجيني للسرطان

في أكتوبر 2003 وافقت الجهة الصينية التي كانت تُسمى آنذاك State Food and Drug Administration على جينديسين من شركة Shenzhen SiBiono GeneTech لعلاج سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة. ويستخدم المنتج ناقلاً فيروسياً غدياً لإيصال نسخة وظيفية من جين p53 البشري، وبدأ تسويقه عام 2004. ويعد الحقن داخل الورم وسيلة مهمة لإعطائه؛ وقد دُرست طرق أخرى، لكنها ليست تلقائياً تطبيقات معتمدة لكل سرطان.

ذكرت مراجعة علمية نُشرت عام 2018 وتناولت أول اثني عشر عاماً من الاستخدام السريري إنتاج 41 دفعة واستخدام 169,571 قارورة. وبحسب المراجعة، لم تُسجل أحداث خطيرة أخرى عدا الحمى العابرة المرتبطة بالناقل لدى 50–60% من المرضى. وهذا وصف للتجارب المبلغ عنها، وليس دليلاً على انعدام المخاطر.

التجارب اللاحقة للعلاج الجيني

استمر البحث أيضاً في الهيموفيليا ب. وتسبق الدراسات البشرية باستخدام ناقلات AAV عام 2005؛ فقد وصفت ورقة بحثية أصلية عام 2000 نقل الجين والتعبير عن عامل التخثر التاسع لدى البشر. لذلك لا يصح تحديد 2005 كبداية أول تجربة.

ناقلات AAV فيروسات معدلة غير مغلفة تُستخدم لنقل المادة الوراثية. وتتوقف السلامة والفعالية على الجرعة والنسيج المستهدف والاستجابة المناعية. وفي 2017 وافقت FDA على لوكستورنا لضمور الشبكية الوراثي المرتبط بطفرات في نسختي جين RPE65 لدى مرضى ما زالت لديهم خلايا شبكية حية، لا لجميع أسباب العمى.

قد توفر العلاجات الجينية خيارات جديدة لأمراض وسرطانات محددة. لكن كل تطبيق يتطلب دراسة مستقلة لفعاليته وآثاره الجانبية ودوامه؛ ولا يوجد علاج جيني شامل لكل السرطانات.

لكن قبل الغوص أعمق في هذا المجال، من الضروري معرفة ما تعنيه المصطلحات المختلفة المتعلقة بالعلاج القائم على الجينات، والتي تشمل الهندسة الوراثية، الجينوم، علم الجينوم، وتسلسل الجينوم. 

ما الهندسة الوراثية؟

يعرّف المعهد الوطني لأبحاث الجينوم البشري الهندسة الوراثية بأنها استخدام تقنيات مخبرية لتعديل التركيب الجيني لكائن حي.

قد يغيّر التعديل زوجاً قاعدياً، أو يحذف مقطعاً من DNA أو يستبدله، أو يضيف مادة وراثية. وقد يحدث نقل بين الأنواع، لكنه ليس شرطاً لكل تحرير جيني. وفي أبحاث السرطان يمكن استخدام هذه الأدوات، مثلاً، لتعديل الخلايا المناعية.

ما هو علم الجينوم؟

يدرس علم الجينوم المادة الوراثية بأكملها وتفاعلات الجينات فيما بينها ومع البيئة. والجينوم هو المجموعة الكاملة من DNA. تضم المجموعة البشرية الأحادية نحو ثلاثة مليارات زوج قاعدي، بينما تحتوي معظم الخلايا الجسمية ذات النواة على مجموعتين. ولا تمتلك كريات الدم الحمراء الناضجة نواة، وتحمل الأمشاج مجموعة واحدة. وتساعد الكروموسومات والهيستونات والنيوكليوسومات على تفسير تنظيم DNA.

انقر هنا لتتعرف على كل ما يتعلق بالاستثمار في علم الجينوم وCRISPR.

ما هو تسلسل الجينوم؟

يحدد تسلسل الجينوم ترتيب قواعد DNA. والتسلسل يختلف عن الشفرة الوراثية التي تربط القواعد بمعلومات بناء البروتينات. ويمكنه كشف فروق بين الكائنات أو الأورام، لكن ليس لكل كائن تسلسل فريد تماماً بالضرورة؛ فالتوائم المتماثلة والكائنات المستنسخة توضح هذا القيد.

يمكن أن تشمل إحدى طرق العمل الشائعة الخطوات التالية، مع اختلاف التحضير بحسب التقنية:

• تقطيع الحمض النووي
• إضافة رموز تعريف جزيئية لعينات DNA
• تسلسل الحمض النووي
• تحليل البيانات

تدعم هذه الأدوات البحث والتشخيص والعلاج. وقد يصف التسلسل خصائص الورم ويوجه الاختيارات العلاجية، بينما قد يكون العلاج الجيني أو تحرير الجينات جزءاً من العلاج نفسه. وينبغي قراءة الأمثلة التالية مع الحفاظ على هذا التمييز.

