Illumina versus Pacific Biosciences: een bedrijf voor genoomsequencing van de volgende generatie kiezen

Genoomsequencing van de volgende generatie

Geneeskunde staat op het punt van een revolutie, gedreven door een exponentieel groeiende kennis van het menselijk genoom.

Een genoom is het geheel van het genetische materiaal van een organisme. Het Human Genome Project leverde in 2003 na dertien jaar een vrijwel volledige menselijke referentiesequentie op. Het totale project kostte ongeveer 3 miljard dollar; dat was meer dan alleen de prijs van één individuele test. In 2007 kostte het sequencen van een menselijk genoom ongeveer 1 miljoen dollar. In 2014 was dat ongeveer 1.000 dollar en begin 2023, de periode van dit artikel, ongeveer 600 dollar. Deze bedragen zijn niet zonder meer de volledige kosten van klinisch onderzoek en interpretatie. De eerste daadwerkelijk volledige menselijke referentiesequentie verscheen in 2022.

U heeft misschien wel van de wet van Moore gehoord, die computers tot een onderdeel van ons dagelijks leven maakte. Echter, de daling van de genomische kosten is nog spectaculairder geweest.

Deze vooruitgang hangt samen met NGS, oftewel next-generation sequencing: het parallel uitlezen van grote aantallen DNA-fragmenten. Automatisering en verbeteringen in chemie, optica, sensoren en gegevensverwerking maakten sequencing efficiënter. Niet iedere technologie werkt met aangepaste siliciumchips.

Deze sterke kostendaling had twee gevolgen:

• Veel meer gegevens, doordat steeds meer genomen van mensen met verschillende achtergronden en aandoeningen worden onderzocht. AI en analyse van grote datasets helpen die gegevens te benutten, hoewel bevolkingsgroepen nog steeds ongelijk vertegenwoordigd zijn.
• De mogelijkheid om genomica te gebruiken als diagnostisch hulpmiddel bij patiënten.

Bron: Illumina

De genetische sequentie van een persoon helpt varianten te vinden die samenhangen met lichaamsfuncties en ziekten. Zo kunnen onderzoekers het genoom van gezonde cellen vergelijken met dat van kankercellen.

Grote analyses kunnen ook genetische factoren blootleggen die samenhangen met een verhoogd risico op Alzheimer. Het genoom bepaalt niet op zichzelf of iemand de ziekte krijgt.

Dezelfde sequencingtechnologieën dragen bovendien bij aan de ontwikkeling van verschillende onderzoeksgebieden:

• Metagenomica: onderzoek naar het gezamenlijke genetische materiaal van microbiële gemeenschappen, bijvoorbeeld die in onze darmen die onze gezondheid beïnvloeden.
• Transcriptomica & Epigenetica: transcriptomica onderzoekt welke RNA-moleculen onder bepaalde omstandigheden tot expressie komen. Epigenetica bestudeert veranderingen aan DNA en chromatine die de genwerking beïnvloeden zonder de DNA-sequentie zelf te veranderen. Als het genoom de blauwdruk is, helpen deze vakgebieden te begrijpen hoe die wordt gebruikt. Dat is relevant voor onderzoek naar ziekten en stofwisselingsproblemen.
• Landbouwgenomica: het gebruik van genomica om landbouwopbrengsten en productiviteit van boerderijdieren te verbeteren.
• Ecologisch onderzoek: het nauwkeurig evalueren van de gezondheid van een ecosysteem en de genetische diversiteit ervan.
• Synthetische biologie: De creatie van nieuwe genen, eigenschappen, of volledige organismen met een specifiek doel: bijvoorbeeld bacteriën die plastic kunnen afbreken of algen die biobrandstof produceren.

Bedrijfsgeschiedenis

NGS-platforms automatiseren het uitlezen van genetisch materiaal met verschillende technieken. Dit artikel vergelijkt Illumina met Pacific Biosciences of California, kortweg PacBio. Zij zijn niet de enige leveranciers: onder meer Oxford Nanopore biedt eveneens sequencingplatforms aan.

