Spotlights

CRISPR Therapeutics (CRSP): Op maat gemaakte genetische engineering

mm
Gepubliceerd op
Bijgewerkt op
Voeg Securities.io toe aan je voorkeursbronnen op Google
Toelichting: Securities.io kan een vergoeding ontvangen wanneer u links naar beoordeelde producten gebruikt. Dit beïnvloedt onze redactionele beoordelingen niet. Wij zijn geen geregistreerd beleggingsadviseur; dit is geen beleggingsadvies. Lees onze affiliateverklaring.

Eindelijk, nuttige genbewerking

Every organism’s life is controlled by its genetic code, which contains the “manual” for building the proteins performing all biological functions. As a result, any genetic anomaly can be deadly or cause crippling diseases.

Dit is de reden waarom artsen en wetenschappers al kijken naar hoe ze genen kunnen bewerken sinds ze ontdekt werden.

Het probleem dat de meeste vooruitgang blokkeerde, is dat ons genetisch materiaal zeer complex is en opgesloten zit in de kern van de cellen. En dat de meeste getroffen weefsels genetisch moeten worden aangepast om de symptomen te laten verdwijnen.

Tot voor kort moest elke genetische modificatie op een relatief ruwe manier gebeuren, met weinig controle over waar het nieuw ingevoegde gen terecht zou komen, wat veel bijwerkingen veroorzaakte. Dit zou ook niet voldoende zijn wanneer een behandeling de reparatie van een defect gen vereist.

Dit alles veranderde met de ontdekking van CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) in 2012, een mechanisme waarmee sommige bacteriën precieze en gecontroleerde genbewerking kunnen uitvoeren.

Deze ontdekking zou de volledige biotechnologie snel revolutioneren en ontving in 2020 de Nobelprijs voor Scheikunde, een opmerkelijk korte tijd na de ontdekking vergeleken met de gemiddelde tijd voor de meeste Nobelprijzen.

Een van de twee vrouwen die deze Nobelprijs ontvingen, Emmanuelle Charpentier, richtte het bedrijf op dat de leiding nam in de commercialisering van deze technologie, en werd het eerste bedrijf dat een CRISPR-genbewerkingsbehandeling goedkeuring kreeg van de FDA: CRISPR Therapeutics (CRSP ).

CRSP Prijsgrafiek

Wat is CRISPR?

CRISPR-Cas9, het CRISPR‑systeem dat de Nobelprijs kreeg, stelt ons in staat om genen op een gerichte manier te “bewerken”, door een specifiek punt in het genoom te vervangen door de gewenste genetische sequentie.

CRISPR kan op verschillende manieren worden gebruikt om een al aanwezig gen te onderbreken, een specifieke sequentie te verwijderen, of de juiste genetische sequentie te bewerken/in te voegen.

In elk geval wordt genbewerking alleen uitgevoerd in één specifiek gedeelte van het volledige genoom op een volledig voorspelbare manier. Dit is belangrijk omdat ongerichte geninvoeging in verband wordt gebracht met grote problemen, met name een verhoogd risico op kanker, waardoor hun therapeutisch gebruik moeilijk en controversieel is.

Daarnaast is het CRISPR‑gebaseerde genmutatieproces grotendeels onschadelijk voor de doelcellen, waardoor de toxiciteit van de behandeling met een orde van grootte lager is dan bij eerder gebruikte methoden.

Toekomst van CRISPR

CRISPR wordt nu onderzocht voor vele toepassingen, waarvan de meest geavanceerde en belangrijke waarschijnlijk de behandeling van ongeneeslijke genetische ziekten en kankers zijn. Dit is belangrijk, omdat zeldzame ziekten, die voor 72 % een genetische oorzaak hebben, enkele van de moeilijkst te genezen ziekten zijn.

CRISPR zou ook kunnen worden gebruikt om nieuwe methoden te ontwikkelen om plasticvervuiling aan te pakken, organische meststoffen te creëren, vleesvervangers, veiliger GGO’s, enzovoort.

Op de lange termijn zal CRISPR-technologie waarschijnlijk sterk worden ondersteund door vooruitgang in AI.

