Illumina tegen Pacific Bioscience: De juiste keuze voor het volgende generatie genoomsequencingbedrijf

Volgende Generatie Genoomsequencing

Geneeskunde staat op het punt van een revolutie, gedreven door een exponentieel groeiende kennis van het menselijk genoom.

Een genoom is de volledige genetische sequentie van een persoon. Het eerste menselijk genoom werd in 2003 gesequenced na 13 jaar hard werken. Het project kostte $3B. Tegen 2007 zou het “slechts” $1M kosten om een volledig genoom te sequencen. In 2014 was het slechts $1,000. Vandaag liggen de kosten rond de $600.

U heeft misschien wel van Moore’s Law gehoord, die computers tot een onderdeel van ons dagelijks leven maakte. Echter, de daling van de genomische kosten is nog spectaculairder geweest.

Deze vooruitgang werd mogelijk gemaakt door NGS: Next Generation Sequencing. Het maakt gebruik van de vooruitgang van siliciumchips, maar in plaats van binaire code te lezen, leest het genetische code. En naarmate de productie van siliciumchips vorderde, werd NGS efficiënter.

Deze dramatische kosten daling had 2 consequenties:

• Een overvloed aan data, met steeds meer genomen die worden gesequenced, die alle afkomsten en mogelijke pathologieën dekken. Iets waar AI- en big data-tools nu mee beginnen te werken.
• De mogelijkheid om genomica te gebruiken als diagnostisch hulpmiddel bij patiënten.

Bron: Illumina

Het hebben van de volledige genetische kaart van een persoon maakt het veel makkelijker om te vinden wat wel of niet werkt in hun lichaam. Bijvoorbeeld, we kunnen het genoom van gezonde cellen vergelijken met het genoom van kankercellen.

Onderzoekers zullen ook grote analyses kunnen uitvoeren en ontdekken wat een persoon vatbaar maakt voor het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer terwijl anderen dat niet zijn.

En dat is nog niet alles. Dezelfde technologie die werd gebruikt om het DNA van het genoom te sequencen kan ook worden gebruikt om geheel nieuwe wetenschappelijke velden te creëren:

• Metagenomics: het sequencen van het genoom van de bacteriën die in onze darmen leven en een enorme impact hebben op onze gezondheid.
• Transcriptomes & Epigenetics: als het genoom de blauwdruk is, zijn transcriptomen hoe de blauwdruk in de praktijk en in realtime wordt gebruikt. Dit zal waarschijnlijk zeer relevant zijn voor het oplossen van veel ongeneeslijke ziekten en metabole problemen.
• Agrigenomics: het gebruik van genomica om landbouwopbrengsten en productiviteit van boerderijdieren te verbeteren.
• Ecological studies: het nauwkeurig evalueren van de gezondheid van een ecosysteem en de genetische diversiteit ervan.
• Synthetic Biology: De creatie van nieuwe genen, eigenschappen, of volledige organismen met een specifiek doel: bijvoorbeeld bacteriën die plastic kunnen afbreken of algen die biobrandstof produceren.

Bedrijfsrecord

Zoals ik zei, vertrouwt NGS op aangepaste siliciumchips die zijn ontworpen om DNA in een geautomatiseerd proces te lezen. Slechts 2 bedrijven domineren het veld: Illumina en Pacific Bioscience uit Californië (waar ik voor de beknoptheid naar zal verwijzen als PacBio).

Illumina werd opgericht in 1999, en PacBio in 2004.

Het first-mover-voordeel heeft lange tijd sterk Illumina bevoordeeld. Vandaag is de marktkapitalisatie van Illumina $34 miljard, terwijl die van PacBio $2,5 miljard is. Illumina heeft momenteel 21.000 machines wereldwijd in gebruik, terwijl PacBio er meer dan 1.000 heeft.

In het algemeen is Illumina het dominante bedrijf in de sector, en probeerde een monopolie te worden. In 2019 probeerde Illumina PacBio over te nemen voor $1,2 miljard, wat haar enige serieuze concurrent zou hebben geëlimineerd.

De deal werd geblokkeerd door de Federal Trade Commission vanwege zorgen over het behouden van concurrentie. Gezien de huidige waardering van PacBio was dit ook gunstig voor de aandeelhouders van het bedrijf.

