Hoe kan CRISPR worden gebruikt om kanker te behandelen

CRISPR buiten erfelijke aandoeningen

De ontwikkeling van CRISPR-Cas9 als methode voor genbewerking leverde Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna in 2020 de Nobelprijs voor Scheikunde op. Gentherapie was een voor de hand liggende toepassing: gerichte genbewerking zou het mogelijk kunnen maken afwijkende DNA-sequenties in de cellen van patiënten te corrigeren.

Een ander groeiend toepassingsgebied was de oncologie, de behandeling van kanker. In 2023 liepen op dit terrein veel klinische onderzoeken naar genbewerking.

Bron: ARK Invest

Een van de eerste toepassingen in kankeronderzoek was het vervangen van oudere hulpmiddelen voor genetische modificatie. Doordat CRISPR goedkoper, sneller en eenvoudiger te gebruiken was, konden meer onderzoekers werken met genetisch aangepaste diermodellen, zoals muizen.

Het gebruik als onderzoeksinstrument was slechts het begin. Onderzoekers bestudeerden CRISPR ook als hulpmiddel om kankerbehandelingen te ontwikkelen.

Kan CRISPR bijdragen aan de behandeling van kanker?

Een belangrijk obstakel is dat kanker niet één ziekte is. Verschillende tumoren hebben verschillende eigenschappen en genetische veranderingen. Daarom zal naar verwachting geen enkel geneesmiddel tegen iedere vorm werken: elke kanker kan eigen gevoeligheden en resistentiemechanismen hebben.

Een veelbelovende aanpak is afweercellen van een patiënt af te nemen en ze zo te veranderen dat ze kankercellen herkennen en doden. De cellen worden in het laboratorium vermeerderd en vervolgens teruggegeven aan de patiënt.

Bron: Cancer.gov

Dit is het algemene principe van CAR-T-therapieën: T-cellen die een chimere antigeenreceptor (CAR) dragen. Niet iedere CAR-T-behandeling gebruikt CRISPR. De bovenstaande NCI-afbeelding toont een experimentele T-celbehandeling met een T-celreceptor tegen NY-ESO-1, en is dus niet specifiek een afbeelding van CAR-T.

Verwante methoden gebruiken andere afweercellen dan T-lymfocyten, zoals natural-killercellen (NK-cellen). CRISPR kan worden gebruikt voor veranderingen die afstoting moeten verminderen en de herkenning en vernietiging van tumoren moeten verbeteren. Dit waren onderzoeksdoelen, geen gegarandeerde resultaten.

Een onderzoeksrichting was de productie van allogene CAR-T- of CAR-NK-cellen van donoren in grote partijen voor meerdere patiënten. Veiligheid, werkzaamheid en het vermijden van afstoting moesten klinisch worden onderzocht.

Bedrijven die kankerbehandelingen met genbewerking ontwikkelen

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Prijsgrafiek

CRISPR Therapeutics (CRSP ) was een belangrijke onderneming in deze sector. Medeoprichter Emmanuelle Charpentier was een van de ontwikkelaars van de CRISPR-Cas9-methode.

De allogene CAR-T-cellen werden niet alleen aangepast om kanker te bestrijden, maar ook om het risico op graft-versus-hostziekte te beperken, waarbij donorcellen de ontvanger aanvallen. Extra bewerkingen moesten de activiteit en overleving van de cellen in het lichaam vergroten, zodat ze langer konden werken.

Bron: CRISPR Therapeutics

Het oorspronkelijke artikel presenteerde een momentopname van zeven kandidaatbehandelingen, waarvan vier in klinisch onderzoek. De bedrijfsupdate van augustus 2023 bevestigde klinische studies met de vier oncologische CAR-T-kandidaten CTX110, CTX112, CTX130 en CTX131. Dit is een historische beschrijving van ontwikkelingsprogramma’s en geen huidige lijst van goedgekeurde behandelingen.

De onderneming onderzocht ook CAR-NK-therapieën, samen met Nkarta Therapeutics (NKTX), in een preklinisch stadium. Onderzoekers hoopten op minder risico op bepaalde bijwerkingen en op werking tegen solide tumoren; algemene klinische superioriteit boven CAR-T was daarmee niet bewezen. Solide tumoren vertegenwoordigen ongeveer 90% van de kankers bij volwassenen, volgens de schatting in de aankondiging van Ginkgo.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

DNA Prijsgrafiek

Het synthetische-biologiebedrijf Ginkgo Bioworks kondigde in april 2023 een samenwerking met de Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) aan om nieuwe GD2-gerichte CAR-T-behandelingen voor solide tumoren te ontwikkelen. Hierbij waren onderzoekers Krishanu Saha en Christian Capitini van de University of Wisconsin–Madison betrokken. Capitini was hoofdonderzoeker van een deelnemend centrum in de studie die tot de eerste FDA-goedkeuring van een CAR-T-therapie leidde; WARF was niet zelf de enige ontwikkelaar van die behandeling. In 2023 waren in de VS zes CAR-T-behandelingen voor bloedkankers goedgekeurd. Toepassing op solide tumoren bleef een onderzoeksdoel.