Zo zagen we in 2024 de release van “OpenCRISPR-1”, een open‑source tool om betere CRISPR‑systemen te ontwerpen, of CREME (Cis‑Regulatory Element Model Explanations), een neuraal netwerk om in‑silico het potentieel van CRISPR‑genmutatie te voorspellen.

Geschiedenis van CRISPR Therapeutics

Door het potentieel van CRISPR correct te identificeren voor de behandeling van genetische ziekten, heeft CRISPR Therapeutics vanaf de oprichting in 2013 hierop gefocust.

Het bedrijf besloot exclusief CRISPR‑Cas9 te gebruiken, in tegenstelling tot enkele concurrenten, met name de bedrijven van Jennifer Doudna (de mede‑ontdekker van CRISPR), die ook iets andere systemen nastreefden zoals CRISPR‑Cas12a. Uiteindelijk bleek dit de juiste strategie te zijn, waarbij CRISPR Therapeutics de snelste was in het verkrijgen van FDA‑goedkeuring voor hun eerste therapie in 2023.

Slechts 10 jaar tussen de oprichting van het bedrijf en de eerste goedkeuring is tamelijk snel in de biotechnologie en recordbrekend voor een dergelijk nieuw type technologie.

Een belangrijke factor is de samenwerking met het meer gevestigde biotechbedrijf Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), zelf een specialist in zeldzame ziekten met een initiële focus op cystic fibrosis en nu diversificatie.

Bloedziekten therapie van CRISPR Therapeutics

Het oorspronkelijke doel van CRISPR Therapeutics was om de bloedziekte Sikkelcelziekte (SCD) te genezen. Deze wordt veroorzaakt door een genetische mutatie die abnormaal hemoglobine vormt, het zuurstofdragende eiwit in de rode bloedcellen.

Als gevolg daarvan hebben rode cellen een sikkelvorm en blijven ze vaak vastzitten in bloedvaten, waardoor de bloedstroom wordt belemmerd. Deze obstructie kan extreme pijn, zwelling, gezichtsproblemen en een verhoogde gevoeligheid voor infecties veroorzaken.

Bron: Wikipedia

CRISPR’s oplossing voor SCD is het veranderen van de genetische code van de stamcellen die de bloedcellen van de patiënt produceren. In deze “ex‑vivo” benadering worden de stamcellen in een laboratorium gemodificeerd en vervolgens opnieuw geïnjecteerd in de patiënt, in plaats van direct in het lichaam te worden aangepast.

Ze gebruiken CRISPR‑genbewerking om een deel van deze stamcellen te wijzigen en het deficiënte hemoglobine te vervangen door foetaal hemoglobine (HbF), dat van nature aanwezig is bij alle mensen vóór de geboorte en een hogere affiniteit voor zuurstof heeft dan volwassen hemoglobine.

Dezelfde methode kan worden gebruikt om een andere bloedziekte, bèta‑thalassemie, te genezen. Deze ziekte wordt veroorzaakt doordat de patiënt niet genoeg hemoglobine heeft. Het toevoegen van voldoende HbF kan dit probleem eveneens oplossen.

FDA-goedkeuring en commercialisatie

De therapie voor SCD kreeg in 2023 goedkeuring en werd gecommercialiseerd onder de merknaam CASGEVY en de technische naam exa‑cel.

Het richt zich op een adresseerbare markt van 60.000 patiënten in de gebieden waar het is goedgekeurd (inclusief de VS en de EU), waardoor het de eerste geloofwaardige kans is om deze twee ziekten uit te roeien.

Verdere goedkeuringen worden verwacht in het Midden-Oosten (nog eens 23.000 potentiële patiënten alleen in Bahrein en Saoedi‑Arabije), en meer verkoop buiten de VS. Om dit te ondersteunen, breidt het bedrijf zijn productiecapaciteit uit, met een overeenkomst met medicijnproducent Lonza.

De exa‑cel / CASGEVY behandeling resulteerde in 94,2 % van de bèta‑thalassemiepatiënten die onafhankelijk werden van transfusies, en 97,4 % van de sikkelcelziekte‑patiënten, een nog indrukwekkender cijfer omdat dit de eerste behandeling is die de ziekte betrouwbaar geneest in plaats van alleen de symptomen te behandelen.

