CRISPR Therapeutics versus Editas Medicine

Hype rond genbewerking

Gene editing wordt al een tijd geprezen als het nieuwe grensgebied in de geneeskunde. Het grootste enthousiasme van investeerders over dit onderwerp was begin 2020, waarna de gerelateerde aandelen zijn afgekoeld. Hoe de marktsentiment ook is, genbewerking blijft een belangrijk onderwerp voor medische en farmaceutische bedrijven, evenals voor patiënten en artsen.

Genbewerking is de volgende stap na gentherapieën. Gentherapieën voegen een gezond gen toe aan het genoom, maar laten het defecte gen ongewijzigd. Bewerking daarentegen repareert het defecte gen daadwerkelijk.

Twee van de toonaangevende bedrijven in de sector zijn CRISPR Therapeutics (CRSP ) en Editas Medicine (EDIT ).

Welke, indien überhaupt, zou je als investering moeten kiezen?

Korte inleiding tot CRISPR-genbewerking

Veel ziekten zijn het gevolg van defecte genen, wat leidt tot niet-werkende organen of biochemische processen. Ze zijn vaak moeilijk te genezen. Infectieziekten kunnen worden opgelost door pathogenen te doden. Andere problemen kunnen worden opgelost via chirurgie of medicijnen. Maar wanneer het defect in elke cel zit en het lichaam op DNA-niveau moet worden aangepast, is dit veel moeilijker.

Lange tijd werd gedacht dat de enige oplossing genbewerking op het vroege embryostadium was, om het probleem op te lossen wanneer er slechts één cel of maximaal enkele honderden stamcellen zijn. Zelfs dan was het invoegen van een nieuw, functioneel gen in defecte cellen lastig en foutgevoelig, omdat de willekeurige invoer van het nieuwe gen andere delen van het genoom kon beschadigen.

Dat veranderde toen het CRISPR-Cas9-systeem werd ontdekt. Het kan worden gebruikt om een specifieke plek in het genoom te targeten. En vervolgens vrijwel alles te doen wat moleculair biologen willen, van het uitschakelen van een gen, het volledig verwijderen ervan, tot het bewerken ervan. Het kan ook op gecontroleerde wijze geheel nieuwe genetische sequenties invoegen.

Bron: CRISPR Therapeutics

Dit veranderde alles. Vorige methoden waren te ruw om efficiënt of veilig te zijn voor de meeste patiënten. CRISPR brengt moleculaire biologie naar een hoger niveau, waardoor precieze en in‑vivo genbewerking herhaalbaar en voorspelbaar wordt.

Naast CRISPR-Cas9 hebben onderzoekers ook CRISPR-Cas12 ontdekt. Het heeft iets andere kenmerken die in sommige gevallen beter kunnen blijken, zoals het gelijktijdig bewerken van meerdere genen. Of voor celtypen die Cas9 niet goed tolereren.

Hoewel CRISPR Therapeutics de voorkeur geeft aan Cas9, geeft Editas Medicine de voorkeur aan een versie van Cas12. Als je technisch bent ingesteld en meer wilt weten over het verschil tussen de twee CRISPR-systemen, raad ik aan om te lezen deze wetenschappelijke publicatie en dit artikel.

Technologie van CRISPR Therapeutics

Het bedrijf werd in 2013 opgericht onder de naam Inception Genomics en ging in 2016 naar de beurs.

Een van de oprichters van CRISPR Therapeutics is Emmanuel Charpentier, de ontdekker van CRISPR-Cas9 en Nobelprijs voor Scheikunde in 2020 voor die ontdekking. Dus we kunnen aannemen dat het bedrijf een uitstekend team heeft op het wetenschappelijke gebied van CRISPR-gebaseerde genbewerking.

De technologie is gebaseerd op CRISPR-Cas9, waardoor nauwkeurig gerichte delen van het genoom kunnen worden bewerkt.

Editas Medicine Technologie

Editas Medicine werd in 2013 opgericht en ging in 2016 naar de beurs. Het begon aanvankelijk met Cas9, maar richt zich nu op een eigen versie van Cas12 die ze hebben ontwikkeld: AsCas12a.

