10 Ações de Especialistas em Doenças Raras

Doenças Raras – Curando o Incurável

Embora não estejam totalmente resolvidas, muitas doenças graves e mortais que atormentaram a humanidade tornaram-se mais manejáveis ao longo do último século, desde infecções bacterianas (antibióticos) e virais (vacinas) até a diabetes (insulina).

No entanto, existe uma ampla variedade de doenças raras que ainda são, em sua maioria, incuráveis. Na maioria das vezes, isso ocorre porque essas doenças não são causadas por uma ameaça externa, mas por uma disfunção biológica dentro das próprias células do paciente. Isso está mudando rapidamente, graças aos avanços nas biociências.

Por um lado, com o genoma humano sequenciado e métodos analíticos muito mais avançados, os cientistas finalmente podem entender quais são as causas fundamentais das doenças raras. AI agora está ajudando a interpretar os dados e fornecer novas percepções.

Por outro lado, novas tecnologias como a edição genética abrem a possibilidade de corrigir células ou órgãos deficientes, restaurando a função normal.

As doenças raras afetam menos de 1 em cada 2.000 pessoas, com mais de 6.000 doenças raras diferentes. Apesar da raridade individual, juntas, afetam cerca de 4% da população, com até 30 milhões de pessoas apenas na Europa.

¾ das doenças raras afetam crianças, 72% têm origem genética, e leva, em média, 5 anos para que pacientes com doenças raras obtenham um diagnóstico.

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) é uma ferramenta recentemente descoberta para edição genética. Ela permite uma edição gênica muito precisa e direcionada, e seus descobridores ganharam o Prêmio Nobel de 2020.

Fonte: Lab Associates

O que diferencia a CRISPR Therapeutics (CRSP ) é a equipe de fundadores de alto nível, incluindo a Dra. Emmanuelle Charpentier, uma das co‑descobridoras da tecnologia CRISPR‑Cas9.

A CRISPR Therapeutics está desenvolvendo uma plataforma de edição gênica CRISPR/Cas9 eficiente e versátil para terapias que tratam hemoglobinopatias, câncer, diabetes e outras doenças.

A primeira terapia que estavam avançando visava as doenças sanguíneas β‑talassemia e anemia falciforme.

Agora foram aprovados sob o nome comercial Casgevy para ambas as aplicações, tornando‑se a primeira‑ever terapia gênica CRISPR aprovada. Anemia falciforme e beta‑talassemia são doenças raras importantes, e o tratamento tem um custo de US$ 2,2 milhões por terapia.

A longo prazo, eles estão trabalhando para tornar essa terapia gênica viável in‑vivo (em vez da abordagem ex‑vivo atual, que requer a extração cara e complexa das células da medula do paciente).

A empresa está trabalhando em vários outros programas de doenças raras, notavelmente:

• Distrofia Muscular de Duchenne (DMD): fase de habilitação IND (Investigational New Drug)
• Porfiria hepática aguda: fase de habilitação IND.
• Distrofia Miotônica Tipo‑1 (DM1): pré‑clínico
• Fibrose Cística: pré‑clínico
• 2 outros programas de doenças raras não divulgados.

O primeiro programa alogênico CAR‑T da empresa, direcionado a malignidades de células B (câncer), também está em ensaios clínicos.

Outro grande potencial para a CRISPR Therapeutics, embora não relacionado a doenças raras, está na cura da diabetes tipo‑1. Isso foi anteriormente realizado em colaboração com a Vertex, mas este link foi encerrado em janeiro de 2024.

Você também pode ler mais sobre a CRISPR Therapeutics em nosso artigo “Edição de Genes: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM ) ”.

2. Bluebird Bio

Juntamente com a CRISPR Therapeutics, a Bluebird foi a outra empresa que recebeu aprovação em dezembro de 2023 para uma terapia gênica para anemia falciforme, sob o nome comercial Lyfgenia. A mesma terapia também foi aprovada para beta‑talassemia, sob o nome comercial Zynteglo.

Lyfgenia não utilizou CRISPR. Em vez disso, seguiu a rota “tradicional” de tratamento de terapia gênica usando um vetor lentiviral (LVV), uma família de vírus, para modificar genes.

Aqui, as células‑tronco sanguíneas de pacientes com SDC são geneticamente modificadas para produzir uma hemoglobina especial HbAT87Q, que funciona de forma semelhante a qualquer hemoglobina adulta normal, mas é derivada de terapia gênica e entregue ao paciente.

O sucesso da empresa na aprovação da Lyfgenia não se traduziu realmente em sucesso para o preço de suas ações. No entanto, o sucesso da empresa em obter um total de 3 terapias gênicas aprovadas usando LVV indica sua expertise no uso de vírus para terapia gênica.

O sucesso comercial da Lyfgenia/Zynteglo será crucial para o futuro da empresa, já que seu pipeline parece não conter muitos outros produtos.

