Nova terapia de edição genética pode combater o colesterol alto

Um relatório de uma empresa de biotecnologia sediada em Massachusetts, a Verve Therapeutics, mostrou que a edição genética pode reduzir visivelmente os níveis de colesterol nos pacientes, e isso com muita segurança. A empresa compartilhou os resultados do tratamento experimental para redução do colesterol que utilizou edição genética em uma reunião da American Heart Association. 

Isso foi parte de um experimento em que um punhado de pacientes com doenças cardíacas graves que lhes causavam dores no peito e ataques cardíacos se voluntariaram para um tratamento que usava edição genética depois que medicamentos para baixar o colesterol não conseguiram reduzir o colesterol ao nível recomendado pelos cardiologistas.

O colesterol é uma substância cerosa encontrada nas células do sangue. Ele é necessário para o corpo construir células saudáveis ​​e produzir vitamina D e hormônios. No entanto, níveis elevados de colesterol no sangue formam depósitos de gordura nos vasos sanguíneos. Isso estreita ou bloqueia as artérias, aumentando o risco de doenças cardíacas ou derrame, duas das principais causas de morte nos EUA.

De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), quase 2 em cada 5 adultos nos EUA têm colesterol alto.

Dada a gravidade da situação, cientistas e investigadores têm aproveitado novas tecnologias para tratar este problema. Além das modificações no estilo de vida em termos de dieta saudável e exercício regular, as abordagens tradicionais para reduzir os níveis de colesterol incluem medicamentos como estatinas, ezetimiba e inibidores de PCSK9. 

Nos últimos anos, as tecnologias de edição genética têm-se mostrado promissoras no tratamento de factores genéticos que contribuem para níveis elevados de colesterol, como aconteceu nesta experiência, que foi diferente de tudo o que foi tentado anteriormente em pacientes.

A edição de genes ou edição de genoma trata de alterar o DNA de organismos como plantas, animais e bactérias. Essas tecnologias permitem que os cientistas adicionem, removam ou alterem material genético em um ponto específico do genoma. Os cientistas estão usando a edição do genoma para investigar doenças que afetam os humanos e desenvolver tratamentos para preveni-las e tratá-las.

Embora as tecnologias de edição do genoma tenham sido inicialmente desenvolvidas há muitas décadas, só recentemente é que CRISPR emergiu como a técnica popular para editar DNA. Devido a esta nova ferramenta de edição de genoma ser mais barata, mais simples, mais rápida, mais eficiente e mais precisa do que outros métodos, muitos cientistas agora usam a técnica Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR).

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Tratamento de edição genética reduz o colesterol

Agora, no último experimento, a Verve Therapeutics fez com que dez pacientes participassem do estudo na Nova Zelândia e no Reino Unido. Esses pacientes tinham idade média de 54 anos e uma anomalia genética chamada hipercolesterolemia familiar (HF), que afeta cerca de um milhão de pessoas nos EUA. 

Liderado pelo diretor executivo da Verve, Dr. Sekar Kathiresan, neste novo estudo, os pacientes receberam uma única infusão de nanopartículas lipídicas microscópicas, que continham uma fábrica molecular. Essa fábrica molecular tem como objetivo editar um gene específico no fígado, o local de síntese do colesterol. 

Esse gene é o PCSK9, responsável por aumentar o colesterol ruim, ou seja, o colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade). O tratamento utilizou uma forma nova e mais precisa de CRISPR chamada edição de base para inativar PCSK9.

Neste experimento, a ideia era bloquear esse gene PCSK9 transportando as nanopartículas lipídicas diretamente para o fígado através do sangue. Quando eles entram nas células do fígado e se abrem para revelar duas moléculas, uma direciona o DNA para fazer uma ferramenta de edição genética, enquanto a outra é um guia que leva essa ferramenta até o gene PCSK9 que requer edição.

Visto por muitos como “quase como ficção científica”, o tratamento único para redução do colesterol desativa o gene PCSK9 para proteção vitalícia contra doenças cardíacas. De acordo com a Verve, esta é a “primeira evidência” de reescrever uma única letra do DNA no fígado humano e ter um efeito clínico. 

“É um avanço ter demonstrado em humanos que a edição de bases in vivo funciona de forma eficiente no fígado.”

– Gerald Schwank, pesquisador de edição genética da Universidade de Zurique (não envolvido no ensaio clínico)

No pequeno estudo, os pacientes não receberam a mesma dose, mas sim níveis variados. Aqueles que receberam doses mais baixas não observaram muitos resultados. No entanto, três pacientes que receberam as doses mais altas apresentaram queda significativa nos níveis de LDL. A dose mais alta apresentou uma redução de 55%, e a segunda dose mais alta apresentou reduções de 39% e 48%.

“Esta é uma estratégia que pode ser revolucionária. Mas precisamos garantir que seja segura.”

