Gehoor hersteld bij dove kinderen in klinische proef met gentherapie

Een nieuwe studie toonde de effectiviteit van gentherapie aan bij het herstel van het gehoor voor mensen die lijden aan erfelijke doofheid genaamd DFNB9, een belangrijk probleem aangezien meer dan 1,5 miljard mensen wereldwijd getroffen zijn door gehoorverlies. Daarvan hebben ongeveer 26 miljoen aangeboren doofheid, wat gehoorverlies bij de geboorte betekent.

Bovendien is sensorineuraal (gehoorverlies door schade aan het binnenoor) gehoorverlies een van de meest voorkomende sensorische tekorten bij mensen. In ontwikkelde landen treft dit type gehoorverlies één tot twee per 1000 pasgeborenen.

Het eerste doofheidsgen werd in de afgelopen decennia ontdekt, en sindsdien zijn meer dan 120 genen in verband gebracht met het veroorzaken van niet‑syndroom gehoorverlies, een gedeeltelijk of volledig gehoorverlies dat niet gepaard gaat met andere tekenen en symptomen.

DFNB9, of autosomaal recessieve doofheid 9, wordt gekenmerkt door twee belangrijke kenmerken: bilateraal niet‑syndroom gehoorverlies voordat het individu taal heeft ontwikkeld, en de minder voorkomende temperatuurgevoelige niet‑syndroom auditieve neuropathie.

Deze erfelijke doofheid treedt meestal op tijdens de eerste twee levensjaren als een auditieve neuropathie. Deze beperking wordt veroorzaakt door pathogene sequentievarianten in het otoferlin (OTOF) gen, dat 21 kb groot is. Het wordt voornamelijk tot expressie gebracht in de binnenste haarcellen van het slakkenhuis en de hersenen en kan betrokken zijn bij het transport van synaptische vesikels. Mutaties in dit (Otoferlin) gen veroorzaken DFNB9.

Om deze beperking te behandelen voerden onderzoekers van Mass Eye and Ear een nieuwe studie uit. Mass Eye and Ear, onderdeel van Mass General Brigham, is een gespecialiseerd ziekenhuis in Boston dat zich richt op oftalmologie (oogzorg), otolaryngologie (neus‑, oor‑ en keelzorg) en gerelateerde geneeskunde en onderzoek. Dit internationale centrum werd opgericht in 1824 en is een onderwijsziekenhuis van de Harvard Medical School.

Het gespecialiseerde onderwijsziekenhuis startte de klinische proef meer dan een jaar geleden als eerste die gentherapie toepaste op een kind met DFNB9. Het heeft bovendien het hoogste aantal behandelde patiënten en de langste follow‑up tot nu toe.

De proef werd uitgevoerd in samenwerking met het Eye & ENT Hospital van de Fudan Universiteit (FDEENT) in Shanghai, China. De proef vond plaats in China en meldde dat vijf van de zes kinderen die met gentherapie werden behandeld, gehoorherstel en verbeteringen in spraakherkenning vertoonden. Volgens de resultaten, die op 24 januari in The Lancet werden gepubliceerd en later deze week gepresenteerd zullen worden op de jaarlijkse bijeenkomst van de Association for Research in Otolaryngology, rapporteerde de studie geen dosisbeperkende toxiciteiten.

Momenteel zijn er geen door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde medicijnen voor erfelijke doofheid, wat leidt tot de ontdekking van nieuwe oplossingen zoals gentherapieën. En de nieuwe technologie blijkt een effectieve behandeling te zijn voor patiënten met een specifieke vorm van autosomaal recessieve doofheid veroorzaakt door mutaties in het OTOF (otoferlin) gen, genaamd DFNB9.

Een kijkje in gentherapie

Voordat we dieper ingaan op de resultaten van de studie, laten we eerst een kijkje nemen in gentherapie. Dit type ziektebehandeling verandert de genen in de lichaamscellen, door een defect gen te vervangen of een nieuw gen toe te voegen om ziekten effectiever te genezen of te bestrijden.

Genen bevatten DNA (deoxyribonucleïnezuur), een molecuul dat alle informatie draagt voor de ontwikkeling en werking van een organisme. Wanneer ze niet goed functioneren, veroorzaken ze ziekte. Bij gentherapie kan de aanpak bestaan uit het vervangen van het defecte gen of het toevoegen van een nieuw gen om de ziekte te genezen of het lichaam beter te laten vechten tegen de ziekte.

