Next-Gen CRISPR Verhoogt Nauwkeurigheid in Gentherapie

Genbewerking Nauwkeuriger Maken

Tot voor kort waren genetische modificaties nogal ruw, waarbij een nieuw genetisch fragment willekeurig in de doelorganismen werd ingevoegd.

De insertiemethode was ook zeer destructief. Daardoor werden alleen bacteriën en planten routinematig genetisch gemodificeerd, en elke genbewerking in organismen zoals zoogdieren (inclusief mensen) was complex, duur en traag.

Dit is gedeeltelijk veranderd met CRISPR-technologie, die plotseling de weg vrijmaakte voor precieze en gecontroleerde genbewerking, resulterend in de eerste gentherapie voor een menselijke genetische ziekte die eind 2023 werd goedgekeurd.

CRISPR is echter nog niet perfect en leidt soms tot ongewenste genetische modificaties.

Dit zou net veranderd kunnen zijn door een baanbrekende ontdekking van drie MIT-onderzoekers.

Zij kondigden een nieuwe methode aan die de betrouwbaarheid van genbewerking radicaal verbetert, waardoor de weg wordt geopend voor het creëren van nieuwe therapieën.

Ze publiceerden hun resultaten in het prestigieuze wetenschappelijke tijdschrift Nature¹, onder de titel “Engineered prime editors with minimal genomic errors”.

Van Standaard CRISPR naar Prime Editing

Sinds de goedkeuring van de eerste CRISPR-Cas9-gebaseerde therapieën is het idee om de genomen van patiënten betrouwbaar te bewerken om hen te genezen niet langer sciencefiction. Echter, CRISPR-technologie wijzigt niet altijd het doelgen op de manier die de wetenschappers voor ogen hebben.

Het CRISPR-systeem bestaat uit een enzym genaamd Cas9 dat dubbelstrengs DNA op een specifieke plek kan knippen, samen met een gids‑RNA die Cas9 vertelt waar te knippen.

Onderzoekers hebben deze aanpak aangepast om defecte genfragmenten te verwijderen of nieuwe in te voegen, volgens een RNA‑sjabloon.

Sinds 2019 hebben MIT-onderzoekers een nieuw concept gepubliceerd genaamd prime editing, dat nauwkeuriger is dan reguliere CRISPR‑Cas9-genbewerking. Hierdoor heeft het minder off‑target effecten en een kleinere kans om extra gezondheidsproblemen te veroorzaken bij vaak al zwakke patiënten.

Prime editing maakt gebruik van een gemodificeerd Cas9 dat is gefuseerd met een reverse transcriptase‑enzym, waardoor het alle mogelijke genetische basismodificaties kan uitvoeren, evenals kleine inserties en deleties van genetische fragmenten.

Op de lange termijn wordt verwacht dat prime editing de verbeterde en betrouwbaardere versie van CRISPR‑gebaseerde genbewerking wordt.

Bron: Benjamin McLeod

Bijvoorbeeld, prime editors werden in 2025 succesvol gebruikt om een patiënt met chronische granulomateuze ziekte (CGD), een zeldzame genetische aandoening die witte bloedcellen aantast, te behandelen.

“In principe zou deze technologie uiteindelijk kunnen worden gebruikt om honderden genetische ziekten aan te pakken door kleine mutaties direct in cellen en weefsels te corrigeren.”

Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Maar het had nog enige verbetering nodig voordat het klaar was voor gebruik in de cellen en lichamen van mensen.

Hoe Prime Editing de Nauwkeurigheid van DNA‑Insertie Verbeterd

Prime editing knipt slechts één van de complementaire strengen van de doel‑DNA‑sequentie, waardoor een flap ontstaat waar een nieuwe sequentie kan worden ingevoegd.

Zodra de nieuwe sequentie echter is gekopieerd, moet deze concurreren met de oude DNA‑streng om in het genoom te worden opgenomen.

Als de oude streng de nieuwe overtreft, kan de extra flap van nieuw gecreëerd DNA die ergens anders per ongeluk wordt geïntegreerd, wat leidt tot fouten.

Dergelijke fouten kunnen uiteindelijk kanker veroorzaken door zich willekeurig in het genoom te insereren, een duidelijk risico dat moet worden verminderd.

Met de meest recente versie van prime editors varieert dit foutpercentage van één per zeven bewerkingen tot één per 121 bewerkingen voor verschillende bewerkingsmodi, wat nog steeds te hoog is.

“De technologieën die we nu hebben, zijn echt veel beter dan eerdere gentherapie‑instrumenten, maar er is altijd een kans op deze onbedoelde consequenties,”

Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Grote Sprong in Betrouwbaarheid van Prime Editing

In 2023 ontdekten de MIT-onderzoekers dat sommige gemuteerde versies van het Cas9‑eiwit dat in prime editing wordt gebruikt, soms hun knipplaats één of twee basen verder langs de DNA‑sequentie maakten, in plaats van altijd op dezelfde plek.

Dit maakte de oude DNA‑strengen minder stabiel, waardoor ze afgebroken worden, waardoor het gemakkelijker wordt voor de nieuwe strengen om te worden opgenomen zonder fouten te introduceren.

In deze nieuwe studie uit 2025 hebben de onderzoekers meerdere Cas9‑mutaties geïdentificeerd die het foutpercentage tot 1/20 van de oorspronkelijke waarde verlaagden.

