Van blindheid tot vleesvervangers: CRISPR-genbewerking blijft veelbelovende resultaten opleveren

De CRISPR-revolutie

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) is een recent ontdekt hulpmiddel voor genetische bewerking. Het maakt zeer precieze en gerichte genbewerking mogelijk, en de ontdekker(s) hebben de 2020 Nobel Prize.

Bron: Lab Associates

Het eerste ontdekte CRISPR‑systeem was CRISPR‑Cas9, en sindsdien zijn veel gewijzigde CRISPR‑systemen ontdekt of gecreëerd. U kunt meer lezen over de technische details van CRISPR in ons artikel “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”

CRISPR staat aan de voorhoede van de genomische revolutie, met de eerste gentherapieën die ermee nu goedgekeurd worden voor bloedziekten, iets wat we uitgebreid onderzochten in “How CRISPR Companies Target Sickle Cell Anemia”.

Bijna elke maand die voorbijgaat lijkt een gloednieuwe revolutionaire CRISPR‑therapie of -toepassing te brengen. Het meest recente is het genezen van een zeldzame vorm van blindheid.

Blindheid genezen met CRISPR?

In een wetenschappelijk artikel getiteld “Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration”, hebben onderzoekers en artsen van Harvard Medical School, Pennsylvania, Michigan, Miami, Oregon Health and Science, evenals Perelman School of Medicine en Editas Medicine (EDIT ) opmerkelijke resultaten gezien bij de behandeling van een ziekte genaamd Leber Congenital Amaurosis (LCA)

LCA veroorzaakt de afbraak van het gezichtsvermogen in de eerste maanden van het leven. Er is momenteel geen behandeling voor LCA, en het treft naar schatting 50.000 mensen in de VS en 180.000 mensen wereldwijd.

Bron: Frontiers

Na een onderbreking in 2022,  Editas Medicine kondigde in mei 2024 aan dat de klinische proef voor EDIT-101 79 % van de 14 proefdeelnemers een meetbare verbetering liet zien na het ontvangen van de experimentele gen‑therapie.

“Een van onze proefdeelnemers heeft verschillende voorbeelden gedeeld, waaronder het kunnen vinden van hun telefoon na het kwijt raken en weten dat hun koffiezetapparaat werkt door de kleine lampjes te zien.

Hoewel dit soort taken triviaal kan lijken voor mensen met normaal gezichtsvermogen, kunnen dergelijke verbeteringen een enorme impact hebben op de kwaliteit van leven voor mensen met slecht zicht.” – Mark Pennesi, M.D., Ph.D. – Oregon Health & Science University’s lead scientist

Volgende stappen voor EDIT-101

Nu de efficiëntie van de behandeling bewezen is en er geen ernstige bijwerkingen waren, is de volgende stap het bepalen van de “ideale dosering, of een behandelingseffect meer uitgesproken is in bepaalde leeftijdsgroepen zoals jongere patiënten, en het opnemen van verfijnde eindpunten om de impact op dagelijkse activiteiten te meten.”

“We hopen dat de studie de weg zal vrijmaken voor behandelingen van jongere kinderen met vergelijkbare aandoeningen en verdere verbeteringen in het gezichtsvermogen.

Deze proef vertegenwoordigt een mijlpaal in de behandeling van genetische ziekten, specifiek genetische blindheid, door een belangrijk alternatief te bieden wanneer traditionele therapieën, zoals gen‑augmentatie, geen optie zijn.” – Tomas S. Aleman, M.D. – Pediatrisch oogarts bij het Children’s Hospital of Philadelphia.

Meest recente CRISPR-voortuitingen

De komst van in-vivo CRISPR

De resultaten van EDIT-101 tonen het potentieel van de “in‑vivo” benadering van CRISPR‑therapieën, die verschilt van de “ex‑vivo” methode die wordt gebruikt in de nu goedgekeurde CRISPR‑therapieën voor bloedziekten zoals sikkelcelziekte en bèta‑thalassemie.

(We bespraken deze allereerste goedgekeurde CRISPR‑behandeling in detail in ons artikel “Sickle Cell Disease Gene Therapies Approved by FDA Highlighting Potential of CRISPR/Cas9 Technologies”.)