Onderzoekers onderzoeken het vervangen van gemuteerde genen omdat ze onjuist of helemaal niet functioneren. Bijvoorbeeld, veel kankersoorten zijn gekoppeld aan een defect p53-gen, dat tumorgroei voorkomt. Door dit defecte gen te vervangen, kunnen kankercellen worden aangezet tot afsterven.

Een andere manier is om gemuteerde genen die ziekten veroorzaken bij een individu te repareren. Als artsen het specifiek verantwoordelijke gen uitschakelen, stopt het met het bevorderen van de ziekte. Het immuunsysteem kan ook worden getraind om zieke cellen te herkennen en vervolgens aan te vallen.

Op deze manier biedt gentherapie een groot potentieel om vele ziekten te behandelen, zoals hartziekten, diabetes, kanker, cystische fibrose, hemofilie en AIDS.

Echter, het wordt nog niet breed toegepast. Bijvoorbeeld, in de VS is het momenteel alleen beschikbaar als onderdeel van klinische onderzoeken, die worden gecontroleerd door de FDA en de National Institutes of Health (NIH). Onderzoekers wereldwijd bestuderen nog steeds hoe gentherapie veilig kan worden gebruikt en wat de impact is.

Wat de methode betreft om genetisch materiaal in cellen over te brengen, zijn er twee typen: virale en niet‑virale vectoren.

Virale vectoren, die begin jaren 90 klinisch succes boekten, zijn gebruikt voor zowel acute als chronische ziekten. Deze vectoren kunnen worden geoptimaliseerd om specifieke weefsels te targeten, chromosomale integratie op een bepaalde locatie mogelijk te maken, en een efficiënte infectie van zowel delende als niet‑delende cellen op lange termijn te bewerkstelligen.

Daarentegen gebruiken niet‑virale genoverdrachtmethoden natuurlijke verbindingen en zijn ze relatief veilig. Ze hebben ook een lage immunogeniciteit, het vermogen van een antigeen om immuunreacties op te wekken. Bovendien profiteren ze van het ontbreken van een limiet op de grootte van DNA‑invoegingen, maar ze worden beperkt door een lage efficiëntie van genoverdracht.

Hoewel gentherapie buitengewoon voordelig is, kent het ook problemen. Omdat gentherapie een vector als drager gebruikt, kan het lichaam de nieuw geïntroduceerde drager (zoals virussen) herkennen als een indringer en aanvallen, wat leidt tot ontsteking en zelfs orgaanfalen.

Er bestaat ook de mogelijkheid van onbedoelde genbewerking. Deze off‑target effecten kunnen ernstige gezondheidsproblemen veroorzaken, zoals kanker.

De hoge kosten van gentherapie vormen een ander groot nadeel, aangezien de behandeling gemakkelijk miljoenen dollars kan kosten. Hierdoor kan slechts een beperkt aantal mensen het zich veroorloven. Gentherapiemaatschappijen rechtvaardigen echter de prijs door te wijzen op de aanzienlijke verbetering van de levenskwaliteit die deze nieuwe behandeling biedt. Desalniettemin wordt verwacht dat de kosten zullen dalen zodra producten worden ontwikkeld voor meer voorkomende ziekten met grotere patiëntengroepen.

In de loop der jaren heeft gentherapie baby’s met retinale aandoeningen die tot volledige blindheid leidden geholpen, immuuncellen geprogrammeerd om cellen met kankermutaties te herkennen en aan te vallen, en heeft het de behandeling van bloedziekten zoals sikkelcelziekte en bèta‑thalassemie mogelijk gemaakt via precieze bewerking. Gentherapie vertoont ook veelbelovende resultaten bij het bestrijden van potentieel dodelijke neurodegeneratieve ziekten zoals spinale musculaire atrofie (SMA) door de benodigde genetische instructies rechtstreeks aan cellen in het lichaam te leveren.

Door de expressie van een gen te manipuleren of de biologische eigenschappen van levende cellen te wijzigen, blijft gentherapie een groot potentieel tonen en is het een actief onderzoeksgebied om nieuwe, effectieve behandelingen voor diverse ziekten te ontwikkelen.

