Hoe CRISPR-bedrijven Sikkelcelanemie Aanpakken

Een verwoestende en pijnlijke ziekte

Sikkelcelziekte (SCD) is een bloedziekte veroorzaakt door een genetische mutatie. Deze mutatie creëert abnormaal hemoglobine, het zuurstofprotein in de rode bloedcellen.

Als gevolg hiervan hebben rode cellen een sikkelvorm en blijven ze vaak vastzitten in bloedvaten, waardoor de bloedstroom wordt verminderd en er obstructies ontstaan. Dergelijke obstructies kunnen extreme pijn, zwelling, gezichtsproblemen en een verhoogde gevoeligheid voor infecties veroorzaken.

Dit zorgt er ook voor dat rode cellen na slechts 10 tot 20 dagen afsterven in plaats van de normale 120 dagen, wat leidt tot bloedarmoede bij de patiënten.

Bron: Wikipedia

Dit is een ziekte die wereldwijd meer dan 20 miljoen mensen treft, waarvan 100.000 in de VS.

Het treft ook onevenredig mensen van Afrikaanse afkomst, waarbij 1 op de 13 zwarte of Afro‑Amerikaanse baby’s wordt geboren met het sikkelceltrait en 1 op elke 365 zwarte of Afro‑Amerikaanse baby’s wordt geboren met sikkelcelziekte.

Omdat de ziekte elke individuele door het lichaam geproduceerde rode bloedcel aantast, zijn efficiënte behandelingen lange tijd onmogelijk te ontwikkelen geweest, waarbij de meeste zorg beperkt is tot het verminderen van de ernst of de gevolgen van de symptomen.

Rode cellen worden ook voortdurend geproduceerd en gerecycled in het lichaam, dus idealiter zou een genezing het vermogen van het lichaam herstellen om functionele/normale rode cellen te creëren.

Het wonder van gentherapie

Wat SCD zo moeilijk te genezen maakt, is de genetische oorsprong, en dat is ook wat het uniek geschikt maakt voor de nieuwe hulpmiddelen van gentherapie, met name genbewerking. De mutatie treft slechts één gen en, in de meeste gevallen, slechts één nucleotide (één letter van de genetische code).

Dit betekent dat als we die ene letter in het DNA van de patiënt konden wijzigen, we de ziekte volledig en levenslang zouden kunnen genezen.

Eerdere generaties gentherapieën worstelden om precies genoeg te zijn om een genezing voor SCD te bieden. Maar dit zou binnenkort mogelijk kunnen worden met de opkomst van CRISPR‑technologie, die in staat is om genen één nucleotide tegelijk nauwkeurig te targeten en te bewerken.

Veel bedrijven werken aan deze technologie, waarbij SCD de belangrijkste focus van velen is.

Genbewerkingbedrijven die werken aan een SCD-genezing

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Prijsgrafiek

CRISPR Therapeutics (CRSP ) werd opgericht door CRISPR Cas9 mede‑ontdekker en Nobelprijswinnaar van 2020 Emmanuel Charpentier. Het bedrijf richt zich op het toepassen van het CRISPR Cas9‑systeem in de menselijke geneeskunde.

Bron: CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics werkt nauw samen met de grotere biotech Vertex om therapieën te ontwikkelen voor bloedziekten (beta‑thalassemie en SCD), evenals een potentiële genezing voor type‑1 diabetes.

Om zowel beta‑thalassemie als SCD te genezen, streeft CRISPR Therapeutics ernaar het deficiënte hemoglobine te vervangen door foetaal hemoglobine (HbF), dat van nature aanwezig is bij alle mensen vóór de geboorte en een hogere affiniteit voor zuurstof heeft dan volwassen hemoglobine.

De genezing zou voor beide kunnen werken omdat SCD‑patiënten het verkeerde type hemoglobine hebben, terwijl beta‑thalassemie niet genoeg hemoglobine heeft. Het toevoegen van voldoende HbF zou het probleem voor beide oplossen.

