Kan AI ons DNA herschrijven? GATTACA is niet langer sciencefiction

Van gen tot volledige genoombewerking

Tot voor kort waren genetische modificaties nogal ruw, waarbij een nieuwe genetische sequentie willekeurig in de doelorganismen werd ingevoegd. De insertiemethode was ook zeer destructief. Daardoor werden alleen bacteriën en planten routinematig genetisch gemodificeerd, en elke genbewerking in organismen zoals zoogdieren (inclusief mensen) was complex, duur en traag.

Dit is gedeeltelijk veranderd met CRISPR-technologie, die plotseling de weg opende voor precieze en gecontroleerde genbewerking, wat resulteerde in de eerste gen-therapie voor een menselijke genetische ziekte die eind 2023 werd goedgekeurd.

Echter, CRISPR is nog steeds niet voldoende voor het bewerken van meer dan één, of misschien een handvol genen. Een volledige revisie van het genoom leek nog onbereikbaar.

Dit zou zojuist veranderd kunnen zijn door een baanbrekende ontdekking van Chinese onderzoekers aan de Chinese Academie van Wetenschappen in Peking. Zij kondigden een nieuwe methode aan die het mogelijk maakt enorme stukken van volledige chromosomen te modificeren, waardoor genbewerking kan worden vervangen door volledige genoombewerking.

Ze publiceerden hun resultaten in het prestigieuze wetenschappelijke tijdschrift Cell¹, onder de titel “Iterative recombinase technologies for efficient and precise genome engineering across kilobase to megabase scales”.

Gen versus genoombewerking

Dankzij CRISPR en andere verwante technologieën, zoals “base editing”, is het nu mogelijk om een specifiek gen te wijzigen zonder ongewenste niet-doelgerichte bewerkingen, of schade aan de beoogde genetische sequentie achter te laten. Het gelijktijdig bewerken van meerdere genen wordt zelfs mogelijk.

Echter, het verplaatsen of bewerken van een groter stuk van een chromosoom is doorgaans inefficiënt, waardoor het onwaarschijnlijk is dat dit in vivo kan worden uitgevoerd bij complexe organismen, aangezien de meeste cellen niet worden gemodificeerd of beschadigd raken tijdens het proces.

Het meest gebruikte systeem is het zogenaamde “Cre-Lox” genoombewerkingssysteem dat gebruikmaakt van de Cre-recombinase van een bacteriophage, en herhalende sequenties van LoxP-sites in genomen.

Bron: Vector Builder

De symmetrie van de lox-sites kan soms leiden tot omkeerbare recombinatiereacties, waardoor de gewenste bewerkingen worden teruggedraaid.

Cre-eiwitten, die uit 4 subeenheden bestaan, kunnen de engineering-inspanningen ook bemoeilijken, waardoor optimalisatie van de activiteit wordt belemmerd.

Een andere beperking van huidige genoombewerkingsmethoden is “scarring” (recombinatiesites), waarbij het punt van verwijdering en invoeging in het chromosoom wordt beschadigd door het proces, wat mogelijk leidt tot catastrofale schade aan de resulterende cel, zelfs als het genoombewerkingsproces succesvol was.

Verbeteren van Cre-Lox voor grootschalige genoombewerking

Nieuwe geüpgradede tools

Ten eerste bouwden de onderzoekers een high‑throughput platform voor snelle modificatie van recombinatiesites en gebruikten ze een asymmetrisch Lox‑site‑ontwerp.

Op deze manier ontwikkelden ze nieuwe Lox-varianten die de omkeerbare recombinatie‑activiteit (ongewenste omkering) met meer dan 10‑voud reduceren, terwijl ze een hoge efficiëntie van voorwaartse recombinatie (het beoogde doel) behouden.

Ten tweede gebruikten ze een AI‑ondersteunde recombinase‑engineeringsmethode (AI‑informed Constraints for protein Engineering – AiCErec) om Cre-varianten te genereren met 3,5‑maal de recombinatie‑efficiëntie van het eerder gebruikte type.

