علاج تعديل الجينات الجديد قد يكافح ارتفاع الكوليسترول

أظهر تقرير من شركة تقنية حيوية مقرها ماساتشوستس، Verve Therapeutics ، أن تعديل الجينات يمكنه خفض مستويات الكوليسترول بشكل ملحوظ لدى المرضى، وذلك بأمان. شاركت الشركة نتائج العلاج التجريبي لخفض الكوليسترول الذي استخدم تعديل الجينات في اجتماع الجمعية الأمريكية للقلب.

كان ذلك جزءًا من تجربة شارك فيها عدد قليل من المرضى الذين يعانون من أمراض قلبية شديدة تسبب لهم ألمًا في الصدر ونوبات قلبية، وتطوعوا لتلقي علاج يستخدم تعديل الجينات بعد فشل أدوية خفض الكوليسترول في خفض مستويات الكوليسترول لديهم إلى الحد الموصى به من قبل أطباء القلب.

الكوليسترول هو مادة شمعية توجد في خلايا دمك. يحتاجها جسمك لبناء خلايا صحية وإنتاج فيتامين د والهرمونات. ومع ذلك، فإن المستويات العالية من الكوليسترول في الدم تتسبب في تكوّن ترسبات دهنية في الأوعية الدموية. هذا يضيق أو يسد شرايينك، مما يزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب أو السكتة الدماغية، وهما من أهم أسباب الوفاة في الولايات المتحدة.

وفقًا لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC)، يعاني ما يقرب من شخصين من كل خمسة بالغين في الولايات المتحدة من ارتفاع الكوليسترول.

نظرًا لخطورة الوضع، يستغل العلماء والباحثون التقنيات الجديدة لمعالجة هذه المشكلة. إلى جانب تعديل نمط الحياة من خلال نظام غذائي صحي وممارسة التمارين بانتظام، تشمل الأساليب التقليدية لخفض مستويات الكوليسترول أدوية مثل الستاتينات، إزيتيميب، ومثبطات PCSK9.

في السنوات الأخيرة، أظهرت تقنيات تعديل الجينات واعدًا في معالجة العوامل الجينية التي تسهم في ارتفاع مستويات الكوليسترول، كما حدث في هذه التجربة التي كانت فريدة من نوعها مقارنة بما جُرب على المرضى من قبل.

تعديل الجينات أو تعديل الجينوم يتعلق بتغيير الحمض النووي للكائنات مثل النباتات والحيوانات والبكتيريا. تتيح هذه التقنيات للعلماء إضافة أو إزالة أو تعديل المادة الجينية في موقع معين من الجينوم. يستخدم العلماء تعديل الجينوم لاستكشاف الأمراض التي تصيب البشر وتطوير علاجات للوقاية منها وعلاجها.

على الرغم من أن تقنيات تعديل الجينوم تم تطويرها منذ عدة عقود، لم يظهر CRISPR كالتقنية الشائعة لتعديل الحمض النووي إلا في السنوات الأخيرة. وبسبب أن هذه الأداة الجديدة لتعديل الجينوم أرخص، أبسط، أسرع، أكثر كفاءة، وأكثر دقة من الأساليب الأخرى، يستخدم الآن العديد من العلماء تقنية التكرارات المتقاربة القصيرة المتناظرة (CRISPR).

انقر هنا للحصول على قائمة بأفضل خمس شركات CRISPR للاستثمار فيها.

علاج تعديل الجينات يقلل الكوليسترول

الآن، في التجربة الأخيرة، شارك عشرة مرضى في تجربة Verve Therapeutics في نيوزيلندا والمملكة المتحدة. كان متوسط عمر هؤلاء المرضى 54 عامًا وكان لديهم اضطراب جيني يُدعى فرط كوليسترول الدم العائلي (FH) الذي يؤثر على حوالي مليون شخص في الولايات المتحدة.

بقيادة الرئيس التنفيذي لشركة Verve، الدكتور سيكار كاثيريسان، في هذه الدراسة الجديدة، تلقى المرضى حقنة واحدة من جسيمات نانوية دهنية دقيقة، والتي احتوت على مصنع جزيئي داخلها. يهدف هذا المصنع الجزيئي إلى تعديل جين محدد في الكبد، وهو موقع تصنيع الكوليسترول.

هذا الجين هو PCSK9، المسؤول عن رفع نوع الكوليسترول الضار، أي LDL (الكوليسترول منخفض الكثافة). استخدم العلاج شكلًا جديدًا وأكثر دقة من CRISPR يُسمى تعديل القاعدة لتعطيل PCSK9.

في هذه التجربة، كانت الفكرة هي حجب جين PCSK9 عن طريق نقل الجسيمات الدهنية مباشرة إلى الكبد عبر الدم. عندما تدخل خلايا الكبد وتفتح لتكشف عن جزيئين، أحدهما يوجه الحمض النووي لصنع أداة تعديل الجينات بينما الآخر هو دليل يأخذ هذه الأداة إلى جين PCSK9 المطلوب تعديله.