– Karol Watson, cardiologista da UCLA

Se analisarmos aqueles que receberam as doses mais altas, o estudo mostra que eles apresentaram sintomas gripais por algumas horas. Entre eles, dois pacientes apresentaram eventos adversos graves; um paciente sofreu uma parada cardíaca pouco mais de um mês após receber a infusão, enquanto o outro teve um ataque cardíaco no dia seguinte à infusão. Foi demonstrado post-mortem que o primeiro teve muitas de suas artérias coronárias bloqueadas, enquanto o último sentiu dores no peito, mas não relatou isso. O conselho independente de segurança e monitoramento de dados do estudo considerou esses eventos como resultado da doença cardíaca grave subjacente do paciente e decidiu manter o estudo em andamento.

A empresa planeja recrutar mais pacientes para o estudo no próximo ano e realizar um ensaio clínico maior a partir de 2025. No final do ano passado, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA suspendeu o início do ensaio clínico, mas o suspendeu este ano, permitindo que a Verve Therapeutics também começasse a recrutar pacientes nos EUA. O órgão regulador americano deu sinal verde após a empresa compartilhar insights e dados sobre a edição genética que não altera o DNA em espermatozoides e óvulos. 

O futuro promissor da edição genética em cardiologia preventiva

Há uma década, quando os investigadores começaram a estudar o problema, descobriram indivíduos raros, mas saudáveis, com níveis de colesterol impossivelmente baixos devido ao gene PCSK9 mutado e não funcional, resultando na proteção dessas pessoas contra doenças cardíacas. Isso levou à criação de anticorpos para bloquear PCSK9, que os pacientes injetavam uma vez por semana. Ao longo dos anos, o desenvolvimento levou a injeções de RNA que eram tomadas duas vezes por ano para impedir a produção do gene.

A questão é que, mesmo depois de serem diagnosticados com doenças cardíacas, menos de 60% dos pacientes tomam estatinas e apenas um quarto toma uma das estatinas mais eficazes e de alta intensidade. Atualmente, o cuidado envolve tomar comprimidos diários e injeções intermitentes durante décadas, o que representa um fardo pesado não apenas para os pacientes, mas também para os prestadores e para o sistema de saúde, observou Andrew Bellinger, diretor científico da Verve Therapeutics. Portanto, há interesse e foco na edição genética como um tratamento único e uma resposta vitalícia. 

Um estudo no início de 2018 da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia descobriram que, usando a edição de base, podemos imitar os efeitos protetores de uma mutação genética – perda de função no gene ANGPTL3, que reduz os níveis de colesterol e os riscos de doenças cardíacas. 

Segundo cardiologistas e especialistas em edição genética, esses tratamentos têm potencial para transformar a cardiologia preventiva.

“Mesmo para veteranos experientes nesta área como eu, este é um dia para o qual relembraremos. Vejo hoje como cruzar o Rubicão no bom sentido. Este não é um pequeno passo. É um salto para um novo território.”

– Fyodor D. Urnov, editor de genes do Innovative Genomics Institute em Berkeley, Califórnia

As descobertas desta experiência podem ser realmente benéficas para milhões de pacientes em todo o mundo que lutam contra doenças cardíacas, que continuam a ser uma das principais causas de morte. Só nos EUA, vemos mais de 800,000 pessoas tendo ataques cardíacos todos os anos.

Os dados promissores do estudo e o potencial do tratamento levaram a gigante farmacêutica Eli Lilly a contribuir com US$ 60 milhões para colaborar com a Verve Therapeutics. Mas isso não é tudo. A empresa também optou por adquirir direitos adicionais para os programas da Verve por mais US$ 250 milhões. 

O diretor científico e médico da Eli Lilly, Dr. Daniel Skovronsky, declarou em uma entrevista que, até agora, a edição genética era vista como um tratamento que deveria ser reservado apenas para "doenças muito raras, onde não há outro tratamento". Mas agora pode ser usada para doenças mais comuns, desde que essa técnica possa ser "segura e amplamente disponível".

Este tratamento pode ser extremamente benéfico para pessoas mais jovens, especificamente com níveis de colesterol geneticamente elevados e riscos muito elevados ao longo da vida. A edição genética precoce em pacientes mais jovens pode impedir o endurecimento das artérias. “Poderia ser um remédio incrível”, disse a Dra. Martha Gulati, diretora de cardiologia preventiva do Smidt Heart Institute do Cedars-Sinai Medical Center, em Los Angeles. Ela não esteve envolvida no estudo e é presidente da Sociedade Americana de Cardiologia Preventiva. No entanto, isso ainda está no futuro, pois ainda precisa ser verificado se a edição genética é segura, bem-sucedida e tem efeitos duradouros.

Portanto, embora animadora, a segurança continua sendo a principal preocupação, com especialistas falando sobre os efeitos não desejados do tratamento, que envolve a edição não intencional de genes que podem causar problemas de saúde como câncer, gerando, portanto, muitas incertezas. No entanto, de acordo com a empresa, eles não detectaram nenhuma edição não desejada em células hepáticas humanas, e o risco é muito baixo. 

O primeiro paciente foi tratado há apenas seis meses, embora um estudo anterior em macacos tenha durado dois anos e meio, tenha reduzido o colesterol ruim em até 69% e mostrado resultados persistentes. Também existem preocupações sobre o custo do tratamento, dado que algumas terapias genéticas aprovadas têm preços na casa dos milhões. 