We hebben de unieke mogelijkheden van Cas-12a in detail behandeld in een speciaal artikel. Samengevat:

• HMoeilijk op te lossen problemen met Cas9 kunnen werkbaar zijn met Cas12a
• It resulteert in hogere kansen op genbewerking dan met Cas9.
• Meer dan één gen kan tegelijk worden gemodificeerd met Cas12a

CRISPR Therapeutics-pijplijn

Bloedziekten

CRISPR Therapeutics heeft de meeste vooruitgang geboekt bij twee ziekten, bèta-thalassemie en sikkelcelziekte (SCD).

Dit maakt gebruik van een “ex‑vivo” techniek: stamcellen van de patiënten worden verzameld, met CRISPR-Cas9 gemodificeerd/hersteld, en vervolgens teruggeplaatst in het lichaam.

Beide bevinden zich in klinische proeven in samenwerking met Vertex. In juni 2022 toonden resultaten van een klinische proef aan dat 42 van de 44 patiënten met thalassemie geen bloedtransfusies meer nodig hadden, terwijl de overige 2 veel minder transfusies nodig hadden.

Er werden geen ernstige bijwerkingen gevonden bij SCD-patiënten. Twee thalassemiepatiënten hadden ernstige bijwerkingen, die sindsdien zijn genezen.

Over het geheel genomen lijken de bloedtherapieën met CRISPR-Cas9 een succes, en het veiligheidsprofiel is acceptabel gezien hoe levensbedreigend en moeilijk de behandelde ziekten zijn. Je kunt meer leren over de ervaring van de genezen patiënt in deze podcast waarin een van de deelnemers aan de proef wordt geïnterviewd.

Oncologie

Een andere toepassing van de technologie van CRISPR Therapeutics is kankerbehandeling. Het idee is om gemodificeerde immuuncellen te gebruiken om kankercellen aan te vallen. Tot nu toe moesten cellen van de patiënt genetisch worden gemodificeerd, wat enkele weken duurde en vaak te laat is voor de snel verslechterende gezondheid van een patiënt.

In plaats daarvan ontwikkelt het bedrijf een gemodificeerde cel die vooraf kan worden geproduceerd en geschikt is voor alle patiënten. De methode om de kankercel te targeten is niet nieuw, maar de mogelijkheid om de behandeling onmiddellijk te starten wel. De optie om een batch van producten voor honderden patiënten tegelijk te produceren is ook waardevol, omdat het de complexiteit en kosten van deze therapie kan verminderen.

Het bedrijf heeft momenteel 8 kandidaten in de pijplijn, waarvan 2 al in klinische proeven.

Diabetes

CRISPR Therapeutics werkt ook samen met het bedrijf ViaCyte om hun product te verbeteren. ViaCyte streeft ernaar type‑1 diabetes te genezen. Dit is een ziekte die 8 miljoen mensen treft en levenslange insulinebehandeling vereist.

Het probleem met het huidige ontwerp van ViaCyte is dat het een levenslange immunosuppressiebehandeling vereist, met bijbehorende risico’s en problemen. Dit heeft op zijn beurt de marktgrootte van ViaCyte drastisch verkleind.

Met behulp van CRISPR streeft ViaCyte ernaar hun oplossing om te zetten in een levenslange genezing voor alle type‑1 diabetes.

Veelbelovend is dat hetzelfde idee kan worden toegepast op vele andere ziekten waarbij een specifiek celtype moet worden vervangen. Dit kan type‑2 diabetes omvatten, dat meer dan 6 % van de wereldbevolking treft, evenals hepatitis, cirrose of andere degeneratieve ziekten.

In‑vivo technieken

Elk van deze drie toepassingen maakt gebruik van de ex‑vivo benadering waarbij cellen in een laboratorium worden gemodificeerd en vervolgens bij de patiënt worden geïnjecteerd. Dit is niet mogelijk voor sommige ziekten, bijvoorbeeld spier- of longaandoeningen. Daarom probeert CRISPR Therapeutics ook de cellen van patiënten direct in het lichaam te modificeren, met zogenaamde “in‑vivo” technieken. Dit maakt gebruik van virussen als vectoren of mRNA‑technieken die lijken op mRNA‑vaccins.

Dit richt zich op een breed scala aan ziekten, waaronder spierdystrofie en cystische fibrose (beide in samenwerking met Regeneron), hemofilie (in samenwerking met Bayer) en hartziekten.

Op de lange termijn verwacht CRISPR Therapeutics dat de in‑vivo technologie hun vlaggenschipproduct wordt en het middelpunt van hun commerciële strategie, “in staat om 90 % van de meest voorkomende ernstige monogene ziekten op te lossen” (zie pagina 35).

