Door de FDA goedgekeurde gentherapieën voor sikkelcelziekte benadrukken het potentieel van CRISPR/Cas9‑technologieën

In een historische beslissing vorige week heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) twee behandelingen goedgekeurd die gebaseerd zijn op celgebaseerde gentherapieën. 

Als een agentschap binnen het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services, garandeert de FDA de veiligheid, werkzaamheid en zekerheid van menselijke en veterinaire geneesmiddelen, vaccins en andere biologische producten voor menselijk gebruik, evenals medische hulpmiddelen. 

De twee baanbrekende behandelingen die door de FDA zijn goedgekeurd, zijn Casgevy en Lyfgenia, die de eerste celgebaseerde gentherapieën vormen voor de behandeling van sikkelcelziekte (SCD) bij patiënten van 12 jaar en ouder.

Sikkelcelziekte is een zeldzame, pijnlijke, erfelijke bloedziekte die meer dan 100.000 mensen in de VS treft — voornamelijk Afro‑Amerikanen en Hispanics, met ongeveer 20 miljoen mensen wereldwijd die aan deze ziekte lijden.

Bij deze aandoening is het belangrijkste probleem een mutatie in hemoglobine (Hb), een eiwit dat zich in rode bloedcellen bevindt en verantwoordelijk is voor het transport van zuurstof naar alle weefsels van het lichaam. Rode bloedcellen zijn normaal gesproken schijfvormig, maar de mutatie zorgt ervoor dat ze een “sikkel” of sikkelvorm krijgen. 

Deze sikkelvormige rode bloedcellen bewegen niet gemakkelijk en hebben de neiging aan elkaar te kleven, waardoor de doorstroming in bloedvaten wordt belemmerd en de zuurstoflevering aan de weefsels van het lichaam wordt beperkt. Dit leidt vervolgens tot ernstige pijn en problemen zoals beroertes, infecties en orgaanfalen.

Sikkelcelziekte is niet alleen een levenslange aandoening, maar ook levensbedreigend en kan leiden tot vroegtijdig overlijden. Momenteel is de enige genezing voor deze ziekte een beenmergtransplantatie van een donor. Dit brengt echter het risico van afstoting door het immuunsysteem met zich mee en het vinden van een passende donor is een moeilijk proces. Nu wordt gentherapie onderzocht als een mogelijke genezing voor deze potentieel dodelijke ziekte.

In beide recent goedgekeurde benaderingen van genoomediting worden de eigen bloedstamcellen van de patiënt gebruikt, wat betekent dat de patiënt zelf de donor is. Deze cellen worden vervolgens gemodificeerd en uiteindelijk teruggegeven aan de patiënt. 

Deze bloedstamceltransplantatie omvat een enkele dosis, een eenmalige infusie. In dit proces worden stamcellen verzameld vóór de behandeling. Vervolgens ondergaat de patiënt een myelo‑ablatieve conditionering, die cellen uit het beenmerg verwijdert. Deze cellen worden daarna vervangen door de gemodificeerde cellen in Casgevy en Lyfgenia.

Patiënten die een van de behandelingen ontvangen, worden gevolgd in een langdurige studie om de veiligheid en werkzaamheid van de producten te evalueren en of ze daadwerkelijk patiënten helpen beter te worden en langer te leven, evenals eventuele complicaties. 

Beide goedkeuringen van celgebaseerde gentherapieën worden gezien als een “belangrijke medische vooruitgang” in het richten op potentieel verwoestende ziekten en het verbeteren van de volksgezondheid.

“Gentherapie belooft meer gerichte en effectieve behandelingen te leveren, vooral voor individuen met zeldzame ziekten waar de huidige behandelingsopties beperkt zijn.” 

– aldus Nicole Verdun, MD, directeur van het Office of Therapeutic Products binnen het Center for Biologics Evaluation and Research van de FDA.