Beide bedrijven hanteren een businessmodel dat lijkt op dat van mainframe computers in de jaren 80. Sequencing-machines kosten $1 miljoen of meer en zijn complex in gebruik, wat aanzienlijke training en ervaring vereist. Als gevolg hiervan zijn hun belangrijkste klanten zeer grote ziekenhuizen, universiteiten en grote farmaceutische bedrijven.

We betreden nu het genomische equivalent van de jaren 90 voor de computerindustrie. Gemakkelijker te bedienen en goedkopere sequencers openen nieuwe markten in diagnostiek, kleinere onderzoeksinstituten en alle ziekenhuizen.

Naarmate de kosten dalen, zullen we genomica steeds meer zien binnenkomen in kleinere testfaciliteiten. Dit is zeer vergelijkbaar met de manier waarop PCR-machines zijn geëvolueerd, van onderzoekstools naar massaal gebruik, zoals tijdens de pandemie.

Er wordt verwacht dat tegen 2027 de oncologie het gebruik van NGS voor diagnostiek zal verviervoudigen, van 2% naar 8%. Het zou ook moeten verdubbelen voor genetische tests en met een half toenemen voor voortplantingsgezondheid en onderzoek.

Zelfs dan zou dit NGS een marktpenetratie van slechts 14% geven tegen 2027, waardoor er veel ruimte blijft voor verdere groei van marktaandeel vergeleken met andere technologieën. Dit drijft de groei van de NGS-markt tot 18% per jaar, waardoor deze zich verdubbelt tegen 2026-2027.

Bron: Illumina

Bron: PacBio

Technologie

De commerciële dominantie van Illumina betekent niet dat haar producten superieur zijn aan die van PacBio. Ze hebben vergelijkbare nauwkeurigheid en vergelijkbare kosten. Beide bedrijven brengen ook baanbrekende nieuwe sequencing-machines uit.

Bron: Illumina

PacBio

PacBio has recently acquired Omniome, giving it an advantage in accuracy for reading very long or very short genetic sequences. Its Onso system will be specialized on short sequences, while its Revio HiFi System will be able to read long sequences and work 24/7, making it able to read 1,300 full human genomes per year (roughly 4/day).

PacBio heeft recent Omniome verworven, wat het een voordeel geeft in nauwkeurigheid bij het lezen van zeer lange of zeer korte genetische sequenties. Het Onso-systeem zal gespecialiseerd zijn in korte sequenties, terwijl het Revio HiFi-systeem lange sequenties kan lezen en 24/7 werkt, waardoor het in staat is om 1.300 volledige menselijke genomen per jaar te lezen (ongeveer 4 per dag).

PacBio verwacht dat lange sequenties veel sneller zullen groeien dan de bredere NGS-markt en beweert dat haar systemen 10 keer nauwkeuriger zijn dan de concurrentie.

Bron: PacBio

Ik zou willen toevoegen dat de marketingstrategie van PacBio voor dit product nogal agressief is, en direct de equivalente producten van Illumina aanvalt, zoals u in dit artikel kunt zien.

Interessant genoeg zou het ook de totale kosten van genoomsequencing kunnen verlagen. Zonder te technisch te worden, moeten korte sequenties worden herbouwd tot een compleet geheel. Dus een $500 kort gelezen genoom kan snel extra analyses vereisen die $1000 extra kosten om daadwerkelijk bruikbaar te zijn als diagnostisch hulpmiddel.

Dus een Revio-analyse van een lange sequentie van $950, die nauwkeuriger is, vermijdt deze stap en blijkt goedkoper voor diagnostische toepassingen.

Illumina

Illumina lanceert de NovaSeq X, waarvan wordt verwacht dat deze het hele jaar 2023 uitverkocht zal zijn. Het doel van de NovaSeq X-serie is om een enorme hoeveelheid nieuwe data te creëren.

Dit gebeurt in combinatie met de Illumina-systemen die draaien op een open platform en gestandaardiseerd dataformaat, waardoor betere vergelijkingen tussen wetenschappelijke studies mogelijk zijn en meer samenwerking tussen onderzoekers.

Wat overnames betreft, heeft Illumina geprobeerd een spin-off van haar eigen bedrijf, genaamd Grail, terug te kopen. Grail kan kanker zeer vroeg detecteren alleen uit een bloedmonster (liquid biopsy). Dit zou een ware medische revolutie kunnen zijn. Het bedrijf werd in 2016 afgesplitst en heeft sindsdien $2 miljard opgehaald. Illumina is bereid $9,7 miljard te betalen om het volledig terug te kopen.