De stamcellen die de bloedcellen produceren worden genetisch gemodificeerd ex‑vivo (buiten het lichaam, in een laboratorium) en vervolgens opnieuw geïnjecteerd in het lichaam van de patiënt via een proces dat de naam “Exa‑cel” draagt.

In de Exa‑cel klinische proef hebben 42 van de 44 beta‑thalassemie‑patiënten de bloedtransfusies stopgezet, terwijl de andere 2 een vermindering van het transfusievermogen van respectievelijk 75 % en 89 % lieten zien. Alle 31 SCD‑patiënten waren vrij van de pijnlijke vaso‑occlusieve crisis (VOC), een van de meest kenmerkende en slopende symptomen van SCD. U kunt meer lezen over de klinische proef en de resultaten in de speciale presentatie van CRISPR Therapeutics.

De Marketing Authorization Application (MAA), die de aanvraag voor toestemming om een nieuwe therapie op de markt te brengen betreft, is al ingediend voor Exa‑cel, waardoor CRISPR Therapeutics de meest gevorderde gentherapie voor beta‑thalassemie en SCD is.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT Prijsgrafiek

Editas werd opgericht door de andere CRISPR‑Cas9‑ontdekker, Jennifer Doudna. U kunt ook een overzicht lezen van al Jennifer Doudna’s bedrijven in het bijbehorende artikel “Top Jennifer Doudna Companies to Watch.”

Editas begon met werken met Cas9, maar richt zich nu op een eigen versie van Cas12 die zij hebben ontwikkeld: AsCas12a.

U kunt meer lezen over de unieke eigenschappen van Cas12a in ons speciale artikel “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

Kort samengevat, is de uniekheid van Cas12a omdat:

• Moeilijk op te lossen problemen met Cas9 kunnen werkbaar zijn met Cas12a
• Het resulteert in een hogere kans op succesvolle genbewerking dan met Cas9.
• Meer dan één gen kan tegelijk worden gemodificeerd met Cas12a

Bron: Editas

Bovendien geeft dit Editas een exclusieve licentie voor AsCas12a, en het bedrijf heeft geen commerciële licentie voor CRISPR Cas9 nodig om zijn SCD‑therapie te commercialiseren.

Editas richt zich sterk op sikkelcelziekte (SCD) en beta‑thalassemie, met 40 patiënten in een klinische proef in fase 1/2, waarvan de eerste resultaten eind 2023 worden verwacht. U kunt meer lezen over het ontwerp van de klinische proef en de vroege resultaten in de speciale presentatie.

In oktober 2023 kreeg Editas van de FDA de Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) -aanduiding voor EDIT-301 voor de behandeling van ernstige SCD. Dit zou het klinische proefproces in het algemeen moeten versnellen, wat het doel is van RMAT, inclusief een prioritaire beoordeling van de aanvraag voor de biologics‑licentie (BLA).

Het bedrijf heeft ook plannen om de uitgaven te verminderen, waardoor een “verminderde cashburn” mogelijk wordt, waardoor de operationele runway wordt verlengd tot 2025.

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM Prijsgrafiek

Het bedrijf werd opgericht in 2017 en richt zich op de ontwikkeling van de technologie van “base editing.” Dit belooft een nauwkeurigere genbewerking dan de traditionele CRISPR‑Cas9‑technologie. Het kan ook meerdere plekken in een gen of meerdere genen tegelijk bewerken.

“Veel bestaande genbewerkingsmethoden zijn als ‘scharen’ die het genoom knippen. Base editors zijn als ‘potloden’ die één letter van het genoom tegelijk kunnen wissen en herschrijven.”
GIUSEPPE CIARAMELLA, President and Chief Scientific Officer.

Beam Therapeutics (BEAM ) bevindt zich in een vroeger stadium dan andere CRISPR‑bedrijven, waar hun productiefaciliteiten pas eind 2023 naar verwachting zullen starten. Het grootste deel van hun pijplijn bevindt zich nog in de onderzoeksfase van het betreden van fase 1/2 van klinische proeven.