Bron: Cell

Ten slotte maakten ze gebruik van de hoge bewerkings‑efficiëntie van prime editors om residuele Lox‑sites nauwkeurig te vervangen door de oorspronkelijke genomische sequentie.

Innovaties samenbrengen

Samen maakten deze drie innovaties scar‑loze DNA‑manipulaties van kilobase‑ tot megabase‑schaal mogelijk in planten en menselijke cellen.

Dit omvat deleties, vervangingen, inversies en translocaties op chromosomaal niveau.

De onderzoekers testten de tools voor verschillende niveaus van genoombewerking:

• Gerichte integratie van grote DNA-fragmenten tot 18,8 kb
• Volledige vervanging van 5‑kb DNA‑sequenties
• Chromosomale inversies van 12 Mb
• Chromosomale deleties van 4 Mb
• Translocaties van volledige chromosomen.

Dus is nu bewezen dat deze tools enorme stukken genetische code kunnen omkeren, verwijderen of invoegen in zowel planten als dieren.

Bron: Cell

Onder de voorbeelden van genoombewerking die de onderzoekers als test uitvoerden, hebben ze rijst ontwikkeld die resistent is tegen herbiciden door een enorm deel van zijn DNA (een precieze inversie van 315 kb) om te keren, iets dat voorheen bijna onmogelijk was.

Toekomstige toepassingen

Het is eigenlijk moeilijk om het volledige potentieel van deze nieuwe technologie te doorgronden. De reden is dat het naadloos volledige segmenten van een chromosoom kan vervangen, en dat ogenschijnlijk op een zeer gecontroleerde manier gebeurt.

Dit opent de weg naar een soort genetische engineering die voorheen volledig onbereikbaar was, en die potentieel even ingrijpend kan zijn als de met de Nobelprijs bekroonde ontdekking van CRISPR.

Een voorbeeld van zo’n bewerking zou kunnen zijn om volledig de manier te vervangen waarop sommige planten of organismen een bepaald pathogeen bestrijden, door tussen variëteiten of soorten een heel blok genetisch materiaal over te dragen om volledig nieuwe eigenschappen te creëren.

Een andere optie zou kunnen zijn om in de kiemlijn (bij conceptie of op embryonale niveau) volledige segmenten van chromosomen die samengegroepeerd zijn en specifieke eigenschappen regelen, te wijzigen.

Indien getest en geautoriseerd bij mensen, zou dit bijvoorbeeld de weerstand tegen bepaalde vormen van kanker, het immuunsysteem, risico’s op bepaalde ziekten zoals Alzheimer, fysieke eigenschappen zoals haar‑ en huidkleur, of zelfs genen voor intelligentie en andere mentale eigenschappen kunnen veranderen.

Tot nu toe is het onderzoek naar eigenschappen die door meerdere genen worden gereguleerd, vooral complexe zoals het immuunsysteem of intelligentie, die gekoppeld zijn aan honderden verschillende genen, belemmerd door de beperkte toepasbaarheid die dergelijke ontdekkingen zouden kunnen hebben.

Maar als volledige genoombewerking mogelijk wordt, kan het ontdekken hoe je in één keer een volledig chromosoom kunt vervangen, helpen om optimaal genetisch materiaal te creëren, zolang we voldoende begrijpen welke eigenschappen wenselijk zijn en welke niet.

Ethische vragen

Dit zal uiteraard al controversieel zijn met betrekking tot planten of dieren. En nog meer als het voor mensen wordt overwogen.

Er zullen echter ook enorme druk en belangen zijn van veel mensen om hun kinderen een langer en gezonder leven te bieden, of een concurrentievoordeel in intelligentie of uiterlijk ten opzichte van hun “onbewerkte” leeftijdsgenoten.