3. Editas Medicine, Inc.

A Editas foi fundada pela descobridora do CRISPR‑Cas9, Jennifer Doudna. A Editas começou a trabalhar com Cas9, mas agora está focada em uma versão proprietária do Cas12 que eles desenvolveram: AsCas12a.

Você pode ler mais sobre as propriedades únicas do Cas12a em nosso artigo dedicado “O que é CRISPR‑Cas12a2? & Por que isso importa?”.

Para resumir brevemente, AsCas12a é única porque:

• Problemas difíceis de resolver com Cas9 podem ser viáveis com Cas12a
• Isso resulta em maiores chances de edição gênica ocorrer do que com Cas9.
• Mais de um gene pode ser modificado simultaneamente com AsCas12a.

Fonte: Editas

Você também pode ler uma visão geral de todas as empresas de Jennifer Doudna no artigo correspondente “Principais Empresas de Jennifer Doudna para observar.”

A Editas está mais avançada na Anemia Falciforme (SCD), com 40 pacientes em um ensaio clínico fase 1/2. Os primeiros resultados são esperados para o final de 2023, mas ainda não foram anunciados em maio de 2024. No geral, a Editas está atrás de seus concorrentes em terapia gênica para SCD.

Fonte: Editas

À medida que essa terapia e tratamentos inovadores para essa doença parecem estar se tornando um pouco saturados, os investidores desejarão analisar detalhadamente os resultados dos ensaios clínicos e avaliar se AsCas12a está produzindo resultados superiores à tecnologia “clássica” CRISPR Therapeutics Cas9, que já está aprovada.

No entanto, a Editas parece estar à frente em outra doença rara, Amaurose Congênita de Leber (LCA). Após uma pausa em 2022, a Editas Medicine (EDIT ) anunciou em maio de 2024 que o ensaio clínico do EDIT‑101 viu 79% dos 14 participantes apresentarem melhora mensurável após receber a terapia gênica experimental. Discutimos esses resultados e as notícias gerais sobre edição gênica baseada em CRISPR em nosso artigo “Da cegueira aos substitutos de carne: a edição de genes CRISPR continua a produzir resultados promissores”.

4. Beam Therapeutics

A empresa foi fundada em 2017, focando no desenvolvimento da tecnologia de “edição de bases”. Isso promete uma edição gênica mais precisa do que a tecnologia tradicional CRISPR‑Cas9. Também pode editar múltiplos pontos em um gene ou múltiplos genes simultaneamente.

“Muitas abordagens de edição gênica existentes são como ‘tesouras’ que cortam o genoma. Os editores de bases são como ‘lápis’ que permitem apagar e reescrever uma letra do genoma de cada vez.” – Giuseppe Ciaramelle, Presidente & CSO da Beam Therapeutics

A Beam Therapeutics está em um estágio mais inicial que outras empresas de CRISPR, com suas instalações de fabricação previstas para iniciar apenas no final de 2023. A maior parte de seu pipeline ainda está na fase de pesquisa, entrando na fase 1 de 2 ensaios clínicos.

Ela tem praticamente os mesmos focos que a CRISPR Therapeutics: hematologia (anemia falciforme), oncologia e doenças genéticas mais raras (metabolismo de glicogênio comprometido e Deficiência de Alfa‑1 Antitripsina – AATD), além de doenças não divulgadas em colaboração com a Appelis e a Pfizer (PFE ).

Fonte: BEAM Therapeutics

Com a anemia falciforme se tornando um espaço terapêutico cada vez mais saturado (um tanto irônico para uma doença incurável até recentemente), o futuro da BEAM Therapeutics dependerá da potencial superioridade técnica da edição de bases sobre a edição gênica Cas‑9. E de seus programas em outras doenças raras.

5. Sangamo Therapeutics

A empresa é tanto uma companhia de terapia gênica quanto de células‑tronco. Seus dois programas principais são:

• Uma terapia gênica para hemofilia A, em parceria com a Pfizer, em ensaio clínico fase 3. As solicitações de Licença Biológica (BLA) são esperadas para o final de 2024.
  • Os primeiros resultados foram muito positivos, com “Pfizer anunciou nos resultados do quarto trimestre que este continua sendo um de seus ativos mais promissores.”
• Uma terapia gênica para a doença de Fabry, em fase 1/2.

Suas 2 principais terapias de células‑trono em desenvolvimento são:

• Uma terapia de células‑trono para eliminar o risco de rejeição de transplante renal, em fase 1/2.
• Ela tinha uma terapia para anemia falciforme em planos, que foi arquivada no início de 2023

O pipeline de pesquisa também inclui 5 mais terapias de células‑trono e 9 terapias de engenharia genômica.

