العلاجات القائمة على الحمض الريبي النووي (RNA) تكتسب زخماً: ما هي خيارات المستثمرين؟

فهم جديد

يمكن تلخيص طريقة عمل الخلية، بصورة مبسطة، على النحو التالي:

• DNA هو القالب/دليل التعليمات.
• RNA هو الأمر الفعلي المُعطى.
• البروتينات تُصنع وفقًا لأوامر الـRNA وتُعدّ “الآلات” التي تقوم فعليًا بالوظيفة المطلوبة في الجسم.

المصدر: Ark Invest

يمكن تعديل كل من هذه المستويات للعلاجات. يُطلق على هذا النهج المركّز عمومًا اسم العلاج الدقيق، وهو ما شرحناه مؤخرًا بالتفصيل في المقالة “العلاجات الدقيقة قد تنمو إلى ستة أضعاف من 500 مليار إلى 3 تريليون بحلول 2030“.

العلاقة الأساسية بين DNA وRNA والبروتينات معروفة منذ وقت أقدم بكثير. وشهد العقدان السابقان لهذا المقال تقدمًا خصوصًا في الأدوات العملية والميسورة لتطوير الأدوية. أما أول جينوم بشري مرجعي، الذي اكتمل عام 2003، فتطلب مشروعًا بحثيًا ضخمًا؛ وقدّر NHGRI تاريخيًا تكلفة تسلسله بنحو مليار دولار. ولم يكن ذلك السعر المعتاد لتسلسل كل جينوم لاحق. وحوالي عام 2023 كانت الأسعار المذكورة تتراوح بين 600 و1,000 دولار، مع هدف بلوغ 100–200 دولار خلال بضع سنوات.

نموذج علاجي جديد

النتيجة الأولى لكل هذه المعرفة الجديدة هي أننا الآن نفهم السبب الجذري للعديد من الأمراض. بروتين معيب، جين مفقود، أو هرمون محدد لا يؤدي وظيفته بشكل صحيح. بدلاً من تعديل كيمياء الجسم عشوائيًا على أمل الحصول على نتيجة، نعرف ما هو الخطأ.

ومن النتائج الأخرى تمكين صناعة الأدوية من تجاوز النهج التقليدي: الانطلاق من خلل محدد في الجسم وتصميم تدخل يستهدف تصحيحه.

تفرد الـRNA

يمكن للعلاجات التي تستهدف DNA معالجة بعض الأمراض الوراثية، لكن الـRNA أكثر تنوعًا. يجمع بين العديد من المزايا الفريدة مقارنةً بأنواع أخرى من العلاجات الدقيقة:

• إنه قابل للبرمجة بالكامل، حيث يمكن كتابة تسلسل الـRNA وبرمجته لغرض محدد، مشابهًا للشفرة الرقمية.
• يمكن لعلاجات RNA التأثير في أهداف داخل الخلايا. لكن RNA لا يعبر الأغشية بسهولة من تلقاء نفسه؛ إذ يتطلب إيصاله إلى الهدف غالبًا تعديلات كيميائية أو أنظمة نقل مناسبة.
• قابل للتعديل: يمكن أن تُغيّر التركيزات المختلفة أو النسخ البديلة نتائج العلاج.
• متعدد الاستخدامات: يؤدي RNA وظائف متنوعة داخل الخلايا، ويمكن استغلاله طبيًا بطرق مختلفة. ومن أنواعه mRNA وsiRNA وsnRNA وmiRNA وغيرها. (ولشرح تقني مفصل لأنواع RNA، يمكنك قراءة هذا المقال في Nature المنشور عام 2022)

نمو علاجات الـRNA

بدأت براءات اختراع تقنيات الـRNA في الازدهار فقط في عام 2005 وتزايدت من هناك. تطورت خطوط التجارب السريرية ببطء، حيث زاد عدد التجارب في المرحلة الثانية في عام 2010 والمرحلة الثالثة في عام 2017.

كان عدد العلاجات القائمة على الـRNA قيد التطوير في عام 2022 تقريبًا 600، مقارنةً بـ200 بالكاد في عام 2010.

المصدر: Ark Invest

يمكن لقابلية برمجة RNA تسريع تطوير الأدوية وخفض تكلفته. وقدّرت ARK Invest في تقريرها لعام 2023 متوسط التطوير السريري، مع احتساب المشروعات الفاشلة، بنحو 1.25 مليار دولار وخمس سنوات لعلاجات RNA، مقابل أكثر من ملياري دولار ونحو عشر سنوات للجزيئات الصغيرة والأجسام المضادة. وهذه تقديرات مقارنة، وليست تكلفة أو مدة ثابتة لكل دواء.

المصدر: Ark Invest

تقنيات الـRNA والشركات

لقاحات الـmRNA

لقاح الـmRNA هو التقنية الأكثر شهرة للـmRNA بسبب كوفيد-19. كما أبرز قوة هذه التقنية، مما يسمح بـ “برمجة” لقاح خلال أسابيع قليلة بمجرد تسلسل جينوم الفيروس.

يتم الآن توسيع التقنية لتشمل العديد من الكائنات الممرضة الأخرى بخلاف كوفيد. كما أنها مرشح جيد للعديد من الأمراض النادرة وعلاجات السرطان. القادة الواضحون هم،

1. BioNTech

BNTX مخطط السعر

2. Moderna

MRNA مخطط السعر

ناقشنا بالتفصيل مستقبل علاجات الـmRNA في “التطبيق التالي لتقنية الـmRNA: علاجات السرطان“.

