Biotecnologia
Supercarregando a Terapia Gênica com Pulsos Elétricos
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Melhorando a Terapia Gênica
Em dezembro de 2023, a FDA fez história ao aprovar a primeira terapia gênica humana para a doença falciforme. Isso foi uma grande revolução e abriu caminho para muito mais terapia gênica para outras doenças incuráveis.
Uma dificuldade em todos os procedimentos de terapia gênica é conseguir entregar material genético suficiente nas células-alvo. Isso pode causar múltiplos problemas, desde modificação genética insuficiente para ser eficaz como medicamento até a modificação de células não-alvo ou reações imunológicas e efeitos colaterais de uma dose muito concentrada. E, claro, usar mais medicamento de edição genética do que o necessário é caro.
Felizmente, os pesquisadores podem ter encontrado uma forma de resolver esse problema, usando pulsos elétricos para aumentar a eficiência da transformação genética em 40 vezes.
Eletricidade para Edição Gênica
Usar eletricidade para modificação gênica não é realmente um conceito novo, com a eletroporação, um método muito antigo usado para criar OGMs. No entanto, no caso desse método, o dano infligido às células pela alta voltagem o torna adequado apenas para modificar culturas celulares, bactérias ou plantas, e não o gene dentro de um animal ou humano vivo.
Fonte: Thermo Fisher
O que os pesquisadores da Universidade de Wisconsin–Madison descobriram é que as terapias gênicas podem ser aprimoradas com um curto pulso de eletricidade. Isso foi realizado em colaboração entre pesquisadores da Universidade de Wisconsin–Madison ( Susan Hagness e John Booske e o estudante de doutorado Yizhou Yao) e Hans Sollinger, um cirurgião de transplantes de renome mundial.
Ao contrário do método de eletroporação mais brutal, os pulsos elétricos são muito rápidos, com apenas 80 milissegundos de duração. Eles permitem direcionar apenas células específicas. Graças a microeletrodos inseridos cirurgicamente durante o tratamento, a terapia gênica poderia afetar principalmente apenas o órgão e as células tratadas com eletricidade.
“O que começamos a discutir era a entrega local e direcionada e se havia uma maneira de levar o DNA do tratamento diretamente ao fígado sem passá‑lo por todo o corpo e desencadear o sistema imunológico.
E se podíamos usar pulsos elétricos para tornar esse processo de entrega mais eficiente e reduzir drasticamente a dose necessária.” – Prof. Susan Hagness
Curando a Diabetes com Terapia Gênica Elétrica?
Muitas novas terapias gênicas dependem do CRISPR, uma nova ferramenta de edição genética que permite a modificação de genes existentes de forma muito controlada, muitas vezes alterando apenas uma base genética. Mas para a inserção de um gene inteiro, muitas vezes é tão bom, senão melhor, usar vetores virais.
É isso que os pesquisadores estão tentando fazer: inserir nas células hepáticas humanas o gene responsável pela produção de insulina. Ao fazer isso, eles poderiam reparar a função de produção de insulina em pacientes com diabetes tipo‑1. Isso faria com que o fígado do paciente, em vez do pâncreas, produzisse a insulina necessária.
Para testar se a eletricidade poderia impulsionar a transformação genética, eles usaram um gene que codifica uma proteína fluorescente. Se a célula for transformada e carregar o novo gene, ela aparecerá fluorescente em um microscópio dedicado.
Fonte: PLOS
Ao usar apenas o vetor viral (“b”), apenas uma pequena porcentagem das células hepáticas foi transformada, um problema bem conhecido que impede que esse tipo de terapia seja clinicamente útil.
No entanto, quando expostas ao pulso elétrico (“c”), 40 vezes mais células incorporaram o novo material genético.
Em teoria, o método poderia então ser adaptado para transferir não um gene para uma proteína fluorescente, mas um gene para produção de insulina.
Os Próximos Passos
Os próximos passos devem confirmar se a transformação aprimorada pode ser adaptada a um protocolo médico real.
Esta prova de conceito foi feita em células cultivadas em placa de Petri. Portanto, será necessário provar que também funciona em um fígado completo e em um modelo animal vivo. Da mesma forma, mais adiante, será preciso demonstrar que isso é suficientemente seguro para uso em um fígado humano vivo.
Fonte: PLOS
Outra coisa será testar se a transformação da célula hepática leva a uma produção durável, estável e autorregulada de insulina. Só então ela poderá se tornar um bom candidato para curar a diabetes tipo‑1.
Usar diferentes durações e intensidades de pulsos elétricos e testar em outros órgãos e tipos celulares também será útil para entender se isso pode ser feito para células e órgãos além do fígado.
