Genbewerking: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics

Genbewerking Hype

Genbewerking wordt al een tijd geprezen als het nieuwe front in de geneeskunde. Het grootste enthousiasme van beleggers voor dit onderwerp was begin 2020, en de gerelateerde aandelen zijn sindsdien afgekoeld. Ongeacht het marktsentiment blijft genbewerking een grote zaak voor medische en farmaceutische bedrijven, evenals voor patiënten en artsen.

Twee van de toonaangevende bedrijven in de sector zijn CRISPR Therapeutics en Beam Therapeutics (BEAM ). Welke, zo ja welke, moet je kiezen als investering?

Snelle Inleiding tot CRISPR-genbewerking

Veel ziekten zijn het gevolg van defecte genen, wat leidt tot niet-functionerende organen of biochemische processen. Ze zijn vaak moeilijk te genezen. Infectieziekten kunnen worden opgelost door pathogenen te doden. Andere problemen kunnen worden opgelost via chirurgie of medicijnen. Maar wanneer het punt van falen in elke cel zit en het lichaam op DNA-niveau moet worden veranderd, is dit veel moeilijker.

Voor lange tijd werd gedacht dat de enige oplossing genbewerking op het vroege embryostadium was, om het probleem op te lossen wanneer er slechts één cel of hooguit enkele honderden stamcellen zijn. Zelfs dan was het invoegen van een nieuw, functioneel gen in defecte cellen lastig en foutgevoelig, omdat de willekeurige invoer van het nieuwe gen andere delen van het genoom kon beschadigen.

Dit veranderde tot de ontdekking van het CRISPR-Cas9‑systeem. Het kan worden gebruikt om een specifieke plaats in het genoom te targeten. En vervolgens vrijwel alles te doen wat moleculair biologen willen, van het uitschakelen van een gen, het volledig verwijderen ervan, tot het bewerken ervan. Het kan ook, op gecontroleerde wijze, volledig nieuwe genetische sequenties invoegen.

Dit veranderde alles. Vorige methoden waren te ruw om efficiënt of veilig te zijn voor de meeste patiënten. CRISPR tilt de moleculaire biologie naar een hoger niveau, waardoor precieze en in‑vivo genbewerking herhaalbaar en voorspelbaar wordt.

Andere technieken zijn ook verschenen die beloven nog gerichter te bewerken dan CRISPR (meer hierover bij de bespreking van Beam Therapeutics‑technologie).

Bron: CRISPR Therapeutics [securities_stock_price_tag symbol="CRSP" exchange="NASDAQ"]

CRISPR Therapeutics Technologie

Een van de oprichters van CRISPR Therapeutics is Emmanuel Charpentier, de ontdekker van CRISPR‑Cas9 en Nobelprijswinnaar voor Scheikunde in 2020 voor die ontdekking. Dus is het veilig aan te nemen dat het bedrijf een topteam heeft op het wetenschappelijke gebied van CRISPR‑gebaseerde genbewerking.

Het bedrijf werd opgericht in 2013 onder de naam Inception Genomics en ging in 2016 naar de beurs.

Zijn technologie is gebaseerd op CRISPR‑Cas9, waardoor nauwkeurig gerichte delen van het genoom kunnen worden bewerkt. Het is de meest bestudeerde CRISPR‑genbewerkingsmethode, zelfs als er andere bestaan zoals CRISPR‑Cas12 of Cas13.

Beam Therapeutics Technologie

Het bedrijf werd opgericht in 2017 met een focus op het ontwikkelen van de technologie van “base editing”. Zonder te diep in technische details te treden, bestaat het uit 2 componenten:

• Een CRISPR‑eiwit dat wordt gebruikt om een specifiek gedeelte van het DNA van het genoom te targeten
• Een enzym dat een genetische base, het kleinste onderdeel van de DNA‑code, kan modificeren, zoals het omzetten van een “C” in een “T” of een “A” in een “G”.

Hoewel preciezer dan eerdere methoden, blijft CRISPR‑Cas9 risico lopen op occasionele inserties of deleties van ongewenste genetische sequenties in het doel‑DNA.

Omdat het de CRISPR‑Cas‑structuur niet gebruikt om de DNA‑dubbele helix te openen, is base editing een nog preciezere genbewerkingsmethode dan conventionele CRISPR‑genbewerking.