De innovatieve genbewerkingstechnologie

Een van de recent door de FDA goedgekeurde therapieën, Casgevy, is de eerste behandeling die een nieuwe genoomeditietechnologie gebruikt, wat een belangrijke vooruitgang betekent op het gebied van gentherapie. Deze technologie, bekend als CRISPR/Cas9, leverde Jennifer Doudna en Emmanuelle Charpentier de Nobelprijs op in 2020. Met behulp van deze ‘genetische scharen’ kunnen onderzoekers en wetenschappers het DNA van dieren, planten en micro‑organismen nauwkeurig wijzigen, een techniek met adembenemend potentieel.

Genoomediting of genbewerking is een groep technologieën die veranderingen in het DNA van een organisme mogelijk maken. Deze tools stellen in staat om specifieke locaties in het genoom te targeten en DNA nauwkeurig toe te voegen, te verwijderen of te wijzigen. Hoewel er verschillende benaderingen van genoomediting zijn ontwikkeld, is CRISPR‑Cas9 een populaire, wat staat voor clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats.

Dit unieke type genoomeditietechnologie, CRISPR/Cas9, maakt het mogelijk delen van het genoom te bewerken door secties van de DNA‑sequentie toe te voegen, te verwijderen of te wijzigen. Deze genbewerkingstechnologie heeft veel aandacht gekregen in de wetenschappelijke wereld dankzij het feit dat het een eenvoudige, precieze, goedkopere, efficiëntere en veelzijdige manier van genetische manipulatie is.

In CRISPR/Cas9 zijn er twee essentiële componenten — een guide‑RNA dat overeenkomt met een gewenst doelgen en CRISPR‑geassocieerd eiwit 9 of Cas9, dat een dubbelstrengs DNA‑breuk veroorzaakt om veranderingen in het genoom mogelijk te maken.

Deze genbewerkingstechnologie is een aanpassing van het genoomeditiesysteem dat van nature in ons lichaam voorkomt en door bacteriën wordt gebruikt als immuunverdediging. Dus, wat er gebeurt is dat wanneer we geïnfecteerd raken met virussen, de DNA‑fragmenten ervan door de bacteriën worden gebruikt om zich in hun eigen CRISPR‑arrays te positioneren. Deze CRISPR‑arrays zijn specifieke patronen die de bacteriën in staat stellen de virussen te onthouden.

Consequentie hiervan is dat wanneer de virussen opnieuw aanvallen, de bacteriën segmenten van RNA (Ribonucleïnezuur dat aanwezig is in de meeste levende organismen en virussen en essentieel is voor de meeste biologische functies) uit de CRISPR‑arrays produceren die het DNA van de virussen herkennen en zich eraan binden. In deze fase gebruiken de bacteriën vervolgens moleculaire scharen Cas9 om het DNA te bewerken, waardoor het virus wordt uitgeschakeld. 

Nu wordt dit immuunverdedigingssysteem aangepast om DNA te bewerken. Hierbij wordt een klein stuk polymeer‑RNA gecreëerd met een “guide”‑sequentie die zich hecht aan een specifieke doelsequentie zowel in het DNA van de cel als aan het Cas9‑enzym. Wanneer het in de cellen wordt geïntroduceerd, herkent het geleide RNA de beoogde DNA‑sequentie, en Cas9 (CRISPR‑geassocieerd eiwit 9) knipt vervolgens het DNA op die specifieke locatie. Ten slotte worden, met behulp van de DNA‑reparatiemechanismen van de cel zelf, wijzigingen aangebracht in het DNA.

Dus, genbewerking is van groot belang voor de preventie en behandeling van menselijke ziekten, waarbij wetenschappers onderzoeken of deze benadering veilig en effectief is voor gebruik bij mensen. 

Momenteel wordt deze benadering onderzocht in onderzoek en klinische proeven voor ziekten zoals cystic fibrosis, hemofilie en sikkelcelziekte, en toont ze potentieel voor de behandeling en preventie van complexere aandoeningen zoals kanker, hartziekten, diabetes, Alzheimer en HIV‑infectie. Echter, vanwege ethische en veiligheidszorgen is genoomediting van kiemcellen en embryo’s in veel landen illegaal.