Een genezing voor aangeboren blindheid is misschien slechts het begin van dergelijke therapieën, met andere veelbelovende resultaten:

• In januari 2024 werd een wereldprimeur gevestigd met de succesvolle behandeling van een 11‑jarig jongetje dat geboren is met aangeboren doofheid. De klinische proef werd uitgevoerd door Eli Lilly(LLY) en een klein biotechnologiebedrijf dat zij bezit, Akouos. Het gebruik van CRISPR om doofheid te genezen werd besproken in ons artikel “Hearing Restored in Deaf Children in Gene Therapy Clinical Trial”.
  • Andere soortgelijke proeven lopen, waaronder 2 in China ondersteund door Otovia Therapeutics & Shanghai Refreshgene Therapeutics, en één door Regeneron (REGN) + Decibel Therapeutics
• Excision Bio‘s EBT-101 therapie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) leverde de eerste positieve proefresultaten (veiligheidsprofiel), en wil starten met therapeutische evaluatie, met als doel “het geïntegreerde retrovirus uit het genoom van menselijke cellen te exciseren”.
• Verve Therapeutics heeft twee in‑vivo gen‑therapieën in ontwikkeling, VERVE-101 en VERVE-102, beide gericht op cardiovasculaire ziekten.
  • De technologie van het bedrijf steunt op base editing, een potentieel veiligere en/of krachtigere optie dan klassieke CRISPR‑genbewerking.
• Base editing is een onderwerp dat we eerder bespraken, in “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (CRSP ) ”. En Beam Therapeutics, een andere voorloper op het gebied van base editing, maakt ook vooruitgang.
  • Beam Therapeutics wil base editing gebruiken om CAR‑T‑cellen te bewerken voor de behandeling van T‑cel acute lymfatische leukemie (T‑ALL) en T‑cel lymfoblastische lymfoom (T‑LL)

Anderen werken aan het benutten van CRISPR tegen kanker, waaronder CRISPR Therapeutics, Ginkgo Bioworks Holdings (DNA ), Editas Medicine., Caribou Biosciences (CRBU ), en Intellia Therapeutics. (NTLA )  We verkennen dit onderwerp in meer detail in ons artikel “How Can CRISPR Be Used to Treat Cancer”.

CRISPR buiten de geneeskunde

Als CRISPR veilig is om patiëntenlichamen te modificeren, is het ook veilig om ons voedsel te veranderen. Bijvoorbeeld, het zou kunnen worden gebruikt om vleesalternatieven te creëren uit paddestoelen die qua smaak en textuur op vlees lijken, zoals we zagen in “Using CRISPR-Cas9 to Gene Hack Edible Mycelium Into Meat Substitutes.”

In “CRISPR Beyond Human Health: The New Investing Frontier for Gene Editing” legden we uit hoe CRISPR ook zal worden gebruikt om planten te modificeren, waardoor meer gecontroleerde genetische aanpassingen mogelijk worden om nieuwe gewasvariëteiten te creëren, de behoefte aan pesticiden en herbiciden te verminderen, of efficiëntere algenbiobrandstoffen te ontwikkelen.

Het zal ook worden ingezet om meer productief vee te creëren en misschien planten en dieren om te vormen tot biofabrieken die menselijke medicijnen, kant-en-klare transplantatie‑organen, organische specerijen & geuren, enz. produceren.

CRISPR zou zelfs kunnen worden gebruikt om dode soorten “te herrijzen”, met het bedrijf Colossal Laboratories & Biosciences dat werkt aan het recreëren van een mammoet uit bevroren DNA, met behulp van CRISPR.

Nieuwe technologieën benutten

Meer data

Een klein deel van de rand van biotechnologische innovatie is de technologische vooruitgang in andere wetenschappelijke velden.

Een eerste impuls voor de genetische wetenschap was de opkomst van goedkope massale genoomsequencing, zoals we zagen toen we de twee grootste sequencer‑fabrikanten onderzochten, in “Illumina vs Pacific Bioscience: Choosing the Next Generation Genome Sequencing Company”.

Meer precieze analytische tools worden ook volwassen, met name spatial biology (“Spatial Biology: Nanostring vs 10x Genomics (TXG ) ”) en over het algemeen de convergentie van vele -omics zoals proteomics, transcriptomics, metabolomics, enz. in multi‑omics analyses (“Multiomics Are The Next Step In Biotechnology”)

Data beheren met AI

Voor de langste periode in de medische geschiedenis was het verkrijgen van goede data over wat er in het lichaam gebeurt een moeilijke uitdaging.

De stroom van nieuwe analytische tools heeft de medische wetenschappen geconfronteerd met het tegenovergestelde probleem: te veel data om te verwerken en zo complex dat ze bijna onbegrijpelijk zijn. We onderzochten dit onderwerp met vele voorbeelden in ons artikel “Advances in AI and CRISPR Technologies To Expedite Our Understanding of Genetic Diseases”.

AI‑tools zoals DeepCRISPR, CRISTA en DeepHF worden gebruikt om guide‑RNA’s te ontwerpen voor een specifieke doelreeks. Het voorspellen van optimale guide‑RNA’s houdt rekening met meerdere factoren, zoals genomische context, gewenst mutatietype, on‑target scores, off‑target scores, potentiële off‑target locaties, en de mogelijke impact van genbewerking op de functie.