يُنظر إلى هذا العلاج من قبل الكثيرين كأنه “شبه خيال علمي”، حيث يوقف العلاج الوحيد لخفض الكوليسترول جين PCSK9 لتوفير حماية مدى الحياة من أمراض القلب. وفقًا لشركة Verve، هذا هو “الدليل الأول على الإطلاق” لإعادة كتابة حرف DNA واحد في كبد الإنسان وتحقيق تأثير سريري.

“إنه إنجاز كبير أن نُظهر في البشر أن تعديل القاعدة داخل الجسم يعمل بكفاءة في الكبد.”

– جيرالد شوانك، باحث في تعديل الجينات بجامعة زيورخ (لم يشارك في التجربة السريرية)

في التجربة الصغيرة، لم يتلق المرضى الجرعة نفسها، بل جرعات متفاوتة. الذين تلقوا جرعات منخفضة لم يروا نتائج ملحوظة. ومع ذلك، ثلاثة مرضى تلقوا أعلى الجرعات شهدوا انخفاضًا كبيرًا في مستويات LDL. الجرعة الأعلى أدت إلى انخفاض بنسبة 55٪، والجرعة التالية أدت إلى انخفاض بنسبة 39٪ و48٪.

“هذه استراتيجية قد تكون ثورية. لكن علينا التأكد من سلامتها.”

– كارول واتسون، أخصائي أمراض القلب في جامعة كاليفورنيا لوس أنجلوس (UCLA)

إذا نظرنا إلى الذين تلقوا الجرعات الأعلى، تُظهر الدراسة أنهم عانوا من أعراض شبيهة بالإنفلونزا لبضع ساعات. من بينهم، تعرض مريضان لأحداث سلبية خطيرة؛ أحد المرضى تعرض لتوقف القلب بعد أكثر من شهر من تلقي الحقنة، بينما تعرض المريض الآخر لنوبة قلبية في اليوم التالي للحقنة. أظهر الفحص بعد الوفاة أن الأول كان لديه العديد من شرايينه التاجية مسدودة بينما الثاني شعر بألم في الصدر لكنه لم يبلغ عنه. اعتبر المجلس المستقل لسلامة البيانات ومراقبة التجربة هذه الأحداث نتيجة لمرض القلب الشديد الكامن لدى المريض وقرر الاستمرار في الدراسة.
تخطط الشركة لتسجيل المزيد من المرضى في دراستها العام المقبل وإجراء تجربة أكبر تبدأ في عام 2025. في أواخر العام الماضي، أوقفت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بدء التجربة فقط لتعيد رفع الحظر هذا العام، مما يسمح لشركة Verve Therapeutics ببدء تسجيل المرضى في الولايات المتحدة أيضًا. منح المنظم الأمريكي الضوء الأخضر بعد أن شاركت الشركة رؤى وبيانات حول عدم تعديل تعديل الجينات للحمض النووي في خلايا الحيوانات المنوية والبويضات.

المستقبل الواعد لتعديل الجينات في طب القلب الوقائي

قبل عقد من الزمن، عندما بدأ الباحثون في دراسة المشكلة، اكتشفوا أفرادًا نادرين لكن أصحاء يمتلكون مستويات كوليسترول منخفضة بشكل لا يصدق بسبب جين PCSK9 المتحول وغير الفعال، مما أدى إلى حماية هؤلاء الأشخاص من أمراض القلب. أدى ذلك إلى إنشاء أجسام مضادة لحجب PCSK9 كان المرضى يحقنونها مرة أسبوعيًا. وعلى مر السنين، تطورت هذه التقنية إلى حقن RNA تُؤخذ مرتين سنويًا لمنع إنتاج الجين.

المسألة هي أنه حتى بعد تشخيصهم بأمراض القلب، أقل من 60٪ من المرضى يتناولون الستاتين، وفقط ربعهم يتناول أحد الستاتينات عالية الشدة الأكثر فعالية. حاليًا، يتضمن العلاج تناول حبوب يومية وحقن متقطعة على مدى عقود، مما يفرض عبئًا ثقيلًا ليس فقط على المرضى بل أيضًا على مقدمي الرعاية والنظام الصحي، كما أشار أندرو بيلينجر، الرئيس العلمي لشركة Verve Therapeutics. لذلك، هناك اهتمام وتركيز على تعديل الجينات كعلاج واحد واستجابة مدى الحياة.

دراسة في أوائل عام 2018 من كلية بيرلمان للطب بجامعة بنسلفانيا وجدت أن استخدام تعديل القاعدة يمكننا من تقليد التأثيرات الوقائية للطفرات الجينية — فقدان وظيفة جين ANGPTL3، الذي يخفض مستويات الكوليسترول ومخاطر أمراض القلب.
وفقًا لأطباء القلب وخبراء تعديل الجينات، فإن هذه العلاجات لديها القدرة على تحويل طب القلب الوقائي.