Klinische proeven

Over het algemeen heeft CRISPR Therapeutics veel vooruitgang geboekt.

Het bedrijf vraagt momenteel goedkeuring aan voor commercialisering van zijn bloedtherapieproducten, die tot wel 30.000 patiënten in de VS en EU kunnen betreffen. Goedkeuring is nooit gegarandeerd, maar gepubliceerde gegevens uit de zomer van 2022 wijzen op levensveranderende efficiëntie en een acceptabel veiligheidsprofiel. Waarschijnlijk kan het product ten minste voor ernstige gevallen worden goedgekeurd. Dit zou een sterke katalysator voor het aandeel moeten zijn, aangezien het de eerste productgoedkeuring voor CRISPR Therapeutics zou zijn.

Verdere verbetering zou deze markt kunnen uitbreiden tot 166.000 patiënten, of zelfs 450.000 als de in‑vivo methode succesvol blijkt (zie de gekoppelde presentatie pagina 8).

De klinische proeven voor de kankerbehandeling bevinden zich nog in een vroeg stadium, waardoor het resultaat moeilijk te voorspellen is. Voorlopige gegevens zijn bemoedigend.

De diabetesbehandelingen begonnen op 2^de februari 2022. Dus het is te vroeg om te beoordelen, maar resultaten van deze proef kunnen een andere sterke katalysator voor het aandeel in 2023 zijn.

Editas Medicine-pijplijn

Oogziekte

Editas Medicine werkte eerder, via de EDIT-101 behandeling, aan het genezen van blindheid door Leber congenitale amaurose 10. De fase 1/2 klinische proef verliep goed en toonde het proof of concept.

Echter, Editas wil nu haar technologie voor deze ziekte licentiëren en zich uitsluitend richten op haar bloedziektebehandeling. De strategische heroriëntatie lijkt te komen door:

1. Deze behandeling maakte gebruik van de Cas9-methode, iets dat het bedrijf niet meer wil gebruiken.
2. Dit laat de bestaande pijplijn uitsluitend afhankelijk van AsCas12a, die niet onderhevig is aan patentrechts- of IP-geschillen, in tegenstelling tot Cas9-technologieën.
3. Het is een zeer nichetoepassing, met slechts 1.500 relevante patiënten in de VS.

Bloedziekte

Editas richt zich nu op sikkelcelziekte (SCD) en concurreert daarmee rechtstreeks met de eigen genbewerkingstherapie van CRISPR Therapeutics voor SCD.

De strategie van Editas berust op het ontwikkelde AsCas12a CRISPR-systeem, dat een superieure bewerkings efficiëntie en specificiteit levert ten opzichte van het systeem van concurrenten dat Cas9 gebruikt.

Het bedrijf gebruikt ASCas12a om de genen van foetaal hemoglobine bij volwassenen te activeren, waardoor functioneel foetaal hemoglobine wordt geproduceerd ter vervanging van het niet-werkende hemoglobine bij SCD.

Andere doelen

Het bedrijf heeft ook programma’s in een vroeg stadium op het gebied van oncologie (kanker) in samenwerking met BMS en Immatics. Andere organen worden eveneens onderzocht, waarschijnlijk voor in‑vivo therapieën. Er is tot nu toe weinig bekendgemaakt over deze programma’s.

Klinische proeven

De eerste proef voor de SCD-behandeling bij 2 patiënten toonde een goed veiligheidsprofiel in de resultaten die in december 2022 werden gepubliceerd. De eerste resultaten tonen ook het proof of concept van de behandeling, met een significante stijging van de hemoglobinewaarden in het bloed van de patiënt en een vermindering of verwijdering van de symptomen van de ziekte. Gegevens van extra patiënten moeten medio 2023 worden gepubliceerd.

De volgende stap is het opnemen van 40 patiënten in een fase 1/2 klinische proef, met de eerste resultaten verwacht tegen het einde van 2023.

Financiën en waardering

1. CRISPR Therapeutics

De waardering van CRISPR Therapeutics begin 2023 is aanzienlijk gedaald ten opzichte van een piek van $13,7 mrd in januari 2021.

CRSP Prijsgrafiek

Aangezien het bedrijf nog geen commercieel product heeft, vertrouwt het op zijn kaspositie en op deals met grotere farmaceutische bedrijven.