A engenharia genômica poderia ser usada para resolver problemas neurológicos como a doença da príon (como a doença da vaca louca), Huntington, etc. Esses programas são desenvolvidos em parceria com a Pfizer, Novartis, Biogen e Takeda.

Fonte: Sangamo

De todos esses programas, a hemofilia é de longe a mais avançada.

No geral, a Sangamo é uma oportunidade de investimento que oferece exposição às tecnologias de terapia gênica e celular. Sua posição financeira é relativamente sólida, graças a parcerias não dilutivas com algumas das maiores empresas farmacêuticas, que fornecem recursos ao alcançar marcos científicos e clínicos.

6. UniQure

A UniQure é a empresa que desenvolveu o HEMGENIX, a primeira terapia gênica para hemofilia tipo B, aprovada em 2022 nos EUA e na UE, custando US$ 3,5 milhões por dose.

A empresa não utiliza uma tecnologia semelhante ao CRISPR, preferindo Vetores Virais Adeno‑Associados (AAVV), e teve a primeira terapia AAV aprovada.

A empresa espera que o sucesso recente na hemofilia possa ser expandido para outras patologias, notavelmente:

• Doença de Huntington.
• Epilepsia do Lobo Temporal (TLE)
• Doença de Fabry
• ELA (SOD1)

Fonte: Uniqure

O debate entre o uso de AAV ou tecnologia CRISPR para terapia gênica ainda está em andamento, com técnicas mediadas por vírus que podem estar recebendo um impulso de descobertas, como discutido em “Supercarregando a Terapia Gênica com Pulsos Elétricos”.

Portanto, embora esteja menos em destaque nas notícias que os concorrentes de CRISPR, a UniQure ainda tem potencial para fazer a diferença para muitos pacientes com doenças raras.

7. Sarepta Therapeutics

A Sarepta é uma empresa focada em doenças genéticas, a maioria das quais são doenças raras.

É a atual líder em distrofia muscular de Duchenne (DMD) e distrofias musculares de cinturas (LGMDs), com 4 terapias aprovadas e no mercado.

A prevalência da DMD é aproximadamente 1 em 3.500 a 5.000 recém‑nascidos do sexo masculino em todo o mundo. A LGMD afeta de 2,27 a 10 por 100.000 indivíduos.

A empresa utiliza a tecnologia de Oligômeros Fosforodiamidato de Morfolina (PMOs). No final de 2023, adicionou aos PMOs uma terapia gênica, ELEVIDYS.

Fonte: Sarepta

Seu pipeline está igualmente focado nas mesmas doenças, tornando a empresa um forte especialista neste segmento. As diversas terapias gênicas para LGMD no pipeline cobrirão, em última análise, 70% dos pacientes conhecidos.

Fonte: Sarepta

8. RegenXBio

A RegenXBio é uma empresa de edição genética com foco tecnológico em vírus adeno‑associados modificados (AAVs) e doenças raras.

Sua plataforma AAV busca resolver a maioria das limitações das gerações anteriores de AAVs, que reduziram sua utilidade para terapias de edição gênica de doenças raras. O objetivo é uma expressão de transgene mais forte, menor reação imunológica e fabricação mais simples.

Fonte: RegenXbio

O pipeline da empresa abrange distrofia muscular de Duchenne (DMD), Mucopolissacaridoses (MPS)/doença de Sanfilippo, uma doença neurodegenerativa e doenças da retina (um produto para 3 doenças diferentes em parceria com a AbbVie (ABBV )).

Fonte: RegenXbio

Espera‑se que o mercado global de doenças da retina alcance US$ 17 bilhões nos próximos 5 anos, em grande parte impulsionado pela retinopatia diabética; o mercado de DMD alcance US$ 7 bilhões nos próximos 5 anos, e o de MPS US$ 1 bilhão.

Com a MPS sendo o tratamento mais avançado no pipeline, isso poderia fechar a lacuna de financiamento necessária para transformar a RegenXBio de biotecnologia pré‑comercial em uma empresa de terapias para doenças raras também ativa em DMD e doenças da retina (com submissões regulatórias para AMD úmida subretiniana esperadas para o final de 2025).

9. Vertex

A Vertex é a líder no tratamento da Fibrose Cística, uma doença genética mortal, com 4 tratamentos diferentes direcionados a diferentes perfis de pacientes. Pacientes que não podem ser tratados com a terapia atual têm um fármaco em fase III de ensaios clínicos, o Vanzacaftor. Eles também estão desenvolvendo terapia gênica para fibrose cística usando tecnologia de mRNA.

No entanto, seu principal envolvimento em edição genética é duplo.

Primeiro, com terapias desenvolvidas em conjunto com a CRISPR Therapeutics para doenças sanguíneas e agora aprovadas: beta‑talassemia e anemia falciforme.