Door deze mutaties kunstmatig te combineren in één Cas9‑eiwit, verlaagden ze het foutpercentage tot 1/36 van de oorspronkelijke hoeveelheid.

“Dit artikel schetst een nieuwe benadering van genbewerking die het leveringssysteem niet ingewikkelder maakt en geen extra stappen toevoegt, maar resulteert in een veel preciezere bewerking met minder ongewenste mutaties,”

Phillip Sharp – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Niet tevreden met dat resultaat, gebruikten ze ook een prime editing‑systeem met een RNA‑bindend eiwit dat de uiteinden van de RNA‑sjabloon efficiënter stabiliseert.

Vernoemd vPE, had de definitieve versie van hun genbewerkingsgereedschap een foutpercentage van slechts 1/60 van het origineel, of slechts 101‑543 bewerkingen, afhankelijk van de gebruikte bewerkingsmodi.

Veeg om te scrollen →

De Volgende Stappen

Een andere hindernis bij genbewerking is altijd al geweest het afleveren van de genbewerkings‑eiwitten en DNA/RNA in de kern van de doelcellen, of het richten op alleen specifieke weefsels in het lichaam.

Dit zal dus de volgende focus van de onderzoekers worden, vooral omdat prime editing‑technieken beperkt worden door slechte levering vergeleken met kleinere en eenvoudigere “traditionele” CRISPR‑Cas9‑systemen.

Zij denken ook dat dit hulpmiddel het potentieel heeft om de vooruitgang in biotech in het algemeen te versnellen, niet alleen voor genbewerkings‑therapieën.

Ten eerste zou de techniek en ontdekking dat modificatie van het Cas9‑eiwit de betrouwbaarheid kan verbeteren, kunnen worden ingezet voor alle CRISPR‑gebaseerde genbewerkings‑technologieën, niet alleen prime editing.

Ten tweede zou dit een krachtige impuls kunnen geven aan andere onderzoeksprojecten die gen‑ en genoombewerking als onderzoekstool gebruiken. Bijvoorbeeld, antwoorden vinden op hoe weefsels zich ontwikkelen, hoe populaties van kankercellen evolueren, en hoe cellen reageren op medicijnbehandeling.

“Genoom‑editors worden uitgebreid gebruikt in onderzoekslaboratoria.

Dus het therapeutische aspect is opwindend, maar we zijn echt enthousiast om te zien hoe mensen onze editors gaan integreren in hun onderzoeksworkflows.

Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Ten slotte zijn de mutaties die de betrouwbaarheid van Cas9 verbeteren mogelijk niet allemaal in deze studie gevonden. Verdere analyse en optimalisatie van dit nieuwe concept kan in de toekomst nog betere resultaten opleveren.

Investeren in Genbewerking

Illumina

Hoewel de andere -omics in multiomics (proteomics, transcriptomics, etc.) belangrijk zijn, draait bijna alles op een of andere manier om genomics, de kern “handleiding” van elke levende cel.

En verreweg de grootste producent van genoomsequencingmachines is Illumina. Het bedrijf richt zich op het lezen van korte genetische sequenties, wat wordt gebruikt voor kankerdetectie. Het heeft momenteel meer dan 22.000 geïnstalleerde sequencers in 165 landen.

Ongeveer de helft van de verbruiksartikelen van Illumina’s sequencers wordt gebruikt in klinische toepassingen, de andere helft in openbare en private onderzoekslaboratoria. In klinische toepassingen komt de helft van de vraag uit de oncologie.

Bron: Illumina

Naarmate genomics en multiomics het centrum van het geneesmiddelenontdekkingsproces en kankerdiagnostiek worden, wordt verwacht dat de apparatuur van Illumina in hoge vraag zal zijn.

Het bedrijf verwacht dat de vraag naar NGS (Next Generation Sequencing) zal groeien met 18% CAGR voor klinische toepassingen en 6% CAGR voor onderzoek, waardoor de totale adresseerbare markt (TAM) van de sector zal stijgen van $100 miljard voor klinisch naar $25 miljard voor onderzoek tegen 2033.

Bron: Illumina

Illumina had een gecompliceerde geschiedenis met het liquid biopsy‑bedrijf Grail (GRAL -0,36%), dat een spin‑off was van Illumina, later werd teruggekocht, en nu door mededingingsautoriteiten in de VS en de EU weer gedwongen tot een spin‑off.

Met dit probleem achter de rug, zou Illumina haar langetermijngroei en stijging van de aandelenkoers kunnen hervatten, vooral omdat de liquid biopsy‑tests van Grail uiteindelijk waarschijnlijk nog steeds afhankelijk zullen zijn van Illumina‑sequencers.

Intussen zullen meer gentherapieën ook het gebruik van Illumina’s sequencers in zowel onderzoeks‑ als klinische omgevingen verhogen.

(U kunt ook lezen een meer gedetailleerde analyse van Illumina’s bedrijfsvoering, toekomstige technologieën en geschiedenis in het toegewijde investeringsrapport.)

Laatste Illumina (ILMN) Aandelen Nieuws en Ontwikkeling

Gerefereerde Studie

^{1. Chauhan, V.P., Sharp, P.A. & Langer, R. Engineered prime editors with minimal genomic errors. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09537-3}