Por fim, tanto os pesquisadores quanto as autoridades regulatórias como a FDA desejarão entender como os pulsos elétricos funcionam. Sabe‑se que pulsos elétricos podem abrir micro‑lacunas na membrana celular. Mas as partículas virais usadas são muito maiores que essas lacunas. Portanto, não está claro o que está acontecendo e por que o vírus é muito mais eficiente ao injetar o gene da proteína fluorescente graças aos pulsos elétricos.
Interessantemente, isso também pode implicar que há um mecanismo totalmente diferente em ação, que os pesquisadores ainda desconhecem.
Empresas de Terapia Gênica
A descoberta da eficiência dos pulsos elétricos em potencializar a terapia gênica baseada em vetores virais pode dar um impulso a esse campo. Recentemente, tem sido um pouco ofuscado pelo sucesso das terapias baseadas em CRISPR.
Isso se deve em grande parte à baixa eficiência de transformação das terapias baseadas em vírus.
Com esse problema potencialmente resolvido, as terapias gênicas baseadas em vírus poderiam ter um retorno inesperado ao protagonismo das possíveis curas milagrosas da terapia gênica.
1. Voyager Therapeutics
VYGR Gráfico de preços
Esta startup de biotecnologia especializa‑se em engenharia de vetores Adeno‑Associated Viruses (AAV). Está desenvolvendo capsídeos AAV de próxima geração para terapias gênicas.
Uma tecnologia chave da empresa é TRACER (Tropism Redirection of AAV by Cell-type-specific Expression of RNA), uma plataforma que lhe permite descobrir rapidamente novos AAV “com penetração robusta da barreira hematoencefálica”.
Isso dá à Voyager uma forte vantagem em terapias gênicas focadas no cérebro e no sistema nervoso, que geralmente são difíceis de alcançar com medicamentos tradicionais e terapias gênicas.
Terapia Gênica: injeção direta (Intra‑Parenquimosa, Intra‑Cerebroventricular, Intra‑Tecal, Intra‑Cisterna Magna) pode resultar em entrega irregular, distribuição cerebral inadequada, baixas eficiências de transdução e preocupações de segurança.
Esse foco elevou o perfil da empresa, com parcerias assinadas com várias grandes farmacêuticas, incluindo Sangamo e Novartis. A colaboração com a Novartis e o acordo de licença de capsídeo foi avaliado em US$ 1,3 bilhão com a Voyager para desenvolver terapias gênicas para a doença de Huntington e SMA. E as duas parcerias com a Neurocrine Biosciences (NBIX ) podem gerar até US$ 5,5 bi se atingirem todos os marcos.
Fonte: Voyager
O pipeline de P&D da empresa está mais avançado em doença de Alzheimer, com outros programas de pesquisa em ALS, doença de Huntington, Parkinson, Ataxia de Friedreich, SMA e doença priônica.
Fonte: Voyager
Considerando que o experimento de terapia gênica com pulso elétrico utilizou vetores adeno‑associados (AAV8), é razoável esperar que a eficiência aprimorada também funcione nas cepas proprietárias de AAV da Voyager.
No entanto, testes adicionais sobre a segurança dos micro‑pulsos elétricos usados seriam necessários, já que a maioria das terapias potenciais da Voyager tem como alvo o sistema nervoso.
2. Bluebird Bio
Juntamente com a CRISPR Therapeutics (CRSP ), a Bluebird foi uma empresa aprovada em dezembro de 2023 para uma terapia gênica na doença falciforme, sob o nome comercial Lyfgenia. A mesma terapia também foi aprovada para beta‑talassemia, sob o nome comercial Zynteglo.
Lyfgenia não utilizou o CRISPR. Em vez disso, seguiu a rota tradicional de tratamento de terapia gênica utilizando um vetor lentiviral (LVV), uma família de vírus, para modificar genes.
Aqui, as células-tronco sanguíneas de pacientes com SDC são geneticamente modificadas para produzir uma hemoglobina especial HbAT87Q que funciona como qualquer hemoglobina adulta normal, mas derivada de terapia gênica e entregue ao paciente.
O sucesso da empresa na aprovação da Lyfgenia não se traduziu realmente em sucesso para o preço das ações. No entanto, o sucesso da empresa em obter 3 terapias gênicas aprovadas usando LVV indica sua expertise em usar vírus para terapia gênica.
Pode ser que os pulsos elétricos que aumentam a eficiência em 40 vezes e melhoram o direcionamento da terapia gênica sejam a chave para desbloquear o LVV para muitas mais aplicações. A empresa agora vai receber receitas da terapia Lygenia de US$ 3,1 milhões por dose e já possui caixa suficiente para durar até 2026. Portanto, investidores que estejam dispostos a arriscar podem ver a fortuna da empresa e o preço de suas ações se reverterem.