Dito isto, os resultados têm sido bastante impressionantes e entusiasmantes, com o tratamento notável a ter o potencial de fornecer uma nova forma poderosa de prevenir ataques cardíacos e AVC. Isto é claramente apenas o começo, uma vez que ainda é necessário realizar mais ensaios numa gama mais ampla de pacientes. 

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Empresas que enfrentam o problema do colesterol através de meios exclusivos que exigem muita pesquisa

Agora, vamos dar uma olhada em alguns nomes importantes que estão pesquisando para enfrentar esse grave problema do colesterol em adultos e gerações mais jovens com novos meios. 

#1. Amgen

A empresa de biotecnologia desenvolve e fabrica diversas terapêuticas humanas e é conhecida por seu trabalho em doenças cardiovasculares. Em 2015, o FDA medicamento para redução do colesterol aprovado pela Amgen chamado Repatha Injection que inibe PCSK9. Em 2021, o Repatha obteve a aprovação do FDA para reduzir o colesterol ruim em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH). 

Com um valor de mercado de US$ 151.9 bilhões, as ações da AMGN estão sendo negociadas a US$ 283.90, um aumento de 8% este ano. A empresa registrou receita nos últimos doze meses (TTM) de US$ 26.833 bilhões, ao mesmo tempo em que teve EPS (TTM) de 14.07, P/L (TTM) de 20.18 e ROE (TTM) de 133.80%. A Amgen também paga um rendimento de dividendos de 3.17%.

#2. Farmacêutica Regeneron

A Regeneron está envolvida no desenvolvimento de medicamentos direcionados ao PCSK9 para reduzir o colesterol LDL. Em 2021, o FDA aprovou o Evkeeza para tratar pacientes adultos e pediátricos com uma forma rara e herdada de colesterol alto. No início deste ano, a agência federal aprovou a expansão do uso do seu medicamento também em crianças de 5 a 11 anos.

Com um valor de mercado de US$ 92.55 bilhões, as ações da REGN estão sendo negociadas a US$ 849.53, um aumento de 17.75% este ano. A empresa registrou receita nos últimos doze meses (TTM) de US$ 13.097 bilhões, ao mesmo tempo em que teve EPS (TTM) de 35.05, P/L (TTM) de 24.24 e ROE (TTM) de 17.22%. 

#3. AstraZeneca

A farmacêutica, com foco em doenças cardiovasculares e metabólicas, revelou no ano passado que o seu AZD8233 reduziu os níveis de colesterol LDL em 73%. Este ano, a AstraZeneca assinou um acordo de três anos com a biotecnologia chinesa para trabalhar em novos medicamentos para combater a hipercolesterolemia.

Com valor de mercado de US$ 206.14 bilhões, as ações do AZN estão sendo negociadas a US$ 67.40, queda de 1.92% este ano. A empresa registrou receita nos últimos doze meses (TTM) de US$ 44.99 bilhões, enquanto tinha EPS (TTM) de 1.89, P/L (TTM) de 35.19 e ROE (TTM) de 16.30%. A AstraZeneca também paga um rendimento de dividendos de 2.18%.

#4. Pfizer 

A gigante farmacêutica esteve envolvida em pesquisas relacionadas a medicamentos para redução do colesterol e, em 2021, anunciou os principais resultados do estudo de Fase 2b de sua terapia experimental antisense chamada vupanorsen para redução do colesterol de lipoproteína não de alta densidade.

Com valor de mercado de US$ 160.4 bilhões, as ações da PFE estão sendo negociadas a US$ 28.50, queda de 44.56% este ano. A empresa registrou receita nos últimos doze meses (TTM) de US$ 68.538 bilhões, ao mesmo tempo em que teve EPS (TTM) de 1.82, P/L (TTM) de 15.6 e ROE (TTM) de 11.05%. A Pfizer também paga um rendimento de dividendos de 5.91%.

#5. Novartis

Esta empresa global de saúde está envolvida em pesquisa e desenvolvimento na área de controle do colesterol. Em agosto deste ano, a Novartis apresentou novos dados de longo prazo sobre o Leqvio (inclisiran) que demonstraram sua eficácia e segurança consistentes na redução do colesterol LDL além de seis anos de tratamento, quando usado duas vezes por ano, além da terapia com estatinas.

Com um valor de mercado de US$ 224.445 bilhões, as ações da NVS estão sendo negociadas a US$ 98.87, um aumento de 8.63% em 2023. A empresa registrou receita nos últimos doze meses (TTM) de US$ 47.885 bilhões, ao mesmo tempo em que teve EPS (TTM) de 3.59, P/E (TTM) de 27.42 e ROE (TTM) de 14.94%. A Novartis também paga um rendimento de dividendos de 3.55%.

Outras empresas que trabalham nesta esfera são a farmacêutica Sanofi, a empresa biofarmacêutica Esperion Therapeutics e a Merck & Co., entre muitas outras.

No geral, à medida que a comunidade científica continua a explorar todas as implicações deste avanço, a promessa da edição genética na medicina torna-se cada vez mais evidente.

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