“Veel bestaande genbewerkingsbenaderingen zijn als ‘scharen’ die het genoom knippen. Base‑editors zijn als ‘potloden’ die één letter van het genoom tegelijk kunnen uitgummen en herschrijven.” – Giuseppe Ciaramella, President & CSO bij Beam Therapeutics

Therapeutische pijplijnen

CRISPR Therapeutics Pijplijn

Bron: CRISPR Therapeutics

Bloedziekten

CRISPR Therapeutics heeft de meeste vooruitgang geboekt bij 2 ziekten, bèta‑thalassemie en sikkelcelziekten (SCD).

Dit maakt gebruik van een “ex‑vivo” techniek: stamcellen van de patiënten worden verzameld, met CRISPR‑Cas9 aangepast/hersteld en vervolgens teruggeplaatst in het lichaam. 

Beide zijn in klinische proeven in samenwerking met Vertex. In juni 2022 toonden resultaten van een klinische proef aan dat 42/44 patiënten met thalassemie geen bloedtransfusies meer nodig hadden, terwijl de 2 anderen veel minder transfusies nodig hadden.

Er werd geen ernstig bijwerking gevonden bij SCD‑patiënten. Twee thalassemiepatiënten hadden ernstige bijwerkingen, die sindsdien zijn genezen.

Over het geheel genomen lijken de bloedtherapieën met CRISPR‑Cas9 een succes, en het veiligheidsprofiel acceptabel gezien hoe levensbedreigend en moeilijk te leven zijn de behandelde ziekten. Je kunt meer leren over de ervaring van de genezen patiënt in deze podcast waarin een van de deelnemers aan de proef wordt geïnterviewd.

Oncologie

Een andere toepassing van de technologie van CRISPR Therapeutics is kankerbehandeling. Het idee is om gemodificeerde immuuncellen te gebruiken om kankercellen aan te vallen. Tot nu toe moesten cellen van de patiënt genetisch worden gemodificeerd, wat enkele weken duurde, vaak te laat voor de snel verslechterende gezondheid van een patiënt.

In plaats daarvan ontwikkelt het bedrijf een gemodificeerde cel die van tevoren kan worden geproduceerd en voor alle patiënten geschikt is. De methode om de kankercel te targeten is niet nieuw, maar de mogelijkheid om de behandeling onmiddellijk te starten wel. De optie om een batch producten voor honderden patiënten tegelijk te produceren is ook waardevol, omdat het de complexiteit en kosten van deze therapie kan verminderen.

Het bedrijf heeft momenteel 8 kandidaten in de pijplijn, waarvan 2 al in klinische proeven zitten.

Diabetes

CRISPR Therapeutics heeft ook samengewerkt met het bedrijf ViaCyte om hun product te verbeteren. ViaCyte streeft ernaar type‑1 diabetes te genezen. Dit is een ziekte die 8 miljoen mensen treft en levenslange insuline‑behandeling vereist.

Het probleem met het huidige ontwerp van ViaCyte is dat het een levenslange immunosuppressiebehandeling vereist, wat zijn eigen risico’s en problemen met zich meebrengt. Dit heeft op zijn beurt de marktgrootte van ViaCyte drastisch verkleind.

Met behulp van CRISPR streeft ViaCyte ernaar zijn oplossing om te vormen tot een levenslange genezing voor alle type‑1 diabetici.

Bemoedigend is dat hetzelfde idee kan worden toegepast op veel andere ziekten waarbij een specifiek type cel moet worden vervangen. Dit zou type‑2 diabetes kunnen omvatten, dat meer dan 6 % van de wereldbevolking treft, evenals hepatitis, cirrose of andere degeneratieve ziekten.

In‑vivo Technologie

Elk van deze 3 toepassingen maakt gebruik van de ex‑vivo‑benadering waarbij cellen in een laboratorium worden gemodificeerd en vervolgens bij de patiënten worden geïnjecteerd. Dit is niet mogelijk voor sommige ziekten, bijvoorbeeld spier‑ of longziekten. Daarom probeert CRISPR Therapeutics ook de cellen van de patiënten direct in het lichaam te modificeren met zogenaamde “in‑vivo” technieken. Dit maakt gebruik van virussen als vectoren of mRNA‑technieken die niet wezenlijk verschillen van mRNA‑vaccins.