Het probleem is dat de deal werd geblokkeerd door de Europese Commissie om te voorkomen dat Illumina een monopolie op liquid biopsy zou krijgen. De Amerikaanse FTC had ook bezwaren. Illumina negeerde alles en nam het toch over.

Nu moest Illumina $609 miljoen reserveren voor een mogelijke boete van de EU. En kan door regelgevers worden gedwongen Grail opnieuw af te splitsen met aanzienlijke verliezen. Dit werpt een slecht licht op het management van Illumina, aangezien ze in eerste instantie Grail nooit hadden moeten afsplitsen en ten tweede de overname en regelgevingsrisico beter hadden moeten beheren.

Strategisch verschil tussen de twee GNS-leiders

In het grote geheel lijkt PacBio eindelijk een eigen strategie te ontwikkelen, in plaats van alleen een volger van Illumina te zijn, met focus op hoogbetrouwbare data in vergelijking met de grootschalige dataverzameling van Illumina. Dit is ook het resultaat van een markt die voldoende volwassen is geworden voor meer geavanceerde gebruikers, evenals nichetoepassingen zoals lange sequencing die nu groot genoeg zijn om speciale machines te rechtvaardigen.

Om de analogie met de tech-industrie vol te houden, als Illumina de reus, alleskunner Microsoft (MSFT ) van de genomica is, wordt PacBio een gespecialiseerde, high-performance Apple (AAPL ) van de genomica.

Bedrijfsvergelijkingen

Concurrentiesituatie

De focus van PacBio op hoogprecisie lange-sequentie-analyse zou het de komende jaren een voorsprong moeten geven in diagnostiek. Het management van PacBio gelooft dat dit de marktpenetratie van het bedrijf in menselijke genomica van 5% naar 10% en in oncologie (kanker) van 1% naar 5% kan verhogen.

Die doelen kunnen een beetje agressief zijn, maar ik geloof dat PacBio momenteel een voorsprong heeft op klinische analyses die profiteren van lange sequencing-methoden.

Het voordeel van Illumina lijkt meer te liggen op kosten. Van de NovaSeq X wordt verwacht dat volledige genoomanalyse naar $200 wordt gebracht. Dit niveau is al lange tijd voorspeld als de prijs die nodig is voor clinici om routinematige genoomsequencing te starten.

Dit is ook een prijs die laag genoeg is om sommige landen te rechtvaardigen om genoomsequencing voor hun hele bevolking uit te voeren, misschien beginnend met elke pasgeborene. Over het algemeen zou dit de markt voor NGS enorm moeten stimuleren.

Ik verwacht persoonlijk dat de vraaggroei iedereen, inclusief het management van Illumina en PacBio, zal verrassen. Net zoals de opkomst van de pc iedereen in de vroege jaren 90 verraste. Ik zou niet verbaasd zijn als we over 10 jaar routinematig genoomdata raadplegen om gepersonaliseerde diëten te ontwerpen, medicatiedoseringen te optimaliseren, of onze kwetsbaarheid voor specifieke infectieziekten of kanker te berekenen.

Waardering

Illumina’s aandelenkoers is meer dan 50% gedaald sinds de piek in juli 2021 en is de afgelopen 6 maanden zijwaarts bewogen. Toch is het nog steeds tamelijk duur met een prijs-omzetratio van 7,3.

Het heeft de omzet de afgelopen 10 jaar jaarlijks met 14,1% laten groeien en groeit nog steeds agressief.

ILMN Prijsgrafiek

De vraag over het aandeel gaat meer over directe winstgevendheid. De kosten van de Grail-overname en een mogelijke EU-boete van tot 10% van de omzet van het bedrijf + het forceren van een Grail-afsplitsing werpen een schaduw over het aandeel.

Desondanks controleert het bedrijf de overgrote meerderheid van de NGS-markt, die naar verwachting in 4-5 jaar zal verdubbelen. Het heeft bovendien veruit het grootste budget voor R&D en staat op het punt de kosten per genoom nog eens met 3 te vermenigvuldigen. Dus, zolang het bedrijf blijft presteren op het gebied van prijs/genoom, verwacht ik dat het de standaard blijft in de meeste genomisch onderzoek en voor algemene medische doeleinden.

PacBio had een nog actievere aandelenkoersbeweging in de afgelopen 2 jaar.