AI‑modellen helpen bovendien verschillende technologieën voor genoombewerking te optimaliseren, zoals base (gerichte wijzigingen in de DNA‑sequentie), prime (een ‘zoeken‑en‑vervangen’ bewerking), en epigenome (het toevoegen of verwijderen van moleculaire markeringen op DNA), waardoor precieze en programmeerbare veranderingen in DNA‑sequenties mogelijk zijn zonder afhankelijk te zijn van donor‑DNA‑templates.

Het beste is dat dergelijke tools niet beperkt zullen blijven tot propriëtaire software, afgesloten achter gesloten deuren door de farmaceutische industrie.

In plaats daarvan worden nieuwe AI‑tools om CRISPR‑genbewerking te optimaliseren nu vrijgegeven in een open‑source‑formaat, zoals we bespraken in “AI-Enabled Gene-Editing Made Possible with ‘OpenCRISPR-1’”.

CRISPR-bedrijven

1. CRISPR Therapeutics

Wat CRISPR Therapeutics onderscheidt, is het sterrenteam van oprichters, waaronder Dr. Emmanuelle Charpentier, wiens baanbrekende onderzoek de sleutelmechanismen van de CRISPR‑Cas9‑technologie onthulde en de basis legde voor het gebruik van CRISPR‑Cas9 als een veelzijdig en precies gen‑bewerkingsinstrument. Talrijke prijzen hebben haar werk erkend, waaronder de Breakthrough Prize in Life Science.

CRISPR Therapeutics ontwikkelt een efficiënt en veelzijdig CRISPR/Cas9‑genbewerkingsplatform voor therapieën tegen hemoglobinopathieën, kanker, diabetes en andere ziekten.

De eerste therapie die zij ontwikkelden was gericht op de bloedziekten β‑thalassemie en sikkelcelziekte.

Ze zijn nu goedgekeurd onder de commerciële naam van Casgevy voor beide toepassingen. Het eerste allogene CAR‑T‑programma van het bedrijf, gericht op B‑cel‑maligniteiten, bevindt zich ook in klinische proeven.

Hoewel sikkelcelziekte een markt met een relatief kleine omvang is, kunnen ze na volwassenwording de technologie inzetten voor andere ziekte‑vectoren.

Als het eerste bedrijf met een goedgekeurde CRISPR‑therapie, staat CRISPR Therapeutics in een goede positie om als eerste positieve cash‑flow uit de technologie te genereren en de toepassingen verder uit te breiden.

En dit indrukwekkende track‑record zal het bedrijf waarschijnlijk een voorkeurs­partner maken voor elke andere farmaceutische onderneming die wil bijbenen in CRISPR‑therapieën.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Het bedrijf produceert on‑demand organismen voor specifieke toepassingen. Het heeft zijn toepassingen breed gediversifieerd met vele onderzoeksprogramma’s en partnerschappen:

• Cannabinoïden
• mRNA‑vaccinproductie en nucleïnezuur‑geneeskunde
• Voedsel‑eiwitten
• Biologische meststofproductie in samenwerking met Bayer
• Programmeermicroben voor darmziekten
• Bioremediatie van microplastics
• Bio‑security en detectie van pathogenen
• Recycling van afval en verontreinigingen

Veel van deze modificaties steunen op CRISPR of vergelijkbare genbewerkings‑technologieën, met name zijn CAR‑T‑kankercel‑therapieën.

Door een kant‑klaar platform voor cel‑engineer­ing te bieden, wordt Ginkgo een sleutel­service‑provider in de biotechnologie‑industrie, die verder gaat dan de farmaceutische sector en zich uitstrekt tot landbouw, bio‑security en industriële chemische processen. Het biedt expertise en snelheid en kan helpen de vaste kosten en de hoeveelheid kapitaal‑investeringen die nodig zijn voor een onderzoeksproject te verlagen.

Dit wordt aangetoond door de zeer diverse reeks klanten en partners die het bedrijf de afgelopen jaren heeft gehad.

Bron: Gingko Bioworks

Het is een aantrekkelijke aandeel voor beleggers die willen inzetten op genbewerking en cel‑engineer­ingstechnologieën, maar niet op één specifieke toepassing. Dit is ook doorgaans interessanter voor groeigerichte beleggers.

De overgrote meerderheid van CRISPR‑bedrijven richt zich op menselijke geneeskunde en genetische ziekten, waardoor er ruimte ontstaat voor Ginkgo in landbouw, bio‑engineering, energie en bioproducten (inclusief cannabinoïden). Samen met de snelle expansie van genetische datasets, genbewerkings‑tools en AI (inclusief open source), zou dit een enorme kans kunnen betekenen voor Ginkgo Bioworks.