Het heeft vrijwel dezelfde focus als CRISPR Therapeutics: hematologie (sikkelcelziekte), oncologie en zeldzamere genetische aandoeningen (stoornissen in de glycogeenmetabolisme en Alpha‑1‑antitrypsine‑deficiëntie – AATD).

Bron: Beam Therapeutics

In oktober 2023 kondigde BEAM Therapeutics haar intentie aan om BEAM-101 en ESCAPE te prioriteren voor sikkelcelziekte en BEAM-302 voor alpha‑1‑antitrypsine‑deficiëntie.

Het nieuws kwam samen met de pauzering van haar Hepatitis‑B‑programma en een personeelsreductie van 20 %, of ongeveer 100 medewerkers. Samen met een kostenreductieprogramma zou dit het bedrijf voldoende financiering moeten geven om tot 2026 te opereren met de huidige cash‑balans.

Gezien de stijgende rentetarieven en de moeilijkheid om meer geld op te halen in de huidige omgeving, klinkt dit als een voorzichtige maar verstandige strategie voor een pre‑inkomstenbedrijf met een veelbelovend product dat tegen 2026 klaar moet zijn voor klinische proeven.

4. Precision BioSciences, Inc.

De meeste CRISPR‑therapieën voor SCD (en andere ziekten) richten zich ook op een “ex‑vivo” benadering, waarbij cellen uit het lichaam worden gehaald, in laboratoria worden gemodificeerd en vervolgens opnieuw in de patiënt worden geïnjecteerd. Dit maakt genbewerking veel gemakkelijker en veiliger, maar brengt ook een geheel andere reeks problemen met zich mee om de opnieuw geïnjecteerde cellen normaal te laten functioneren en de patiënten te genezen.

In theorie zouden in‑vivo therapieën gemakkelijker te hanteren kunnen zijn en minder bijwerkingen hebben. In de praktijk kan het echter moeilijk zijn om de gentherapie precies de juiste cellen te laten bewerken en geen andere, evenals een nauwkeurige en voorspelbare genbewerking, of een voldoende groot percentage van de lichaamscellen te beïnvloeden om effectief te zijn.

Dit is desalniettemin de benadering die Precision BioSciences (DTIL ) prefereert, die in 2022 een partnerschap kreeg voor het genezen van SCD in vivo met Novartis. Het vertrouwt niet op CRISPR maar op ARCUS, een systeem dat een bewerkingsenzym, I‑CreI, gebruikt, gevonden in algen.

Het bedrijf bevindt zich nog in een zeer vroeg stadium voor de potentiële SCD‑behandeling, met haar meest gevorderde programma, een potentiële therapie voor ornithine transcarbamylase‑deficiëntie, in samenwerking met Ecure.

Bron: Precision Biosciences

Precision Biosciences richt zich niet uitsluitend op SCD, maar zou de langetermijntoekomst van gentherapieën kunnen zijn, tenzij CRISPR‑therapieën volledig voldoende blijken te zijn in het genezen van de meeste SCD‑gevallen voordat het ARCUS‑systeem via klinische proeven kan worden gevalideerd.

Verlaten of vertraagde gentherapieën

Biotechnologische ontwikkeling is een moeilijke taak, en sommige programma’s die er veelbelovend uitzagen voor de behandeling van SCD zijn recentelijk verlaten.

Met name Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA) zag haar partner Novartis (NVS) in 2014 de CRISPR‑therapie stopzetten. Destijds vermelde Intellia haar interesse in het nastreven van een in‑vivo methode, maar sindsdien is er weinig over SCD gecommuniceerd.

Bron: IntelliaSangamo Therapeutics (SGMOQ ) (SGMO) en Graphite Bio (GRPH) hebben ook hun SCD‑gentherapieprogramma’s stopgezet. Sangamo‑therapie maakte gebruik van zinc‑finger genbewerking, en Graphite Bio had slechte resultaten in de voorlopige klinische proeven.