AstraZeneca: عقار إيفزيمفوتاز ألفا لم يحقق الهدف الأساسي في تجربة نقص الفوسفاتاز

أعلنت AstraZeneca في 11 أكتوبر 2026 النتائج الكاملة من تجربة HICKORY للمرحلة الثالثة لعقار إيفزيمفوتاز ألفا (ALXN1850)، وهو علاج تجريبي ببدائل الإنزيمات، لدى مراهقين وبالغين تبلغ أعمارهم 12 عامًا فأكثر مصابين بنقص الفوسفاتاز (HPP)، ولم يسبق لهم تلقي Strensiq (أسبوتاز ألفا). لم تحقق التجربة دلالة إحصائية في هدفها الأساسي: ففي الأسبوع 25، بلغ الفرق في المتوسط المحسوب بطريقة المربعات الصغرى (LS) مقارنةً بالدواء الوهمي في التغير عن خط الأساس في اختبار المشي لمدة ست دقائق (6MWT) 17.05 مترًا (SE 12.223؛ p=0.1675) لدى إجمالي المشاركين. وعُرضت النتائج في اليوم نفسه خلال جلسة شفهية في الاجتماع السنوي لعام 2026 للجمعية الأمريكية لأبحاث العظام والمعادن (ASBMR) في بوسطن، ماساتشوستس.

AstraZeneca (AZN ) وعزت الشركة عدم بلوغ الدلالة الإحصائية إلى حد كبير إلى النتائج التي فاقت التوقعات في مجموعة الدواء الوهمي من المصابين بنقص الفوسفاتاز ذوي بدء المرض في مرحلة البلوغ. وقارنت تحليلات الأسبوع 25 بين 84 مريضًا عولجوا بإيفزيمفوتاز ألفا و40 مريضًا تلقوا دواءً وهميًا. وفي تحليل لاحق، حقق 45.2% من المرضى الذين عولجوا بإيفزيمفوتاز ألفا، بحلول الأسبوع 25، الحد الأدنى للفارق ذي الأهمية السريرية (MCID) مقارنةً بخط الأساس في اختبار المشي لمدة ست دقائق؛ وقد حُدّد هذا الحد بـ43 مترًا للمراهقين و31.1 مترًا للبالغين. وبلغت النسبة 30.0% في مجموعة الدواء الوهمي، ما أسفر عن نسبة أرجحية قدرها 2.50 (فاصل الثقة 95%: 1.06، 5.91؛ p اسمي=0.0363). ووصفت الشركة النتيجة بأنها تعني ارتفاع أرجحية تحقيق استجابة ذات أهمية سريرية في اختبار المشي لمدة ست دقائق بمقدار 2.5 ضعف.

في الأسبوع 25، أفادت الشركة بتحسن ذي دلالة إحصائية اسمية مقارنةً بالدواء الوهمي في مقياس FACIT-Fatigue، إذ بلغ الفرق في المتوسط المحسوب بطريقة المربعات الصغرى 5.74 (SE 1.733؛ p اسمي=0.0016). كما مالت النتائج العددية في نقاط النهاية الثانوية الرئيسية الأخرى إلى صالح إيفزيمفوتاز ألفا: فقد بلغ الفرق في المتوسط المحسوب بطريقة المربعات الصغرى في اختبار النهوض من الجلوس إلى الوقوف خلال 30 ثانية (30s-STS) 0.42 (SE 0.455؛ p اسمي=0.3581)، وفي مقياس الأداء الوظيفي للأطراف السفلية (LEFS) 3.56 (SE 2.173؛ p اسمي=0.1055)، وفي مقياس شدة الألم BPI-SF ‏-0.60 (SE 0.300؛ p اسمي=0.0508).

المجموعات الفرعية المحددة مسبقًا وفترة التمديد المفتوحة

في مجموعة فرعية مجمّعة، محددة مسبقًا، من المراهقين والبالغين الذين بدأ لديهم نقص الفوسفاتاز في مرحلة الطفولة (n=60)، حقق إيفزيمفوتاز ألفا في الأسبوع 25 فرقًا في المتوسط المحسوب بطريقة المربعات الصغرى قدره 35.6 مترًا (SE 16.87؛ p اسمي=0.0386) في اختبار المشي لمدة ست دقائق؛ ووصفت AstraZeneca هذه النتيجة بأنها ذات دلالة إحصائية اسمية وأهمية سريرية. كما أفادت الشركة بوجود دلالة إحصائية اسمية في هذه المجموعة الفرعية في اختبار النهوض من الجلوس إلى الوقوف خلال 30 ثانية (فرق المتوسط المحسوب بطريقة المربعات الصغرى 1.3؛ SE 0.61؛ p اسمي=0.0384) ومقياس شدة الألم BPI-SF (فرق المتوسط المحسوب بطريقة المربعات الصغرى ‎-1.0؛ SE 0.45؛ p اسمي=0.0260). وبلغ الفرق في المتوسط المحسوب بطريقة المربعات الصغرى في مقياسي LEFS وFACIT-Fatigue لدى هذه المجموعة الفرعية 3.7 (SE 3.31؛ p اسمي=0.2645) و3.5 (SE 2.64؛ p اسمي=0.1876)، على التوالي.