Klik hier om alles te leren over investeren in genomica en CRISPR.

“Echt opmerkelijke” resultaten van de studie

Laten we nu terugkeren naar de studie uitgevoerd door het in de VS gevestigde Mass Eye and Ear en het in China gevestigde Eye & ENT Hospital van de Fudan Universiteit, die werd gefinancierd door Shanghai Refreshgene Therapeutics, de National Natural Science Foundation of China, het National Key R&D Program of China en de Science and Technology Commission of Shanghai Municipality.

Bij kinderen die geboren zijn met gehoorverlies is 50% tot 60% van de beperking te wijten aan genetica. DFNB9 is een voorbeeld hiervan, een genetische ziekte veroorzaakt door een mutatie in het OTOF-gen. Deze ziekte ontstaat door het niet kunnen produceren van een functioneel otoferlineiwit, omdat dit eiwit noodzakelijk is voor de overdracht van geluidssignalen van het oor naar de hersenen.

Volgens Zheng‑Yi Chen, DPhil, associate scientist bij de Eaton‑Peabody Laboratories (EPL) van Mass Eye and Ear, kan het onvermogen van kinderen om te horen leiden tot abnormale hersenontwikkeling zonder interventie.

Deze AAV, die kan worden ge‑engineerd om specifieke functies uit te voeren in gentherapie, is zowel effectief als veilig gebleken in klinische onderzoeken.

De AAV droeg een versie van het menselijke OTOF-gen, die de onderzoekers via een gespecialiseerde chirurgische procedure met een enkele injectie van de virale vector in verschillende doseringen in de binnenoor van de patiënten introduceerden.

Alle kinderen in de proef hadden totale doofheid, met een gemiddelde drempelwaarde van de auditieve hersenstamrespons (ABR) van meer dan 95 decibel. Na 26 weken vertoonde echter vijf van de zes kinderen een aanzienlijk gehoorherstel, aangetoond door een vermindering van 40‑57 decibel in hun ABR‑test. Bovendien waren er duidelijke verbeteringen in hun spraakperceptie, en hun vermogen om normale gesprekken te voeren werd effectief hersteld.

“De resultaten van deze studie zijn echt opmerkelijk. We zagen het gehoor van de kinderen week na week dramatisch verbeteren, evenals het terugwinnen van hun spraak.”

– Chen, die tevens geassocieerd professor Otolaryngologie is aan de Harvard Medical School

Wat betreft eventuele tekenen van ernstige toxiciteit tijdens de therapie, werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen. Een follow‑up van de patiënt onthulde echter 48 bijwerkingen. De meerderheid van deze gebeurtenissen (96%) waren van lage graad, terwijl de rest tijdelijk was zonder langdurige impact.

Deze studie, de eerste die de klinische proef met OTOF‑gentherapie startte, toont duidelijk de effectiviteit van gentherapie en bewijst de veilige toepassing bij de behandeling van DFNB9. Maar dat is nog niet alles. Deze behandeling heeft ook potentieel voor andere vormen van genetisch gehoorverlies.

“Ik ben echt enthousiast over ons toekomstige werk aan andere vormen van genetisch gehoorverlies om behandelingen naar meer patiënten te brengen.”

– Yilai Shu, die de hoofd auteur van de studie is

Shu is de adjunct‑directeur van de FDEENT en was daarvoor postdoctoraal onderzoeker in Chen’s laboratorium bij Mass Eye and Ear.

Naast het tonen van de belofte van gentherapie bij gehoorverlies, draagt de studie ook bij aan het begrip van de veiligheid van AAV‑invoeging in het menselijk binnenoor. Over het algemeen hebben AAV’s een limiet voor genomvang, maar in dit geval is een dual‑AAV‑vector die met succes twee delen van het OTOF‑gen draagt opmerkelijk, waardoor de deur wordt geopend voor gebruik met andere grote genen die mogelijk te groot zijn voor de vector.

In de volgende stap zijn de onderzoekers van plan de steekproefgrootte van de klinische proef uit te breiden en hun resultaten over een langere periode te volgen. Chen zei:

“Sinds de uitvinding van cochleaire implantaten 60 jaar geleden is er geen effectieve behandeling voor doofheid geweest. Dit is een enorme mijlpaal die een nieuw tijdperk symboliseert in de strijd tegen alle vormen van gehoorverlies.”