In juni 2020 stond het op $3,73 per aandeel. In juni 2021 stond het op $34,97, gestimuleerd door de algemene opleving in biotech en genetisch testen veroorzaakt door de pandemie. Om vervolgens in juli 2022 terug te vallen naar $4,37 en te herstellen naar de huidige $11,21.

PACB Prijsgrafiek

Het langetermijngroeiprofil van het bedrijf is “slechts” 9,9% omzetgroei in de afgelopen 5 jaar.

Volgens alle maatstaven lijkt PacBio hoger gewaardeerd dan Illumina: haar omzet-prijsratio is zeer hoog, 18,3; sinds 2017 had ze slechts één winstgevend jaar in 2020, terwijl de andere jaren verlies lieten zien in vrije kasstroom en nettowinst.

Thanks to a large $900M investment by Softbank in 2021, het bedrijf loopt geen risico om zonder cash te komen, zelfs als het momenteel niet winstgevend is.

Welke te kiezen?

Vanuit technisch oogpunt zijn beide bedrijven uitstekend. Ze hebben zeer geavanceerde technologie en geen echte concurrenten behalve elkaar.

Sommige startups proberen duidelijk door te breken, zoals bijvoorbeeld Ultima Genome, maar dit zal een zware strijd zijn om een zeer conservatieve markt binnen te komen, zoals de worsteling van PacBio om uit de schaduw van Illumina te groeien illustreert.

Ik heb de analogie gebruikt met techbedrijven in de jaren 80-90. Ik denk dat Illumina vergelijkbaar is met Intel (INTC ) of Microsoft in die periode. Ze hebben een geweldige kerntechnologie en het voordeel van een enorme gebruikersbasis, die de facto de normen voor de industrie bepaalt.

De klachten van regelgevende autoriteiten herinneren me eraan hoe Microsoft destijds werd beschuldigd te groot en te machtig te zijn. Hoe de situatie rond de Grail-overname wordt opgelost, kan een katalysator zijn voor een lagere prijs of een herstel.

Dalende kosten en nieuwe use-cases drijven de marktgroei, die Illumina vervolgens in de meerderheid kan benutten. Door haar dominante positie is ze ook de belangrijkste begunstigde van een grotere markt waarop ze haar vaste kosten voor productie en R&D kan spreiden.

In die context zullen investeerders in Illumina waarschijnlijk op de lange termijn goede rendementen behalen, profiterend van de blijvende dominante positie van het bedrijf. Risico-averse investeerders kunnen de voorkeur geven aan wachten op definitief nieuws over de toekomst van de Grail-overname voordat ze hun geld riskeren.

Daarentegen is PacBio een riskantere gok. Het heeft altijd moeite gehad om winstgevend te zijn en zou in financiële problemen kunnen zijn gekomen zonder de cashinjectie onder zeer gunstige omstandigheden door SoftBank tijdens de piek van de biotech-rush in de pandemie.

Ondanks dit problematische verleden is PacBio erin geslaagd niet alleen gelijke tred te houden met Illumina, maar zelfs technisch superieur te worden in sommige aspecten. Over het geheel genomen beschouw ik dit als een prestatie op zich, aangezien PacBio werkt met een R&D-budget dat veel kleiner is dan dat van Illumina.

Daarom verwacht ik dat de strategie van PacBio om agressief uit te breiden in oncologie en menselijke gezondheid in eerste instantie tamelijk succesvol zal zijn.

Echt, de analogie houdt stand, en PacBio lijkt op de Apple van de jaren 90. Onthoud, Apple was een bedrijf dat in 1995-1997 worstelde, op het randje van faillissement, en op het laatste moment werd gered met een cashinjectie.

Het werd de reus die het vandaag is door slanke innovatie en de ontwikkeling van een technologisch superieur product, aantrekkelijk voor een niche van professionals die op zoek zijn naar optimale prestaties meer dan kostenbesparingen.

Dus, ik geloof dat PacBio een investering met hoger risico en hoger rendement is dan Illumina. Het kan falen in haar ambitie om de industrie te dwingen langere sequencing als diagnostische methode te adopteren. Of het kan slagen en sneller groeien dan de reeds zeer snel groeiende NGS-sector.

In elk geval is dit een investering die beter past bij ervaren investeerders, aangezien deze zeer volatiel kan zijn. Een goed technisch begrip van de subtiliteit van sequencing-technologie kan ook helpen. Dit is belangrijk omdat het langetermijnsucces van PacBio zal afhangen van haar vermogen om de basissequencer-nauwkeurigheid van Illumina voor te blijven.