AstraZeneca Efzimfotase Alfa BLA krijgt prioritaire beoordeling van de FDA voor HPP

AstraZeneca (AZN ) zei op 18 september 2026 dat de Amerikaanse Food and Drug Administration de Biologics License Application (BLA) had geaccepteerd die door Alexion, AstraZeneca Rare Disease, was ingediend voor efzimfotase alfa en de aanvraag een prioritaire beoordeling had toegekend voor de behandeling van patiënten met hypofosfatasie (HPP) van twee jaar en ouder. De datum volgens de Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), de datum waarop de FDA een besluit neemt, wordt verwacht in de eerste helft van 2027, volgens de mededeling van het bedrijf.

De FDA kent een prioritaire beoordeling toe aan aanvragen voor geneesmiddelen die, indien goedgekeurd, aanzienlijke verbeteringen ten opzichte van beschikbare behandelopties bieden door aantoonbare verbeteringen in veiligheid of werkzaamheid, het voorkomen van ernstige aandoeningen of het verbeteren van therapietrouw. Regelgevende indieningen voor efzimfotase alfa worden ook beoordeeld in Japan en andere markten. AstraZeneca verklaarde dat, indien goedgekeurd, efzimfotase alfa de eerste behandeling zou zijn die skeletafwijkingen en functionele beperkingen aanpakt, ongeacht het moment van ziekte‑aanvang, met een dosering om de twee weken.

Marc Dunoyer, Chief Executive Officer van Alexion, zei: “De huidige prioritaire beoordeling vormt een belangrijke stap vooruit voor de HPP‑gemeenschap en onderstreept het potentieel van efzimfotase alfa om behandelresultaten te herdefiniëren.” Dunoyer verklaarde dat de therapie is ontworpen om de skelet‑ en functionele manifestaties van de ziekte aan te pakken met zelftoediening om de twee weken, en hij noemde een jaarlijks incidentiepercentage van injectie‑plaatsreacties dat vijf keer lager lag dan bij Strensiq, de goedgekeurde HPP‑therapie van Alexion.

HPP is een zeldzame, chronische, erfelijke metabole aandoening die wordt veroorzaakt door een onvoldoende activiteit van het enzym alkalische fosfatase (ALP). De ziekte wordt gekenmerkt door defecte botmineralisatie, verstoorde calcium‑ en fosfaatregulatie en functionele beperkingen zoals spierzwakte, neurologische symptomen, algemene vermoeidheid en pijn. De aandoening kan progressief zijn, en klinische manifestaties kunnen op elke leeftijd optreden en in de loop van de tijd evolueren. De behandelbare HPP‑patiëntenpopulatie wordt geschat op 13,800 personen in de VS, Duitsland, Frankrijk, het Verenigd Koninkrijk, Italië, Spanje, Japan en China, volgens AstraZeneca‑gegevens, en ongeveer 80 % van de mensen met HPP zijn volwassenen.

Drie‑trial fase‑III‑programma

De BLA is gebaseerd op resultaten van wat AstraZeneca beschrijft als het grootste fase‑III‑klinisch programma voor HPP: HICKORY bij adolescenten en volwassenen van 12 jaar en ouder die nog niet eerder met Strensiq (asfotase alfa) waren behandeld, MULBERRY bij kinderen van twee tot onder 12 jaar die nog niet eerder Strensiq hadden ontvangen, en CHESTNUT bij kinderen die eerder met Strensiq waren behandeld. Het programma omvatte 196 patiënten, variërend van kinderen tot adolescenten en volwassenen met pediatrische‑ of volwassen‑aanvang van HPP, in 22 landen, aldus het bedrijf toen het de toplijnresultaten rapporteerde op 31 maart 2026.

MULBERRY was een gerandomiseerde, dubbel‑blind, placebogecontroleerde studie die 29 patiënten uit 14 landen in Noord‑, Zuid‑Amerika, Europa en Azië opnam. De deelnemers moesten HPP‑gerelateerde rachitis op skelet‑röntgenfoto’s en een lage serum‑ALP‑activiteit hebben, en werden gerandomiseerd 2:1 om gewicht‑gebaseerde doses efzimfotase alfa of placebo eenmaal per twee weken subcutaan te ontvangen gedurende 24 weken. Het primaire eindpunt, de Radiographic Global Impression of Change (RGI‑C) Score, werd op dag 169 geëvalueerd, met secundaire eindpunten waaronder de Rickets Severity Score (RSS), de Six‑Minute Walk Test (6MWT), de Bruininks‑Oseretsky Test of Motor Proficiency (BOT‑2) en de Peabody Developmental Motor Scales (PDMS‑3).

CHESTNUT was een gerandomiseerde, open‑label, actief‑gecontroleerde studie bij 43 kinderen uit zeven landen die vóór de studie minstens zes maanden Strensiq kregen op een dosis van 6 mg/kg per week. De deelnemers werden gerandomiseerd 1:1 naar efzimfotase alfa om de twee weken of voortgezet Strensiq via drie of zes subcutane injecties per week gedurende 24 weken. Het primaire eindpunt was de incidentie van door de behandeling veroorzaakte bijwerkingen (TEAEs), met belangrijke secundaire eindpunten van verandering ten opzichte van de basislijn in RSS en RGI‑C.