Dit is eerder besproken in sciencefiction, met name in de film GATTACA, die een toekomst verkent waarin alleen “perfecte” mensen toegang krijgen tot de hogere lagen van de samenleving, ongeacht hun daadwerkelijke talenten.

Bron: Frame Rated

Zo’n uitkomst is ongewenst. Maar als het op een ethische en gematigde manier wordt uitgevoerd, kan deze technologie juist een enorm potentieel hebben om de menselijke levensduur te verlengen, de gezondheid op populatieniveau te verbeteren, en vrijwel permanent alle genetische ziekten op te lossen, die momenteel dagelijks miljoenen lijden bezorgen.

Investeren in genomica en biotech

Als genoombewerking een realiteit wordt, zal massale testing van genomen om problematische genetische sequenties die waarschijnlijk ziekten veroorzaken te detecteren, alledaags worden.

Het zou ook een reguliere test kunnen worden die bij elke pasgeborene wordt uitgevoerd, zelfs als massale genbewerking niet wordt geaccepteerd en alleen wordt toegestaan voor levensbedreigende aandoeningen, maar niet voor uiterlijk of intelligentie.

Als gevolg hiervan zouden de bedrijven die een sterke positie hebben in genoomsequencing de eersten zijn die hiervan profiteren.

Illumina

Hoewel de andere -omics in multiomics (proteomics, transcriptomics, enz.) belangrijk zijn, draaien bijna alle aspecten op een of andere manier om genomica, het kern‑“instructiehandboek” van elke levende cel.

En verreweg de grootste producent van genoomsequencing‑machines is Illumina. Het bedrijf richt zich op het lezen van korte genetische sequenties, wat wordt gebruikt voor kankerdetectie. Het heeft momenteel meer dan 22.000 geïnstalleerde sequencers in 165 landen.

Ongeveer de helft van de verbruiksartikelen van Illumina’s sequencers wordt gebruikt in klinische toepassingen, terwijl de andere helft wordt gebruikt in openbare en private onderzoekslaboratoria. In klinische toepassingen komt de helft van de vraag uit de oncologie.

Bron: Illumina

Naarmate genomica en multiomics het centrum worden van het geneesmiddelenontdekkingsproces, evenals van kankerdiagnostiek, wordt verwacht dat de apparatuur van Illumina sterk in vraag zal zijn. Het bedrijf verwacht dat de vraag naar NGS (Next Generation Sequencing) zal groeien met 18 % CAGR voor klinische toepassingen en 6 % CAGR voor onderzoek, waardoor de totale adresseerbare markt (TAM) van de sector zal stijgen van $100 mrd voor klinisch naar $25 mrd voor onderzoek tegen 2033.

Bron: Illumina

Illumina heeft een gecompliceerde geschiedenis met het liquid‑biopsiebedrijf Grail (GRAL -0,36 %), dat een spin‑off was van Illumina, later werd teruggekocht, en nu door mededingingsautoriteiten in de VS en de EU weer tot een spin‑off is gedwongen.

Nu dit probleem is opgelost, kan Illumina haar langetermijngroei en aandelenkoersstijging hervatten, vooral omdat de liquid‑biopsietests van Grail uiteindelijk waarschijnlijk nog steeds afhankelijk zullen zijn van Illumina‑sequencers.

(U kunt ook een meer gedetailleerde analyse lezen van Illumina’s bedrijfsvoering, toekomstige technologieën en geschiedenis in het toegewijde investeringsrapport).

Laatste Illumina (ILMN) aandelennieuws en ontwikkelingen

Studie geraadpleegd

^{1. Chao Sun, Hongchao Li, Yijing Liu, Yunjia Li, Rui Gao, Xiaoli Shi, Hongyuan Fei, Jinxing Liu, Ronghong Liang, Caixia Gao. Iteratieve recombinase‑technologieën voor efficiënte en precieze genoom‑engineerering over kilobase‑ tot megabase‑schalen. Cell. 4 augustus 2025. DOI: 10.1016/j.cell.2025.07.011}