تداخل الـRNA (RNAi)

ليس كل RNA قالبًا لإنتاج البروتينات. ويمكن لجزيئات صغيرة مثل siRNA استهداف جزيئات RNA أخرى، بما يقلل التعبير عن جين أو إنتاج بروتين غير مرغوب فيه. وتسمى هذه الآلية التداخل بالـRNA أو RNAi؛ وليست فئة مستقلة من جزيئات RNA.

Onpattro وثلاثة أدوية أخرى معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للأمراض النادرة، تسوّقها Alnylam (ALNY)، تعتمد على هذه التقنية.

تصف الأدبيات، من بين أمثلة أخرى، الأدوية والبرامج التالية القائمة على RNAi التي وصلت إلى المرحلة الثالثة من التجارب السريرية. وكان فوتريسيران قد اعتُمد بالفعل لاستطباب محدد، مع استمرار دراسته لاستخدامات أخرى:

• Fitusiran، من Sanofi (SNY)، التي تُعد Genzyme جزءًا منها
• Nedosiran، طوّرته Dicerna Pharmaceuticals التي استحوذت عليها Novo Nordisk بالكامل في ديسمبر 2021
• Teprasiran من Quark Pharmaceuticals (غير مدرجة في البورصة)
• Tivanisiran من Sylentis S.A. (غير مدرجة في البورصة)
• Vutrisiran من Alnylam (ALNY)، اعتمدته FDA في يونيو 2022 باسم Amvuttra لعلاج اعتلال الأعصاب المتعدد لدى البالغين المصابين بالداء النشواني الوراثي المرتبط بالترانستيريتين

تقنية RNAi لا تزال في بدايتها. يتم تطوير طرق أكثر تقدمًا، لا سيما للسماح بنشاط أكثر دقة لجزيء RNAi أو لتقليل الحاجة إلى حامل مثل الحويصلات الدهنية المستخدمة أيضًا في لقاحات الـmRNA.

من الشركات البارزة في هذا الاتجاه شركة Olix Pharmaceutical الكورية (226950.KQ)، التي تطوّر siRNA غير متماثلًا قادرًا على دخول الخلايا (cp-asiRNA)، ولديها مرشحات علاجية بلغت المرحلة الثانية من التجارب السريرية.

يمكنك قراءة المزيد عن علاجات RNAi في هذه المقالة:العلاجات القائمة على RNAi وتقنيات الهندسة الحيوية للـRNA الجديدة.

تضفير RNA / أوليغونوكليوتيدات مضادة للحس (ASOs)

يعالج التضفير جزيئًا أوليًا من RNA قبل استخدامه قالبًا لإنتاج البروتينات. ويمكن للأوليغونوكليوتيدات المضادة للحس تعديل هذه العملية، مثل تشجيع استبعاد إكسون أو إدراجه. وهي لا تحذف جزءًا من DNA الجين. ومن أمثلة الأدوية التي تعدّل التضفير:

• Eteplirsen، تسوّقه Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza، تسوّقه Biogen (BIIB).

تُدرس هذه التقنية في اضطرابات عصبية منها مرض باركنسون ومرض هنتنغتون. وأوقفت Roche عام 2021 إعطاء تومينرسن في دراسة GENERATION HD1، بينما أنهت Wave Life Sciences، بصورة منفصلة، برنامجين من الجيل الأول لهنتنغتون. هذه البرامج المحددة توقفت عام 2021، وليس مجال البحث بأكمله.

RNA الميكروي (miRNA) وRNA المضاد للحس (asRNA)

عادة لا ترمّز جزيئات RNA الميكروي وRNA المضاد للحس الطبيعي بروتينات. ويمكنها تنظيم التعبير الجيني بالتأثير في معالجة جزيئات RNA الأخرى أو استقرارها أو ترجمتها. وليست آلياتها كلها مطابقة لآلية RNAi.

يشارك كل من miRNA وRNA المضاد للحس في أمراض متعددة. وتُدرس علاجات تستهدف هذه الآليات لإعادة التوازن إلى عمليات التنظيم المضطربة.

• Regulus(RGLS) شركة أُنشئت في الأصل كمشروع مشترك بين شركة Alnylam الرائدة في RNAi (ALNY) وIonis Pharmaceuticals (IONS) للاستفادة من تراخيص حصرية لبراءات اختراع الشركتين والجمع بينها. وكان لديها في الفترة الموصوفة مرشح دوائي في المرحلة الأولى لأمراض الكلى.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) من أبرز مطوري العلاجات المضادة للحس. وفي العرض الموصوف كان لديها ثلاثة أدوية مسوّقة ومحفظة واسعة من المرشحات، منها تسعة في المرحلة الثالثة. والأعداد التالية تخص المحفظة كاملة، لا المرشحات التسعة في المرحلة الثالثة وحدها:
  • 12 علاجًا عصبيًا.
  • 8 علاجات قلبية وعائية.
  • 3 علاجات لأمراض نادرة.
  • 8 علاجات لأمراض أخرى (التهاب الكبد ب، أمراض الكلى، إلخ…)