HICKORY was een gerandomiseerde, dubbel‑blind, placebogecontroleerde studie die 124 adolescenten en volwassenen uit 17 landen opnam. In aanmerking komende patiënten hadden lage ALP‑waarden en twee afzonderlijke 6MWT‑tests die lager waren dan 85 % van de voorspelde afstand, aangepast voor leeftijd, geslacht, gewicht en lengte. Patiënten werden gerandomiseerd 2:1 voor 24 weken, met een primair eindpunt van verandering ten opzichte van de basislijn in de 6MWT en belangrijke secundaire eindpunten waaronder de 30‑seconden Sit‑to‑Stand‑test, de Lower Extremity Functional Scale, de Brief Pain Inventory Short Form en de FACIT‑Fatigue‑score. Patiënten die de gerandomiseerde periode van elke studie voltooiden, kwamen in aanmerking om door te gaan in de lopende open‑label verlengingsperioden.

Resultaten na 25 weken en veiligheidsgegevens

MULBERRY behaalde zijn primaire eindpunt, waarbij patiënten die efzimfotase alfa kregen een waargenomen mediane RGI‑C‑score van 1,67 behaalden op week 25 vergeleken met 0 voor placebo, een mediane verschil van 1,67 (95 %‑CI: 0,66, 2,00; p=0,0003), volgens gedetailleerde resultaten gepubliceerd op 28 juni 2026 en gepresenteerd op de 12e International Conference on Children’s Bone Health (ICCBH) in Montreal. De studie behaalde ook zijn belangrijkste secundaire eindpunt, met een waargenomen mediane RSS van –1,00 versus 0 voor placebo (median verschil –1,00; 95 %‑CI: –2,00, –0,33; p=0,0008). Andere secundaire eindpunten omvatten een nominaal significant median verschil van 9,0 in de Paediatric Outcomes Data Collection Instrument (PODCI) Global Function normatieve score (nominale p=0,0234), een 6MWT median verschil van 34,5 meter (nominale p=0,4785), een BOT‑2 Strength and Agility samengestelde median verschil van 7,0 (nominale p=0,0384) en een gecombineerde zelf‑ en proxy‑gerapporteerde EQ‑5D‑Y median verschil van 0,14 (nominale p=0,0196).

In CHESTNUT was de incidentie van TEAE’s op week 25 90,5 % onder kinderen die overstapten op efzimfotase alfa, vergeleken met 86,4 % onder degenen die op Strensiq bleven. De botgezondheid bleef behouden na de overstap, met een waargenomen median verschil in RGI‑C‑score van 0 en een waargenomen median RSS van 0 in de efzimfotase alfa‑groep versus –0,08 in de Strensiq‑groep (median verschil 0,08; 95 %‑CI: –0,17, 0,32).

In HICKORY toonde efzimfotase alfa een numerieke verbetering, maar bereikte geen statistische significantie op het primaire 6MWT‑eindpunt op week 25, een uitkomst die AstraZeneca grotendeels toeschrijft aan beter‑dan‑verwachte resultaten in de placebo‑groep van volwassen‑onset HPP. Het bedrijf meldde nominaal significante verbeteringen in FACIT‑Fatigue in de totale studiedpopulatie, en nominaal significante voordelen in mobiliteit, fysieke functie en pijnreductie in een combinatie van vooraf gespecificeerde subgroepen van adolescenten en volwassenen met pediatrisch‑onset HPP. Eerste bevindingen uit de lopende open‑label extensie toonden voortgezette verbetering in primaire en belangrijke secundaire eindpunten op week 48, en deelnemers die na de gerandomiseerde periode van placebo naar efzimfotase alfa overstapten, vertoonden klinisch betekenisvolle verbeteringen over meerdere werkzaamheidsuitkomsten na 24 weken behandeling.

Eric Rush, MD, klinisch geneticus bij Children’s Mercy Hospital Kansas en hoofd‑onderzoeker van de MULBERRY‑studie, zei in de aankondiging van maart: “De resultaten van de wereldwijde MULBERRY‑klinische proef tonen het potentieel van efzimfotase alfa aan om de onderliggende pathofysiologie van HPP aan te pakken en de aanzienlijke skelet‑ en functionele impact van deze levenslange zeldzame ziekte te voorkomen en om te keren.”

Wat veiligheid betreft, meldde AstraZeneca dat efzimfotase alfa een gunstig veiligheidsprofiel vertoonde en over het algemeen goed werd verdragen in alle drie de onderzoeken. In een gecombineerde analyse van MULBERRY en HICKORY was de geannualiseerde injectie‑plaats‑reactieratio vijf keer lager met efzimfotase alfa dan met Strensiq in de registratiestudies gedurende de eerste 24 weken behandeling, en patiënten die efzimfotase alfa kregen behaalden een mediaan van 98,8 % ISR‑vrije dagen tijdens de behandeling, aldus het bedrijf.

Efzimfotase alfa (ALXN1850) is een experimentele enzymvervangende therapie die als subcutane behandeling elke twee weken wordt toegediend om de ontbrekende ALP‑enzymactiviteit die ten grondslag ligt aan HPP te vervangen. Strensiq is goedgekeurd in de VS, de EU, Japan en andere landen voor de behandeling van bepaalde patiënten met HPP en heeft orfanemedicijn‑designaties van de FDA, het European Medicines Agency en het Japanse Ministerie van Volksgezondheid, Arbeid en Welzijn.

De resultaten van de MULBERRY- en CHESTNUT-studies werden gepresenteerd op het 12e ICCBH. De resultaten van de HICKORY-studie zullen worden gepresenteerd op de komende jaarvergadering van 2026 van de Amerikaanse vereniging voor bot- en mineraalonderzoek, aldus AstraZeneca.