تهديد السرطان: إمبراطور جميع الأمراض

وصف طبيب الأورام سيدهارتا موخيرجي السرطان بأنه «إمبراطور جميع الأمراض» في كتابه عام 2010. وقد قدرت الجمعية الأمريكية للسرطان نحو 1,918,030 حالة جديدة و609,360 وفاة في الولايات المتحدة لعام 2022. وكانت هذه تقديرات لا حصيلة نهائية كاملة. 

أما دراسة نُشرت عام 2021 وقدمت تقديرات لعام 2020 فقد أشارت إلى أن سرطان الرئة كان أكبر أسباب الوفاة بالسرطان عالمياً، بنحو 1.8 مليون وفاة أو 18% من المجموع. وتلته سرطانات القولون والمستقيم (9.4%) والكبد (8.3%) والمعدة (7.7%) والثدي لدى النساء (6.9%).

قدرت الدراسة 19.3 مليون حالة جديدة عام 2020 وتوقعت 28.4 مليون عام 2040، بزيادة تقارب 47%. وهذه إسقاطات قائمة على افتراضات، وليست نتيجة مستقبلية مؤكدة.

قد يحسن الكشف المبكر خيارات العلاج لبعض السرطانات. لكن دقة الاختبار وحدها لا تثبت أن برنامج التحري يخفض الوفيات؛ إذ يجب أيضاً تقييم الفحوص اللاحقة والإفراط في التشخيص ونتائج العلاج.

شركات في التشخيص والعلاج الجيني

1. SeekInCare

اختبار SeekInCare من SeekIn Inc. هو فحص دم للكشف المبكر عن عدة أنواع من السرطان. ويجمع نهج متعدد الأوميكس بين تسلسل منخفض التغطية لـDNA الحر في الدم ومؤشرات بروتينية وتحليل البيانات. وهو يبحث عن إشارات السرطان، ولا يعدل الجينات ولا يؤكد التشخيص وحده.

يفحص تسلسل الجينوم الكامل ترتيب القواعد عبر الجينوم. وتعني التغطية المنخفضة قراءة كل منطقة عدداً محدوداً من المرات في المتوسط، لا أن كل جزء يُقرأ كاملاً بالدقة نفسها.

شمل التحقق الاستعادي المعروض عام 2023 عدد 617 مريضاً بالسرطان و584 شخصاً غير مصاب، مع 27 نوعاً من السرطان. وأفاد الباحثون بالتعرف على 404 حالات، بحساسية 65.5% ونوعية 97.9%. وبلغت الحساسية 46.9% للمرحلة الأولى و81.8% للرابعة. وحُسبت النوعية لدى المجموعة غير المصابة، لا بين مرضى السرطان وحدهم.

في المجموعة الاستباقية المبلغ عنها آنذاك، وعددها 1,203 أشخاص خضعوا للفحص وليسوا جميعاً مصابين بالسرطان، بلغت الحساسية 60.0% والنوعية 96.1%. وهذه بيانات العرض التاريخي؛ وقدمت ورقة لاحقة نتائج منقحة لا يجوز خلطها بهذه الأرقام دون توضيح.

وفق معلومات الشركة نفسها، تأسست SeekIn عام 2017 وتركز على الكشف المبكر عن عدة سرطانات باستخدام الدم. أما خفض الوفيات المحتمل بنسبة 15% فهو رؤية للشركة، وليس أثراً أثبتته هذه الدراسات للاختبار.

إلى جانب SeekInCare، لديها حلول مثل SeekInCure و SeekIn Clarity. ووصفت الشركة SeekInCure لمتابعة ما بعد الجراحة وتقييم خطر النكس عبر تغيرات DNA الحر. ويجب تفسير النتائج في سياقها السريري.

يهدف SeekInClarity إلى متابعة الاستجابة للعلاج باستخدام تسلسل الجينوم الكامل منخفض التغطية (sWGS)، ضمن أدوات أخرى. ومتابعة إشارة جزيئية لا تثبت بمفردها فعالية العلاج.

يقع مقر الشركة في الصين، وهي شركة خاصة حصلت على تمويل من مستثمرين ملائكيين من Green Pine Capital Partners ومستثمر آخر في عام 2018. لم يُفصح عن مبلغ التمويل. 

2. Editas Medicine

طورت Editas Medicine (EDIT ) تقنيات تحرير الجينات للأمراض الخطيرة. وتدعم تقنية SLEEK لإدخال الجينات وإنزيم AsCas12a المعدل إدخال عدة جينات في الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات والخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية. وهذه أدوات بحث وتطوير، لا ترخيص عام لعلاج السرطان. وفي يناير 2023 أعلنت Editas نقل برامج الخلايا القاتلة الطبيعية المشتقة من iPSC، ومنها EDIT-202، وتراخيص معينة لتقنية SLEEK إلى Shoreline.