في المجموعة الفرعية المحددة مسبقًا من البالغين الذين بدأ لديهم نقص الفوسفاتاز في مرحلة البلوغ (n=64)، بلغ الفرق في المتوسط المحسوب بطريقة المربعات الصغرى في اختبار المشي لمدة ست دقائق ‎-2.70 متر (SE 17.32؛ p اسمي=0.8764). ووصفت AstraZeneca التحسن في مقياس FACIT-Fatigue بأنه ذو دلالة إحصائية اسمية وأهمية سريرية (فرق المتوسط المحسوب بطريقة المربعات الصغرى 7.41؛ SE 2.29؛ p اسمي=0.0021)، كما وصفت التحسن في مقياس LEFS بأنه ذو أهمية سريرية (فرق المتوسط المحسوب بطريقة المربعات الصغرى 3.5؛ SE 2.91؛ p اسمي=0.2376) لدى هذه المجموعة الفرعية. وبلغ الفرق في المتوسط المحسوب بطريقة المربعات الصغرى في نقطتي النهاية، اختبار النهوض من الجلوس إلى الوقوف خلال 30 ثانية ومقياس شدة الألم BPI-SF، ‎-0.43 (SE 0.62؛ p اسمي=0.4927) و‎-0.26 (SE 0.40؛ p اسمي=0.5222)، على التوالي.

وقالت Kathryn Dahir، الحاصلة على دكتوراه في الطب، ومديرة برنامج اضطرابات العظام الأيضية في Vanderbilt Health والباحثة الرئيسية في تجربة HICKORY: «تشير نتائج تجربة HICKORY للمرحلة الثالثة إلى فوائد عبر نقاط نهاية متعددة ذات صلة سريرية، وتمثل خطوة مهمة نحو إتاحة هذا العلاج المتقدم ببدائل الإنزيمات لمجموعة واسعة من الأشخاص الذين قد يستفيدون منه»

وقالت الشركة إنه في فترة التمديد المفتوحة، بحلول الأسبوع 49، واصل المرضى الذين استمروا في تلقي إيفزيمفوتاز ألفا إحراز تحسن في نقاط النهاية الأساسية والثانوية الرئيسية، كما أظهر المرضى الذين انتقلوا من الدواء الوهمي بعد فترة التقييم العشوائي في الأسبوع 25 تحسنًا مماثلًا في مقاييس الحركة والوظيفة البدنية والألم والإرهاق. وسجل المرضى الذين استمروا في تلقي إيفزيمفوتاز ألفا تغيرًا متوسطًا في اختبار المشي لمدة ست دقائق قدره 44.1 مترًا (SD 60.3) مقارنةً بالأسبوع الأول، عند الأسبوع 37، و61.9 مترًا (SD 78.4) عند الأسبوع 49. أما المرضى الذين انتقلوا من الدواء الوهمي فسجلوا تغيرًا متوسطًا قدره 43.0 مترًا (SD 71.0) مقارنةً بالأسبوع 25، عند الأسبوع 49. ووصفت AstraZeneca هذه المكاسب بأنها تحسنات ذات أهمية سريرية في مسافة المشي وفق اختبار المشي لمدة ست دقائق.

السلامة وتصميم التجربة وبرنامج المرحلة الثالثة

وقالت AstraZeneca إن إيفزيمفوتاز ألفا أظهر ملف سلامة ملائمًا وكان جيد التحمل عمومًا في التجارب السريرية الثلاث للمرحلة الثالثة. وفي تحليل مجمّع لتجربتي MULBERRY وHICKORY شمل بيانات فترة التمديد المفتوحة، كان المعدل السنوي لتفاعلات موضع الحقن مع إيفزيمفوتاز ألفا أقل بخمس مرات من المعدل المسجل مع Strensiq في تجاربه التسجيلية خلال الأسابيع الـ24 الأولى من العلاج. ووفقًا للشركة، بلغ وسيط نسبة الأيام الخالية من تفاعلات موضع الحقن لدى المرضى الذين عولجوا بإيفزيمفوتاز ألفا 98.8%.