Como um todo, a Vertex tem forte foco em P&D, com 70% das despesas operacionais dedicadas à descoberta de novos medicamentos e terapias.

Fonte: Vertex

Eles fazem parceria com a CRISPR Therapeutics para ajudar a desenvolver a terapia gênica para doenças sanguíneas mencionada acima. Como mencionado, a parceria com a CRISPR Therapeutics referente à diabetes foi cancelada.

Isso deixa a Vertex com vários outros programas de P&D no pipeline:

• Seu tratamento VX‑548 para dor aguda está na última fase de desenvolvimento e pode ser uma nova alternativa aos opioides, sem risco de dependência e com menos efeitos colaterais.
• Inaxalpin, um fármaco para doença renal mediada por APOL1, também está em fase 3 de ensaios clínicos.
  • Outra doença renal, a doença renal policística autossômica dominante, está em fase 1 de ensaios clínicos.
• Distrofia miotônica tipo 1 está em fase 1/2
• Distrofia muscular de Duchenne
• Todo o pipeline da Alpine Immune Sciences , focado em doenças autoimunes, adquirido por US$ 4,9 bilhões em dinheiro no início de 2024.

Fonte: Vertex

A Vertex pode contar com sua fonte de renda estável proveniente de sua posição de liderança na fibrose cística (uma doença rara não tratável antes do sucesso da Vertex) para financiar toda a sua expansão em novos campos terapêuticos. Também deve se beneficiar da recente aprovação da terapia gênica CRISPR Exa‑cel para doenças sanguíneas.

10. Amgen

A Amgen (AMGN ) talvez seja o exemplo clássico de sucesso em biotecnologia, tanto por sua conquista tecnológica quanto do ponto de vista de investimento. Ela passou de um preço de US$ 0,11 por ação em 1984 para um preço recente na faixa de US$ 225‑285 por ação em 2022.

Sua primeira conquista foi criar a primeira eritropoietina humana recombinante em 1989. Em seguida, desenvolveu tratamentos para artrite reumatoide em 1998 e para osteoporose e câncer em 2010, entre outras terapias baseadas em proteínas e biológicos.

Atualmente possui um total de 27 tratamentos aprovados, atendendo 11 milhões de pacientes. Seus produtos de crescimento mais rápido (9 produtos que geram US$ 10,5 bilhões em vendas) aumentaram seu volume de vendas em 16% em 2022.

Tem 39 medicamentos potenciais em seu pipeline, dos quais 18 já estão em ensaios clínicos fase 3, com forte predominância de inflamação e oncologia nesses ensaios mais avançados.

Isso também inclui múltiplas doenças raras, incluindo:

• Doença de Sjögren com DAZODALIBEP, uma terapia de proteína de fusão em fase 3 de ensaios clínicos, e AMG 329, um anticorpo monoclonal em fase 2.
• Vasculite associada a anticorpos citoplasmáticos anti‑neutrófilos pediátrica com TAVNEOS, uma molécula pequena em fase 3 de ensaios clínicos.
• Doença ocular da tireoide com TEPEZZA, uma terapia de anticorpo monoclonal em fase 3 de ensaios clínicos.
• Doença relacionada ao IgG4 & Miastenia Gravis com UPLIZNA, uma terapia de anticorpo monoclonal em fase 3 de ensaios clínicos.
• Lúpus eritematoso discoide & Dermatomiosite e Miosite inflamatória anti‑sintetase com DAXDILIMAB, uma terapia de anticorpo monoclonal em fase 2 de ensaios clínicos.
• Esclerose sistêmica cutânea difusa & Fibrose pulmonar idiopática com FIPAXALPARANT, uma molécula pequena em fase 2 de ensaios clínicos.
• Doença ocular da tireoide com TEPEZZA, uma terapia de anticorpo monoclonal em fase 3 de ensaios clínicos.

Outra inovação é o AMG 133, um tratamento para obesidade que se espera ser mais potente que as terapias existentes. A vantagem única do AMG 133 seria uma meia‑vida longa, com dosagem a cada 4 semanas em vez do tratamento semanal exigido para o Wegovy. Com o Wegovy rapidamente se tornando um dos maiores sucessos de bilheteria no mercado farmacêutico, isso pode ser importante para o futuro da Amgen.

A empresa também possui um departamento de biossimilares (equivalente a medicamentos genéricos para tratamentos biotecnológicos), com 5 fármacos aprovados e 3 fármacos em desenvolvimento no pipeline de P&D.

Historicamente, a Amgen tem sido uma das empresas farmacêuticas mais inovadoras já criadas, quase que sozinha criando o setor de biotecnologia.

Seu impressionante pipeline de P&D mostra que a Amgen está determinada a manter essa reputação intacta, inclusive aventurando-se em novos segmentos como o mercado de obesidade e abordando doenças raras com uma ampla gama de soluções diferentes que não dependem de terapia gênica.