Effectiviteit van de celgebaseerde gentherapieën

Ontwikkeld door het in Boston gevestigde CRISPR Therapeutics (CRSP ) en Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), is de CRISPR‑behandeling een eenmalige interventie ontworpen om levenslange symptoombestrijding te bieden. In deze behandeling voor sikkelcelziekte, gericht op patiënten van 12 jaar en ouder die terugkerende vaso‑occlusieve crises ervaren, wordt de CRISPR/Cas9‑technologie ingezet om de bloedstamcellen van patiënten te wijzigen via genoomediting.

Het DNA van de patiënt wordt nauwkeurig geknipt op gerichte gebieden, waarna de gewijzigde bloedstamcellen worden teruggeplaatst. In de patiënt hechten deze cellen zich aan en vermenigvuldigen zich in het beenmerg en verhogen de productie van een speciaal type hemoglobine (foetale hemoglobine of HbF) dat de zuurstoflevering faciliteert om het sikkelen van rode bloedcellen te voorkomen.

Gegevens tonen aan dat 44 volwassen en adolescenten met sikkelcelziekte (SCD) met een geschiedenis van twee of meer vaso‑occlusieve crises (VOCs) in totaal werden behandeld met Casgevy in de proef, en 31 van hen hadden voldoende follow‑up tijd om evalueerbaar te zijn. Van deze 93,5% (29 patiënten) verdwenen ernstige VOC‑episodes gedurende minstens 12 opeenvolgende maanden. Ondertussen hadden alle behandelde patiënten een succesvolle engraftment, zonder gemelde afstoting of falen.

De meest voorkomende bijwerkingen waren mondzweren, misselijkheid, braken, hoofdpijn en jeuk. Lage aantallen bloedplaatjes en witte bloedcellen, musculoskeletale pijn, buikpijn, koorts en een laag aantal witte bloedcellen waren andere bijwerkingen van de Casgevy‑behandeling.

Lyfgenia is een andere celgebaseerde gentherapie die door de FDA is goedgekeurd voor het farmaceutische bedrijf Bluebird Bio Inc. Deze behandeling, in tegenstelling tot CRISPR‑gebaseerde therapieën, maakt gebruik van een genleveringsvoertuig; een lentivirale vector voor genetische modificatie. In deze meer conventionele vorm van gentherapie worden de bloedstamcellen van patiënten met SCD en een geschiedenis van vaso‑occlusieve gebeurtenissen genetisch gemodificeerd om HbAT87Q te produceren.

HbAT87Q is een door gentherapie afgeleide hemoglobine die functioneert vergelijkbaar met de normale volwassen hemoglobine A die wordt geproduceerd bij personen die niet getroffen zijn door sikkelcelziekte. Gemodificeerde stamcellen, die deze speciale hemoglobine bevatten en een lager risico op sikkelen en blokkering van de bloedstroom hebben, worden vervolgens aan de patiënt toegediend.

Wat betreft de veiligheid en effectiviteit van Lyfgenia, op basis van de analyse van gegevens uit een single‑arm, 24‑maanden durende multicenter‑studie bij patiënten, bereikte 88% van de 32 patiënten, oftewel 22 patiënten, een volledige resolutie van vaso‑occlusieve gebeurtenissen (VOE’s) gedurende deze periode.

Wat de bijwerkingen betreft, zijn lage aantallen bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen, evenals zweren in de lippen, mond en keel, enkele van de meest basale. Koorts en een laag aantal witte bloedcellen zijn ook geregistreerd, consistent met chemotherapie en de onderliggende ziekte. Bovendien is een hematologische maligniteit of bloedkanker opgetreden bij patiënten die met Lyfgenia zijn behandeld. Daarom moeten patiënten die dit product ontvangen levenslange monitoring ondergaan voor deze maligniteiten.

Beperkingen van de nieuwe therapieën

Gretig verwacht door patiënten, families, zorgverleners en artsen, veranderen deze twee therapieën de situatie aanzienlijk, waardoor SCD mogelijk kan worden gezien als een geneesbare ziekte in plaats van een pijnlijke en invaliderende.

Reflecterend op deze verschuiving, zei Dr. Alexis Thompson, hoofd van de afdeling hematologie van het Children’s Hospital of Philadelphia, in een interview:

“Ik denk dat dit een cruciaal moment is in het veld. Het is echt opmerkelijk hoe snel we zijn gegaan van de daadwerkelijke ontdekking van CRISPR, de toekenning van een Nobelprijs, en nu daadwerkelijk zien dat het een goedgekeurd product is.”