Zo registreerde het $912 M aan omzet uit de samenwerking met Vertex in 2021. Dit kan worden vergeleken met $438 M aan R&D-uitgaven en $102 M aan algemene administratieve uitgaven in hetzelfde jaar. Met slechts 500 werknemers lijkt het bedrijf slank, efficiënt en gericht op innovatie.

Het bedrijf heeft ongeveer $2 mrd aan contanten, wat de behoeften tot 2024 zou moeten dekken. Het heeft geen significante schulden of verplichtingen buiten de huidige operationele verplichtingen en leasecontracten voor zijn productiefaciliteiten.

Over het algemeen zijn de financiën van het bedrijf gezond, hoewel het op een gegeven moment extra kapitaal moet aantrekken als de sikkelcel- en thalassemie‑geneesmiddelen niet snel worden goedgekeurd. In dat opzicht had de hoge aandelenkoers van 2021 beter kunnen worden benut om fondsen te werven dan het risico van de huidige lagere waardering.

2. Editas Medicine

Net als de meeste biotechbedrijven is de waardering van Editas Medicine aanzienlijk lager dan de piek van $5,6 mrd in januari 2021.

Wat betreft de volwassenheid van haar portfolio, lanceert Editas nu de 40+ patiëntenproeven die CRISPR Therapeutics al heeft afgerond. Dus het loopt waarschijnlijk 1‑2 jaar achter bij het bespreken van mogelijke commercialisatie.

Het bedrijf leed in 2021 een verlies van $193 M, waarvan $142 M werd besteed aan R&D. Aangezien het momenteel $507 M aan vlottende activa heeft, is de liquiditeit voldoende voor heel 2023, zelfs rekening houdend met de extra kosten van de komende klinische proef.

Editas Medicine heeft mogelijk extra financiering nodig voordat het commercialiseert, maar dit zal waarschijnlijk niet leiden tot een ernstige verwatering van aandeelhouders, dankzij de solide huidige kaspositie. Het heeft aandelen uitgegeven ter waarde van $203 M in 2020 en $249 M in 2021, waarmee het de toen hogere aandelenkoersen goed heeft benut.

Over het algemeen bevindt Editas Medicine zich in een vroeger stadium dan CRISPR Therapeutics. Maar dankzij de gerichte aanpak, gericht op één behandeling en ziekte, heeft het een vergelijkbaar risicoprofiel wat betreft kaspositie en verwateringsrisico.

Welke te kiezen?

CRISPR Therapeutics is de sectorleider, profiteert van zijn first‑mover voordeel, en werd opgericht door de ontdekker van de Cas9‑technologie. Het heeft ook een veel breder portfolio, met SCD en andere bloedziekten, kanker en zelfs diabetes. Dus de totale adresseerbare markt is veel groter.

Het is ook verder gevorderd in de klinische proef, met een realistische kans om binnen 12‑24 maanden ten minste één product te commercialiseren.

Waar CRISPR Therapeutics mogelijk tekortschiet, is de afhankelijkheid van Cas9‑technologie, die beter begrepen kan worden maar op de lange termijn iets minder efficiënt is. Het is moeilijk te beoordelen of deze technische verschillen zullen leiden tot praktische verschillen in therapeutische efficiëntie.

Editas Medicine is een pionier in het omzetten van Cas12a naar een praktisch medisch instrument. Door zich te concentreren op SCD, richt het zich direct op de eigen SCD‑behandeling van CRISPR Therapeutics. Dus veel van het toekomstige succes of falen van Editas zal afhangen van of haar SCD‑behandeling superieur blijkt ten opzichte van CRISPR Therapeutics.

Beide bedrijfswaarderingen kunnen als min of meer gelijk worden beschouwd, aangezien CRISPR Therapeutics een veel hogere waardering en een veel diversere pijplijn heeft, vooral omdat beide een vergelijkbaar risicoprofiel delen met een grote kasbuffer die voldoende is voor de komende 1‑2 jaar aan uitgaven.

Het is ook mogelijk dat beide bedrijven commercialiseren en de SCD‑markt op relatief gelijke voorwaarden delen.

Voor beleggers die op zoek zijn naar een zeer innovatief en gefocust bedrijf kan Editas Medicine een voorkeurskeuze zijn.

Voor beleggers die een meer gespreide R&D‑risico zoeken zou de bredere pijplijn van CRISPR Therapeutics meer geruststellend moeten zijn. Het potentieel in een tijdsbestek van 4‑6 jaar voor CRISPR Therapeutics kan ook groter zijn, dankzij de uitbreiding naar de zeer grote diabetische markt.