قال جيانلوكا بيروتسي، النائب الأول للرئيس ورئيس قسم التطوير والشؤون التنظيمية والسلامة في Alexion, AstraZeneca Rare Disease: «تستند تجربة HICKORY من المرحلة الثالثة إلى النتائج الإيجابية لتجربتي MULBERRY وCHESTNUT، وتُظهر إمكانية أن يعالج إيفزيمفوتاز ألفا المظاهر السريرية المتنوعة والمعقدة لمرض HPP لدى شريحة واسعة من المرضى». وقد منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية Efzimfotase alfa مراجعة ذات أولوية لعلاج مرضى HPP الذين تبلغ أعمارهم عامين فأكثر.

تجربة HICKORY هي تجربة عالمية متعددة المراكز من المرحلة الثالثة، عشوائية ومزدوجة التعمية ومضبوطة بدواء وهمي، شملت 124 مريضًا من 17 دولة في أمريكا الشمالية وأمريكا الجنوبية وأوروبا وآسيا وأستراليا. واشترطت الأهلية تشخيص الإصابة بمرض HPP مع وجود أحد متغيرات جين ALPL، المسؤول عن ترميز إنزيم الفوسفاتاز القلوي (ALP)، أو ارتفاع مستويات فوسفات البيريدوكسال 5′ في البلازما، وهو مؤشر حيوي لمرض HPP، إلى جانب انخفاض مستويات ALP وإجراء اختبارين منفصلين للمشي لمدة 6 دقائق (6MWT) دون 85% من المسافة المتوقعة بعد تعديلها بحسب العمر والجنس والوزن والطول، من دون وجود سبب مرجح لذلك سوى مرض HPP. ووُزّع المرضى عشوائيًا بنسبة 2:1 لتلقي Efzimfotase alfa بجرعة واحدة من ثلاث جرعات تحددها نطاقات وزن مسبقة أو لتلقي دواء وهمي، عن طريق الحقن تحت الجلد مرة كل أسبوعين لمدة 24 أسبوعًا. وقُيّمت نقطة النهاية الأساسية، وهي التغير في اختبار 6MWT مقارنة بخط الأساس، في نهاية فترة التقييم العشوائي في اليوم 169، إلى جانب نقاط نهاية ثانوية رئيسية تقيس الأداء البدني والألم والإرهاق وجودة الحياة والسلامة.

يشمل برنامج المرحلة الثالثة الأوسع تجربة MULBERRY، وهي تجربة عشوائية مزدوجة التعمية ومضبوطة بدواء وهمي، شملت 29 طفلًا لم يسبق لهم تلقي العلاج، تراوحت أعمارهم بين عامين وأقل من 12 عامًا، من 14 دولة، وكانت نقطة نهايتها الأساسية درجة التغير في التقييم العالمي الشعاعي (RGI-C)؛ وتجربة CHESTNUT، وهي تجربة مفتوحة التسمية مضبوطة بعلاج فعّال، شملت 43 طفلًا من سبع دول سبق علاجهم بدواء Strensiq لمدة ستة أشهر على الأقل، وكانت نقطة نهايتها الأساسية معدل حدوث الآثار الضارة الناشئة عن العلاج. وعُرضت نتائج التجربتين في المؤتمر الدولي الثاني عشر لصحة عظام الأطفال، ولا تزال فترتا تمديد التجربتين المفتوحتين مستمرتين.

مرض HPP اضطراب استقلابي نادر ومزمن ووراثي، ينجم عن نقص نشاط إنزيم الفوسفاتاز القلوي، ويتسم بخلل في تمعدن العظام واضطراب تنظيم الكالسيوم والفوسفات واختلالات وظيفية تشمل ضعف العضلات والأعراض العصبية والإرهاق العام والألم. وتقدّر الشركة عدد مرضى HPP الذين يمكن استهدافهم بالعلاج بنحو 13,800 في الولايات المتحدة وألمانيا وفرنسا والمملكة المتحدة وإيطاليا وإسبانيا واليابان والصين، وتفيد، استنادًا إلى دراسة عن معدل انتشار المرض في الولايات المتحدة، بأن نحو 80% من المصابين بمرض HPP بالغون. ويحمل Strensiq، وهو علاج تعويضي بالإنزيم من Alexion معتمد في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي واليابان وبلدان أخرى لعلاج فئات معينة من مرضى HPP، تصنيف الدواء اليتيم من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والوكالة الأوروبية للأدوية ووزارة الصحة والعمل والرعاية الاجتماعية اليابانية. ويُطوَّر Efzimfotase alfa بوصفه علاجًا يُعطى تحت الجلد كل أسبوعين لمرضى HPP الذين تبلغ أعمارهم عامين فأكثر، بمن فيهم المرضى الذين لا تظهر عليهم مظاهر عظمية واضحة. وAlexion هي وحدة الأمراض النادرة التابعة لشركة AstraZeneca، ويقع مقرها الرئيسي في بوسطن.