“حتى للخبراء المخضرمين في هذا المجال مثلي، هذا يوم سنستذكره لاحقًا. أرى اليوم كعبور ربيكون بطريقة إيجابية. هذه ليست خطوة صغيرة. إنها قفزة إلى أرض جديدة.”

– فيودور د. أورنوف، محرر جينات في معهد الجينوميات المبتكرة في بيركلي، كاليفورنيا

يمكن أن تكون نتائج هذه التجربة مفيدة حقًا لملايين المرضى حول العالم الذين يكافحون مع أمراض القلب، التي لا تزال أحد الأسباب الرئيسية للوفاة. في الولايات المتحدة وحدها، نرى أكثر من 800,000 شخص يتعرضون للنوبات القلبية كل عام.

قادت البيانات الواعدة من التجربة وإمكانات العلاج شركة الأدوية العملاقة إيلي ليلي إلى تقديم مساهمة قدرها 60 مليون دولار للتعاون مع Verve Therapeutics. لكن هذا ليس كل شيء. اختارت الشركة أيضًا الحصول على حقوق إضافية لبرامج Verve مقابل 250 مليون دولار إضافية.

صرح الرئيس العلمي والطبي لشركة إيلي ليلي، الدكتور دانيال سكوفروسكي، في مقابلة أن تعديل الجينات كان يُنظر إليه حتى الآن كعلاج يجب أن يُقتصر على “الأمراض النادرة جدًا حيث لا يوجد علاج آخر”. لكنه يمكن الآن أن يُستخدم لأمراض أكثر شيوعًا، بشرط أن تُصبح هذه التقنية “آمنة ومتاحة على نطاق واسع”.

يمكن أن يكون هذا العلاج مفيدًا للغاية للأشخاص الأصغر سنًا، خاصةً الذين لديهم مستويات كوليسترول مرتفعة وراثيًا ومخاطر حياة مرتفعة جدًا. قد يمنع تعديل الجينات المبكر للمرضى الأصغر سنًا تصلب الشرايين. “قد يكون دواءً مذهلًا”، قال الدكتور مارثا جولاتي، مديرة طب القلب الوقائي في معهد سميدت للقلب بمركز سدارس-سيناي الطبي في لوس أنجلوس. لم تشارك في التجربة وهي رئيسة الجمعية الأمريكية لطب القلب الوقائي. ومع ذلك، لا يزال هذا المستقبل بعيدًا حيث يجب أن يُثبت أمان ونجاح وتأثير تعديل الجينات على المدى الطويل.

لذلك، رغم الإثارة، لا يزال الأمان هو القلق الأساسي، حيث يتحدث الخبراء عن الآثار الجانبية غير المستهدفة للعلاج، التي تنطوي على تعديل غير مقصود للجينات قد يسبب مشاكل صحية مثل السرطان، مما يخلق الكثير من عدم اليقين. ومع ذلك، وفقًا للشركة، لم يكتشفوا أي تعديل غير مستهدف في خلايا الكبد البشرية، والمخاطرة منخفضة جدًا.

تم علاج المريض الأول قبل ستة أشهر فقط، على الرغم من أن دراسة سابقة على القرود استمرت سنتين ونصف، وخفضت الكوليسترول الضار حتى 69٪، وأظهرت نتائج مستمرة. هناك أيضًا مخاوف بشأن تكلفة العلاج، نظرًا لأن بعض العلاجات الجينية المعتمدة تحمل أسعارًا بالملايين.

مع ذلك، كانت النتائج مثيرة للإعجاب ومثيرة، حيث يمتلك العلاج الم remarkable القدرة على توفير طريقة جديدة قوية للوقاية من النوبات القلبية والسكتات الدماغية. من الواضح أن هذا مجرد البداية، حيث لا يزال هناك حاجة لإجراء تجارب إضافية على مجموعة أوسع من المرضى.

انقر هنا لتعرف مدى واعدة سوق تعديل الجينات بحلول عام 2030.

الشركات التي تتصدى لمشكلة الكوليسترول عبر وسائل بحثية فريدة

الآن، دعونا نلقي نظرة على بعض الأسماء البارزة التي تجري أبحاثًا للتصدي لهذه المشكلة الخطيرة للكوليسترول لدى البالغين والأجيال الشابة بوسائل مبتكرة.

#1. Amgen

تطوّر شركة التكنولوجيا الحيوية وتصنّع مختلف العلاجات البشرية وتشتهر بعملها في أمراض القلب والأوعية الدموية. في عام 2015، أصدرت إدارة الغذاء والدواء (FDA) وافق على دواء خفض الكوليسترول من Amgen (AMGN ) المسمى Repatha Injection الذي يثبط PCSK9. في عام 2021، حصل Repatha على موافقة FDA لتقليل الكوليسترول الضار للمرضى الأطفال الذين يعانون من فرط كوليسترول الدم العائلي غير المتجانس (HeFH).