Bedrijven die gentherapie gebruiken om oplossingen te ontwikkelen

Laten we nu een kijkje nemen bij enkele prominente namen die deze nieuwe technologie gebruiken om oplossingen te ontwikkelen voor menselijke beperkingen, waaronder protheses, gehoorverlies, gezichtsverlies en meer.

#1. Spark Therapeutics

In 2019 overgenomen door de Zwitserse farmaceutische gigant Roche voor $4,8 mrd, staat Spark Therapeutics bekend om de eerste FDA‑goedkeuring voor de behandeling van erfelijke retinale aandoeningen in 2017. De oplossing was Luxturna, een gentherapie voor een zeldzame vorm van erfelijke blindheid. Hoewel een dure behandeling, zijn er meer dan 300 ogen ermee behandeld, en blijft het indrukwekkende resultaten tonen, waarbij patiënten hun verbeterde gezichtsvermogen meerdere jaren later behouden.

Afgesplitst van het Children’s Hospital of Philadelphia meer dan tien jaar geleden, richt Spark zich nu op een nieuwe productlijn om gentherapieën te brengen naar ziekten die veel grotere patiëntengroepen treffen. Vorig jaar begon het bedrijf aan zijn grootste project tot nu toe, een gentherapie‑innovatiecentrum in Philadelphia ter waarde van $575 mld. Spark’s tweede product op de markt zou een experimentele behandeling voor hemofilie B kunnen zijn, die in 2014 aan Pfizer (PFE ) werd gelicentieerd. Ondertussen bevindt de hemofilie A gentherapie‑kandidaat van het bedrijf zich in fase‑3 klinische tests, en een andere voor de ziekte van Pompe bevindt zich in een vroeg stadium.

#2. Editas Medicine

Dit bedrijf maakt gebruik van gentherapie voor mensen met ernstige ziekten. Editas Medicine (EDIT ) werkt met de Cas9- en Cas12a‑CRISPR‑nucleasen, die toegang geven tot diverse genetische mutaties. Recentelijk deelde het bedrijf vroege data voor zijn genbewerkte kandidaat renizgamglogene autogedtemcel (reni‑cel), ontworpen om sikkelcelziekte (SCD) aan te pakken. Vorige maand ondertekende Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) een licentieovereenkomst van $100 mln met Editas om hun Cas9‑genbewerkings‑technologie te gebruiken.

De aandelen van het genomische bewerkingsbedrijf worden momenteel verhandeld tegen $7,63, een daling van 24,68 % jaar‑tot‑datum (YTD). Editas rapporteerde een omzet (TTM) van $24,61 mln en heeft een EPS (TTM) van -2,71 en een P/E (TTM) van -2,82.

Klik hier om alles te leren over investeren in Editas Medicine.

#3. Voyager Therapeutics

Dit bedrijf specialiseert zich in AAV‑vector engineering en ontwikkelt next‑generation AAV‑capsiden voor gentherapieën. Begin dit jaar tekende Novartis een samenwerking en capsid‑licentieovereenkomst ter waarde van $1,3 mrd met Voyager om gentherapieën te ontwikkelen voor de ziekte van Huntington en SMA.

Met een marktkapitalisatie van $409,825 mln worden Voyager‑aandelen verhandeld tegen 7,60, een daling van 9,95 % YTD. Het bedrijf rapporteerde een omzet (TTM) van $158,39 mln en heeft een EPS (TTM) van 1,24 en een P/E (TTM) van 6,11.

Conclusieve gedachten

Gentherapie is de belangrijkste farmaceutische trend, en dat is niet zonder reden. Het voortdurend evoluerende vakgebied wordt een belangrijk aandachtspunt binnen de gezondheidszorg vanwege het vermogen om aandoeningen zoals gehoorverlies te behandelen door de mutaties die ze veroorzaken te bewerken.

Hoewel er verschillende uitdagingen zijn die moeten worden aangepakt, zullen we naarmate het vakgebied van gentherapie blijft groeien, levensveranderende behandelingen hebben die voorheen niet mogelijk waren, waardoor de gezondheidszorgsector volledig kan worden veranderd.

Klik hier om te leren waarom genbewerking naar verwachting een industrie van $30 mrd tot $60 mrd zal worden tegen 2030.