أعلنت Editas للربع الثالث من 2023 إيرادات تعاون وبحث وتطوير أخرى بقيمة 5.336 ملايين دولار. وبلغت في الأشهر التسعة المنتهية في 30 سبتمبر 2023 نحو 18.074 مليون دولار. وهي إيرادات تاريخية، لا صافي أرباح ولا دليل على مبيعات منتجات.

3. Beam Therapeutics

في ديسمبر 2022 أعلنت Beam أن FDA رفعت تعليق التجربة السريرية المتعلق بطلب IND للمرشح BEAM-201، مما أتاح مواصلة التجارب لابيضاض الدم اللمفاوي الحاد للخلايا التائية (T-ALL) واللمفوما الأرومية اللمفاوية التائية (T-LL) الناكسين أو المقاومين للعلاج. ولم يكن ذلك ترخيصاً بالتسويق. وكان BEAM-201 مرشح خلايا CAR-T خيفية مضادة لـCD7 ذات تعديلات متعددة من Beam Therapeutics (BEAM )، التي تطور أدوية جينية دقيقة بتحرير القواعد.

خلال الأشهر الثلاثة المنتهية في 30 سبتمبر 2023، بلغت إيرادات الترخيص والتعاون لدى Beam نحو 17.193 مليون دولار. وبلغت في الأشهر التسعة الأولى 61.517 مليوناً، مقابل 40.883 مليوناً في الفترة نفسها من 2022. ولا يجوز الخلط بين الإيرادات وصافي الربح.

إلى جانب البرامج التجارية، استمر عام 2023 البحث الأكاديمي في العلاجات الجينية والتشخيص الجزيئي. وقد تفتح النتائج التجريبية فرصاً، لكنها لا تثبت إمكانية شفاء السرطان عموماً.

انقر هنا لترى كيف تقارن Beam Therapeutics بلاعب تحرير جينات رائد آخر وهو CRISPR Therapeutics. (CRSP )

طريقة كشف مبكرة لسرطان البنكرياس

طور فريق من الولايات المتحدة والصين وكوريا الجنوبية واليابان لوحة مؤشرات حيوية تجريبية لسرطان البنكرياس. وتفحص جزيئات RNA دائرية، أو circRNA، في الدم. وهذه الجزيئات ذات بنية حلقية مغلقة؛ ولا يعني المصطلح كل جزء من RNA يدور في الدم.

باستخدام تحليل التعبير على مستوى الجينوم، فحص الباحثون عينات مرضى واختاروا مؤشرات circRNA لتمييز سرطان البنكرياس عن الأنسجة غير السرطانية. وأظهر البحث المعلن عام 2023 دقة تشخيصية واعدة، لكنه لم يثبت برنامج تحرٍ سكاني جاهزاً أو خفضاً للوفيات.

شرح الدكتور إركوت بورازانجي، مدير أبحاث قسم أبحاث السرطان في معهد أونور هيلث للبحوث، أهمية الطريقة بمزيد من التفصيل. قال:

“عندما يتم اكتشاف سرطان البنكرياس مبكرًا، تكون فرص البقاء على قيد الحياة أكبر بكثير مقارنةً بالتشخيص في المرحلة المتقدمة. لذلك، هناك حاجة ماسة لتطوير طرق جديدة للكشف عن سرطان البنكرياس.” 

قدم الباحثون ذلك باعتباره خطوة نحو كشف أبكر محتمل. وتظل هناك حاجة إلى تحقق سريري إضافي ودراسات للمنفعة العملية.

اكتشافات قائمة على الجينات ومستقبل علاج السرطان

يمكن للتقنيات الجينية أن تسهم في علاج سرطانات محددة وتقييم مخاطرها وتشخيصها. والتسلسل لا يغير DNA ولا يزيل خطر السرطان بمفرده. ولتحرير الجينات والعلاج الجيني إمكانات ومخاطر مستقلة يجب بحثها لكل تطبيق.

قد يزيد الكشف المبكر فرص نجاح العلاج، لكنه لا يضمن شفاء كل سرطان أو القضاء عليه من جذوره.

تشمل تحديات تسلسل الأورام جودة العينات وتغطية التسلسل والتحليل الحاسوبي وتفسير المتغيرات. وقد تساعد المقارنة بنسيج غير ورمي على التمييز بين المتغيرات الموروثة والخاصة بالورم. وهذه مشكلات للتحليل التشخيصي وليست جميعها تحديات خاصة بكل علاج جيني.

يمكن للبحث والتعاون بين المختبرات والأطباء ومراكز الرعاية والمطورين أن يساعد في معالجة هذه المشكلات. ويجب أيضاً دراسة التأثيرات غير المرغوبة على الخلايا السليمة والسلامة الطويلة الأمد ودوام الفائدة العلاجية.

يوفر المجال فرصاً لمزيد من البحث والاستثمار، لكن التمويل المستقبلي ونجاح البرامج الفردية غير مؤكدين. وتبقى الحاجة كبيرة إلى حلول قابلة للتوسع وآمنة وفعالة.

انقر هنا للحصول على قائمة بأفضل خمس شركات لتسلسل الجينوم.