Dit richt zich op een breed scala aan ziekten, waaronder spierdystrofie en cystic fibrosis (beide in samenwerking met Regeneron), hemofilie (in samenwerking met Bayer) en hartziekten.

Op de lange termijn verwacht CRISPR Therapeutics dat de in‑vivo‑technologie hun vlaggenschipproduct wordt en het middelpunt van hun commerciële strategie, “in staat om 90 % van de meest voorkomende ernstige monogene ziekten op te lossen” (zie pagina 35)

Klinische Proeven

Over het geheel genomen heeft CRISPR Therapeutics veel vooruitgang geboekt.

Het bedrijf is momenteel bezig met de commercialisatie van zijn bloedtherapie‑producten, die tot wel 30.000 patiënten in de VS en EU zouden kunnen betreffen. Goedkeuring is nooit gegarandeerd, maar gepubliceerde gegevens van de zomer 2022 wijzen op levensveranderende effectiviteit en een acceptabel veiligheidsprofiel. Waarschijnlijk kan het product ten minste voor ernstige gevallen worden goedgekeurd. Dit zou een sterke katalysator voor het aandeel moeten zijn, aangezien het de eerste productgoedkeuring voor CRISPR Therapeutics zou zijn.

Verdere verbetering zou deze markt kunnen laten groeien tot 166.000 patiënten, of zelfs 450.000 als de in‑vivo‑methode succesvol blijkt (zie de gekoppelde presentatie, pagina 8).

De klinische proeven voor kankerbehandeling bevinden zich nog in een vroeg stadium, dus het is onmogelijk om de uitkomst te voorspellen. Voorlopige gegevens zijn bemoedigend.

De diabetesbehandelingen begonnen met de proef op de 2^de februari 2022. Het is dus nog te vroeg om een oordeel te vellen, maar resultaten van deze proef zouden in 2023 een andere sterke katalysator voor het aandeel kunnen zijn.

Beam Therapeutics Pijplijn

Beam Therapeutics bevindt zich in een vroeger stadium dan CRISPR Therapeutics, waarbij de productiefaciliteiten pas eind 2023 naar verwachting zullen starten. Het heeft vrijwel dezelfde focusgebieden als CRISPR Therapeutics: hematologie, oncologie en zeldzamere genetische ziekten.

Bron: Beam Therapeutics

Bloedziekten

De hematologie richt zich op sikkelcelziekte (BEAM‑101‑behandeling) en wordt door het bedrijf beschouwd als minder riskant dan “eenvoudige” CRISPR‑Cas9‑therapieën. Het zou ook efficiënter kunnen zijn, resulterend in een hogere concentratie van het molecuul dat de gentherapie wil produceren.

Het ontwikkelt ook de “ESCAPE”‑technologie” (Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion). Deze zou een veel zachtere en minder toxische methode kunnen bieden dan momenteel wordt gebruikt om de deficiënte stamcellen in het beenmerg te vervangen.

Oncologie & Zeldzame Ziekten

Het oncologieproduct (BEAM‑201) belooft sterkere resultaten dan gebruikelijke genbewerking, dankzij de meer precieze en gecontroleerde aard van base‑editing‑technologie.

De zeldzame‑ziekten‑producten (BEAM‑301 & 302) richten zich op leverziekte (stoornis in glycogeenmetabolisme) en Alpha‑1‑antitrypsine‑deficiëntie (AATD), die lever‑ en longaandoeningen veroorzaken. Beide behandelingen zouden in‑vivo‑behandelingen zijn.

Klinische Proeven

Klinische studies beginnen net. De hematologie‑studies worden opgeschaald in 2023, de oncologie‑studies starten in 2023, en de genetische‑ziekten‑studies in 2024. Het is te vroeg om de resultaten te voorspellen, hoewel in‑vitro‑ en dierstudies bemoedigend zijn.

Financiën en Waardering

1. CRISPR Therapeutics

De waardering van CRISPR Therapeutics bedraagt $4,3 mrd, omlaag van een piek van $13,7 mrd in januari 2021.

Aangezien het bedrijf nog geen gecommercialiseerd product heeft, is het afhankelijk van zijn kasbalans en deals met grotere farmaceutische bedrijven.