CRISPR Therapeutics pijplijn

Naast ex‑vivo bloedziekten therapie werkt CRISPR Therapeutics aan meer toepassingen van CRISPR‑technologie. Op de lange termijn zou dit het bedrijf een expert in de technologie moeten maken met gediversifieerde markten.

In‑vivo genbewerking

Een belangrijke stap zal zijn om in‑vivo genbewerking voor bloedziekten te testen, wat de behandeling veel goedkoper, beter draaglijk voor patiënten en over het algemeen efficiënter zou maken door direct de stamcellen in het beenmerg te modificeren. Het zou ook de noodzaak wegnemen voor uitgebreide productiefaciliteiten die de gemodificeerde cellen in het laboratorium kweken, aangezien de genmutatie direct in het lichaam zou plaatsvinden.

Bron: Research Gate

CRISPR Therapeutics’ favoriete aanpak voor deze in‑vivo strategie is het gebruik van Lipid NanoParticles (LNP) vergelijkbaar met die gebruikt voor mRNA‑vaccins. De studies op primaat-modellen zijn gaande, en deze methode zou uiteindelijk wereldwijd 400.000+ patiënten kunnen bereiken, aangezien het ook andere bloedstoornissen kan aanpakken.

Zodra het onder de knie is voor de bloedziekten therapieën, kan vooruitgang in in‑vivo genbewerking worden ingezet voor andere soorten behandelingen.

In het bijzonder richten het bedrijf zich op cardiovasculaire ziekten en andere zeldzame ziekten, met in totaal 6 verschillende moleculen/therapieën in verschillende ontwikkelingsstadia in de R&D‑pijplijn.

Onder de ziekten die mogelijk worden aangepakt door deze experimentele therapieën vallen atherosclerotische cardiovasculaire ziekten (ASCVD), met tot 4 miljoen mensen in de VS en Europa met genetische dyslipidemieën en in totaal 14 miljoen hoog‑risico patiënten.

In dit geval zou het concept zijn om de genen van levercellen te bewerken zodat ze cholesterol- en triglycerideniveaus kunnen verlagen, de onderliggende oorzaak van ASCVD.

Zeldzame ziekten

CRISPR Therapeutics wil zich uitbreiden naar andere belangrijke zeldzame ziekten, zoals spierdystrofieën (Duchenne spierdystrofie – DMD & Myotonische dystrofie type I – DM1) en cystic fibrosis.

Deze ziekten zijn goede doelwitten voor het bedrijf, omdat ze tot nu toe ongeneeslijk zijn en veroorzaakt worden door een defect in één enkel gen. Ze treffen in totaal veel mensen, zelfs als ze nog “zeldzame ziekten” zijn:

  • 20.000 kinderen worden jaarlijks geboren met DMD.
  • 25 kinderen per 10.000 voor DM1.
  • 40.000 kinderen en volwassenen leven met cystic fibrosis alleen al in de Verenigde Staten.

Deze programma’s bevinden zich echter nog in een vroeg stadium en zullen waarschijnlijk pas over vele jaren impact hebben op investeerders in het bedrijf.

Kankertherapieën

Om kanker te bestrijden kan een methode genaamd CAR‑T worden ingezet. Deze bestaat uit het genetisch modificeren van lymfocyten (witte bloedcellen die deel uitmaken van het immuunsysteem) zodat ze kankercellen detecteren en vernietigen. Het maakt deel uit van het grotere “precision‑therapy” veld, voorspeld als een $4 T kans.

Deze methode impliceert complexe genbewerking, waarbij de lymfocyten vaak moeten worden bewerkt met 4‑5 verschillende extra genen voor één therapie.

CRISPR Therapeutics werkt aan 3 verschillende CAR‑T programma’s. De gerichte kankertypen zijn zeer divers, variërend van bloedkanker tot kankers van de nieren, lever, enzovoort.

Kankertherapieën vormen een zeer competitieve markt, maar de expertise van CRISPR in genbewerking kan het bedrijf een voorsprong geven bij het verbeteren van standaard CAR‑T therapieën, vooral voor kankers die resistent zijn tegen huidige behandelingen.