Echter, deze nieuwe therapieën zijn niet zonder problemen. Ten eerste zijn ze zeer duur. Zoals Vertex aangeeft, kost het een oogverblindende $2,2 miljoen per patiënt, waardoor het voor de meeste, zo niet veel, families onbereikbaar is. Dit cijfer houdt niet eens rekening met de volledige prijs, aangezien de zorgkosten die gepaard gaan met de behandeling, zoals chemotherapie of een langdurig ziekenhuisverblijf, dit getal nog hoger maken. Deze behandelingen hebben meerdere fasen die maanden van nazorg en een herstelperiode omvatten. In feite is niet alleen Casgevy, maar ook de groothandelsprijs van Lyfgenia even duur, namelijk $3,1 miljoen.

Terwijl deze zorgen worden aangepakt, wijzen pleitbezorgers erop dat het leven met de ziekte zelf enorme kosten met zich meebrengt. Voor degenen met een commerciële verzekering bedraagt de gemiddelde levenslange kost ongeveer $1,7 miljoen. Bijgevolg kan de hoge initiële prijs van de behandeling worden gecompenseerd door de besparingen die voortvloeien uit het vermijden van de levenslange complicaties van de SCD. Een andere belangrijke uitdaging is de verzekering. De behandeling kan pas beginnen zodra de verzekeraar van de patiënt akkoord gaat met de betaling, en dit proces kan maanden duren.

Naast de kostenuitdagingen zijn de meeste ziekenhuizen niet bevoegd om deze baanbrekende behandelingen aan te bieden. Momenteel zijn er slechts negen centra door Vertex gemachtigd om de Casgevy‑behandeling aan te bieden, met plannen om uiteindelijk uit te breiden naar ongeveer 50. Evenzo heeft Bluebird 27 centra gemachtigd voor Lyfgenia en is van plan dit aantal ook te vergroten.

Maar zelfs dan vereist genoomediting rigoureuze en ingewikkelde procedures die veel ziekenhuizen simpelweg niet kunnen bieden. Niet alleen hebben landen met de meerderheid van sikkelcelpatiënten geen geavanceerde medische centra, maar zelfs in de VS kan de toegang tot deze ingewikkelde behandeling niet eenvoudig en wijdverspreid zijn.

Dit zijn echter niet de enige problemen. Veel patiënten vinden de behandeling misschien ontmoedigend, en er zijn extra zorgen over de behandeling zelf, zoals mogelijke langetermijngezondheidsproblemen veroorzaakt door bewerkingsfouten, die onzeker blijven. De FDA is bijzonder voorzichtig met de risico’s van “off‑target” effecten, waarbij het genbewerkingsinstrument mogelijk niet‑gerichte DNA‑delen kan wijzigen, wat kan leiden tot onbedoelde gezondheidsgevolgen in de toekomst. In het licht hiervan heeft het agentschap een boxed warning toegevoegd aan Lyfgenia dat, in sommige gevallen, het bepaalde bloedkankers kan veroorzaken. Deze sterkste veiligheidswaarschuwing werd gegeven nadat twee patiënten in de klinische proef stierven aan een vorm van leukemie.

Tegelijkertijd tonen deze behandelingen veelbelovend potentieel voor de behandeling van andere ziekten. Bijvoorbeeld, CRISPR‑gebaseerde behandelingen hebben het potentieel om familiale hypercholesterolemie, een erfelijke vorm van hoog cholesterol, en een zeldzame leverziekte genaamd amyloïdose te behandelen. Dus, het is een enorm moment voor degenen wiens leven ernstig wordt verstoord door deze pijnlijke en levensbedreigende sikkelcelziekte en het potentieel voor veel meer.

Dat gezegd hebbende, is het duidelijk dat gentherapieën nog een aanzienlijke reis voor de boeg hebben om toegankelijker te worden. Dit is echter slechts het begin van een transformatief tijdperk in de medische wetenschap.

Klik hier om meer te leren over de top vijf CRISPR‑bedrijven om in te investeren.