Zo registreerde het $912 M aan omzet uit de samenwerking met Vertex in 2021. Dit kan worden vergeleken met $438 M aan R&D‑uitgaven en $102 M aan algemene administratieve uitgaven in hetzelfde jaar. Met slechts 500 werknemers lijkt het bedrijf tamelijk slank, efficiënt en gericht op innovatie.

Het bedrijf heeft ongeveer $2 mrd aan contanten, wat de behoeften van het bedrijf tot 2024 zou moeten dekken. Het heeft geen significante schulden of verplichtingen buiten de huidige operationele verplichtingen en huurcontracten voor zijn productiefaciliteiten.

Over het geheel genomen zijn de financiën van het bedrijf solide, zelfs als het op een gegeven moment meer geld moet aantrekken als de sikkelcel‑ en thalassemie‑medicijnen niet snel worden goedgekeurd. In dat opzicht had de verhoogde aandelenkoers van 2021 beter kunnen worden benut om fondsen te werven dan te riskeren dat de huidige lagere waardering.

2. Beam Therapeutics

De waardering van Beam Therapeutics bedraagt $3,4 mrd, omlaag van een piek van $8 mrd in juni 2021.

Het is vergelijkbaar met CRISPR Therapeutics maar nog verder verwijderd van de commercialisatiefase, ten minste 1 tot 3 jaar eerder dan CRISPR Therapeutics.

Het heeft $1,1 mrd aan contanten en liquide activa, zonder significante schulden, alleen langetermijnhuur en huidige verplichtingen.

De inkomsten van de afgelopen 9 maanden van $40 M uit samenwerking en licenties worden overschaduwd door de uitgaven van $65 M aan algemene kosten en $225 M aan R&D.

Over het geheel genomen zijn de financiën van Beam Therapeutics riskanter, aangezien het minder cash heeft en minder dicht bij het genereren van inkomsten uit zijn product staat, met de klinische proeven die net beginnen. Aangezien klinische proeven altijd een dure onderneming zijn, is enige verwatering van de bestaande aandeelhouders bijna onvermijdelijk. De enige mogelijke ontsnapping aan verwatering komt van een deal met Pfizer (PFE ) over lever‑ en spierziekten, met nog meer dan $700 M aan financiering als Beam toekomstige mijlpalen bereikt.

Welke te kiezen?

CRISPR Therapeutics is een veiligere gok vanwege producten die dicht bij commercialisatie komen, goede voorlopige klinische proefresultaten en een grotere kasbalans. Het eerste‑mover‑voordeel, voortkomend uit de oprichting door de ontdekker van CRISPR‑Cas9, blijkt uit de relatieve vooruitgang. De samenwerking met ViaCyte geeft bovendien toegang tot de enorme diabetische markt, iets dat moeilijk te repliceren is voor concurrenten, aangezien genbewerking alleen kan helpen bij diabetes als het wordt gecombineerd met de gepatenteerde ViaCyte‑technologie.

Beam Therapeutics is een meer speculair aandeel. De technologie lijkt geavanceerder en zou op termijn een serieuze concurrent kunnen worden voor het product van CRISPR Therapeutics. Het moet echter nog blijken of deze technologische voorsprong zich vertaalt in betere gezondheidszorg of meer prijszettingsmacht. Daarom zal Beam Therapeutics aantrekkelijker zijn voor mensen die bereid zijn te wedden dat de beste technologie uiteindelijk zal winnen.

Beide bedrijven zullen waarschijnlijk op de lange termijn goed presteren, aangezien hun producten in ontwikkeling de beste kans bieden dat genbewerking een reguliere medische optie wordt.

Echter, de waardering van Beam Therapeutics ligt te dicht bij die van CRISPR, gezien de hogere verwateringsrisico’s, langere tijd tot markt (met enkele jaren), lagere kasbalans en minder gevorderde klinische proeven.

Op basis van dit verschil lijkt CRISPR een betere investeringsoptie, omdat beleggers bij een vergelijkbare prijs een grotere veiligheidsmarge en een duidelijker pad naar winstgevendheid en vrije kasstroom krijgen. Bovendien heeft CRISPR Therapeutics ook een hogere optionaliteit dankzij zijn aanwezigheid op de diabetische markt.