Diabetes therapie

Dit is verreweg de grootste markt die CRISPR Therapeutics beschouwt, en mogelijk ook de meest lucratieve.

Het idee zou zijn om pancreascellen zo te modificeren dat ze insuline kunnen produceren zonder vernietigd te worden door het immuunsysteem (de onderliggende oorzaak van type‑1 diabetes).

CRISPR streeft er eerst naar om de gemodificeerde cellen in een medisch apparaat te plaatsen dat in de patiënt wordt geïmplanteerd, waardoor een kunstmatige alvleesklier ontstaat uit de eigen cellen van de patiënt. Deze procedure bevindt zich nu in fase 1 van klinische proeven.

Een andere strategie voor een genezing zonder apparaat zou een ander type genetische engineering gebruiken, om het immuunsysteem volledig te omzeilen.

Dit protocol werd aanvankelijk gezamenlijk ontwikkeld door Vertex Pharmaceuticals, maar sindsdien heeft Vertex besloten CRISPR dit project alleen te laten uitvoeren. Momenteel heeft het bedrijf dus 2 volledig eigendom zijnde potentiële diabetes‑therapieën en één legacy‑samenwerking met Vertex.

Desondanks leverde deze samenwerking $130 M in vooruitbetalingen en mijlpaalbetalingen in 2023, met nog $160 M aan potentiële inkomsten voor aanvullende onderzoeks‑ en ontwikkelingsmijlpalen. Later, als de therapie wordt goedgekeurd, zal CRISPR ook royalty’s ontvangen op het toekomstige product.

Een reden voor Vertex die in januari 2024 uit de deal stapte kan zijn dat het de voorkeur geeft aan zijn eigen volledig eigendom VX‑264‑programma, dat een beschermend apparaat gebruikt dat de noodzaak voor immunosuppressieve therapie door genbewerking of andere middelen zou elimineren.

Genbewerkingstechnologie

Naast de ontwikkeling van therapieën werkt CRISPR Therapeutics ook aan nieuwe intellectuele eigendommen op het gebied van genbewerking. Dit omvat de lipid‑nanodeeltjes (LNP) voor levering van genmutatie aan levercellen en andere organen voor eerder genoemde in‑vivo therapieën.

Dit omvat ook CRISPR‑X, een verbeterd CRISPR‑Cas9‑systeem gericht op het bewerken van genen (meer dan ze vervangen), inclusief voor niet‑virale DNA‑levering en all‑RNA‑systemen.

Conclusie

CRISPR Therapeutics is binnen de normen van de biotech‑industrie snel van een ambitieuze startup met een interessante technologie, opgericht en geleid door een Nobelprijs‑winnende wetenschapper, uitgegroeid tot een bewezen ontwikkelaar van innovatieve therapieën voor voorheen dodelijke en ongeneeslijke ziekten.

In die context is de goedkeuring van CASGEVY voor bloedziekten waarschijnlijk een eerste stap, vóór meer succes met andere genetische ziekten, wat het bedrijf winst zou kunnen opleveren ondanks het enorme R&D‑budget.

Investeerders zullen echter waarschijnlijk alleen sterk profiteren als het bedrijf een serieuze doorbraak kan realiseren in andere markten, zoals bijvoorbeeld diabetes, kankerbehandeling of de onderliggende oorzaken van cardiovasculaire ziekten.

In al haar toekomstige programma’s zal de snelheid waarmee CRISPR Therapeutics nieuwe behandelingen op de markt kan brengen een bepalende factor zijn. Vooral omdat andere bedrijven ook soortgelijke doelen nastreven; met name Jennifer Doudna’s Editas Medicine (EDIT ) die een pivot moest maken naar in‑vivo bewerking na het “winnen van de race” door CRISPR Therapeutics voor ex‑vivo SCD en bèta‑thalassemie therapie.

Laatste nieuws over CRISPR Therapeutics

mm

Jonathan is een voormalig biochemisch onderzoeker die werkzaam was in genetische analyse en klinische proeven. Hij is nu een aandelenanalist en financieel schrijver met een focus op innovatie, marktcycli en geopolitiek in zijn publicatie 'The Eurasian Century'.