Een belangrijke technologie van Ginkgo was het CAR-T-screeningsplatform met hoge doorvoer. Hiermee konden veel receptorontwerpen parallel worden onderzocht. Het artikel beschreef het beoordelen van honderdduizenden ontwerpen, met als doel sneller en goedkoper geschikte kandidaten voor solide tumoren te vinden.

3. Editas Medicine, Inc.

EDIT Prijsgrafiek

Editas Medicine was een ander bedrijf voor genbewerking met oncologische samenwerkingen. In 2023 werkte het via partners aan twee richtingen voor het aanpassen van T-cellen. De bredere bedrijfsstrategie richtte zich op hemoglobinopathieën en genbewerking in het lichaam, oftewel in vivo.

Bron: Editas

De samenwerking met Bristol Myers Squibb (BMY) betrof experimentele behandelingen met aangepaste alfa-bèta-T-cellen, waaronder autologe benaderingen met cellen van de patiënt zelf.

Editas werkte ook samen met Immatics (IMTX) aan het eigen ACTallo-platform: allogene adoptieve celtherapie (ACT) met gamma-delta-T-cellen van gezonde donoren. Genbewerking moest de herkenning en vernietiging van kanker verbeteren. ACT staat voor adoptive cell therapy en niet voor activated. Het platform is geen behandeling die per definitie de chemische tumoromgeving verandert. Het aanpakken van tumorstroma was een afzonderlijke onderzoeksrichting van Immatics.

Editas gebruikte onder meer AsCas12a, een nuclease uit de CRISPR-familie, met als doel nauwkeuriger en efficiënter genen te bewerken. De voordelen hangen af van de specifieke bewerking en toepassing.

In een verwant artikel bespraken we een ander eiwit, Cas12a2: «Wat is CRISPR-Cas12a2 en waarom is het belangrijk?». Cas12a2 is niet dezelfde nuclease als AsCas12a.

4. Caribou Biosciences

CRBU Prijsgrafiek

Caribou Biosciences (CRBU ) ontwikkelde CAR-T-behandelingen voor bloedkankers. In augustus 2023 waren twee van de drie CAR-T-kandidaten, CB-010 en CB-011, in Fase 1, terwijl CB-012 in voorbereidende studies voor een IND-aanvraag zat. Daarnaast was er een preklinisch CAR-NK-platform voor solide tumoren.

Ten tijde van het oorspronkelijke artikel bestond ook een samenwerking met AbbVie (ABBV ) voor preklinische ontwikkeling van allogene CAR-T-behandelingen. De afzonderlijke doelwitantigenen waren niet openbaar. AbbVie zegde de overeenkomst op 26 september 2023 op, met ingang van 25 oktober 2023.

Bron: Caribou

Caribou ontwikkelde ook chRDNA, een CRISPR-technologie met hybride RNA-DNA-gidsen. Het gaat om het ontwerp van de moleculen die de nuclease naar haar doel leiden, niet om een hybride genoom.

De technologie moest bewerkingen buiten het doelgebied verminderen, een belangrijke zorg bij genbewerking. Hogere specificiteit zou de veiligheid en efficiëntie kunnen verbeteren. Minder risico’s of lagere doses moesten echter per behandeling worden aangetoond en volgden niet automatisch uit het platform.

5. Intellia Therapeutics, Inc.

NTLA Prijsgrafiek

Intellia presenteerde in 2021 de eerste klinische gegevens over systemisch toegediende CRISPR-genbewerking in mensen, met een daling van het TTR-eiwit. Dat was bewijs van genbewerking en geen algemeen bewijs van genezing. Bewerking in het lichaam was vooral interessant voor ziekten waarvoor het buiten het lichaam aanpassen van afweercellen geen oplossing biedt. Voor oncologie onderzocht het bedrijf voornamelijk buiten het lichaam aangepaste allogene cellen.

Bron: Intellia

Intellia richtte zich vooral op zeldzame ziekten. Het artikel presenteerde toen acht kandidaten, waarvan twee in vroege klinische ontwikkeling. De historische oncologische momentopname bevatte één preklinische kandidaat en één in voorbereidende studies voor een Investigational New Drug-aanvraag (IND), een aanvraag om klinisch onderzoek te beginnen en geen handelsvergunning. Het bedrijf werkte in 2023 aan preklinische allogene programma’s; de studie met het autologe NTLA-5001 was al in 2022 beëindigd.

Hoewel de oncologische programma’s van Intellia interessant waren, verwachtte het artikel in 2023 dat het portfolio voor zeldzame ziekten een belangrijk aandachtspunt voor de markt zou blijven. Dit was een toenmalige beleggingsinschatting en geen gegarandeerde ontwikkeling.