Illumina werd opgericht in 1999, en PacBio in 2004.

Illumina profiteert al lange tijd van haar voorsprong als vroege marktleider. In de periode van het oorspronkelijke artikel bedroeg de genoemde beurswaarde ongeveer 34 miljard dollar, tegenover 2,5 miljard voor PacBio. De toen aangehaalde geïnstalleerde basis was ongeveer 21.000 Illumina-systemen en meer dan 1.000 PacBio-systemen wereldwijd.

Illumina heeft een sterke positie in de sector. In 2018 kondigde zij aan PacBio voor ongeveer 1,2 miljard dollar te willen overnemen. Toezichthouders vreesden dat de combinatie de concurrentie tussen belangrijke leveranciers zou beperken.

De Amerikaanse Federal Trade Commission (FTC) vocht de transactie in december 2019 aan. De bedrijven beëindigden de overeenkomst in januari 2020. Of PacBio-aandeelhouders van de zelfstandige koers profiteerden, hangt af van hun aankoopprijs en beleggingsperiode.

Het bedrijfsmodel doet denken aan mainframecomputers in de jaren tachtig: apparatuur wordt gecombineerd met verbruiksartikelen en diensten. Grote sequencers zijn duur en vragen om deskundige bediening, maar kosten niet allemaal meer dan 1 miljoen dollar. Bij de introductie bedroeg de catalogusprijs van Revio 779.000 dollar. Klanten zijn ziekenhuizen, universiteiten, laboratoria en farmaceutische bedrijven.

In de analogie van dit artikel nadert genomica de fase waarin de computerindustrie in de jaren negentig zat. Goedkopere en gebruiksvriendelijkere sequencers kunnen toepassingen in diagnostiek, kleinere onderzoeksinstituten en ziekenhuizen toegankelijker maken.

Verdere kostendalingen kunnen ook kleinere testfaciliteiten toegang geven tot genomica. Dat doet denken aan de ontwikkeling van PCR-apparatuur van onderzoeksinstrument tot breed gebruikt hulpmiddel, zoals tijdens de pandemie.

De toenmalige prognoses van Illumina voorzagen voor 2027 een stijging van de NGS-penetratie in oncologische diagnostiek van 2% naar 8%. Voor genetische tests werd een verdubbeling verwacht en voor reproductieve gezondheid en onderzoek een groei van ongeveer 50%.

Volgens die bedrijfsramingen zou de totale penetratie in 2027 slechts 14% bedragen, met ruimte voor verdere uitbreiding. De verwachte marktgroei was ongeveer 18% per jaar, genoeg voor een verdubbeling rond 2026–2027. Dit waren vooruitzichten uit die periode, geen al gerealiseerde resultaten.

Bron: Illumina

Bron: PacBio

Technologie

De commerciële dominantie van Illumina betekent niet dat elk product voor iedere toepassing beter is. Nauwkeurigheid, kosten en het soort aantoonbare varianten hangen af van de technologie en analyse. Beide bedrijven introduceerden eind 2022 belangrijke nieuwe sequencingplatforms.

Bron: Illumina

PacBio

PacBio nam Omniome in 2021 over en verwierf daarmee technologie voor korte reads op basis van sequencing by binding (SBB). Het Onso-systeem is voor korte reads ontwikkeld, terwijl het Revio HiFi-systeem gebruikmaakt van PacBio’s technologie voor lange reads. Die long-readtechnologie kwam niet voort uit de overname van Omniome.

PacBio kondigde voor Revio een capaciteit aan van ongeveer 1.300 menselijke genomen per jaar bij 30× dekking, onder de voorziene gebruiks- en bezettingsvoorwaarden. Dat is gemiddeld ongeveer vier per dag, geen gegarandeerde dagelijkse productie.

PacBio verwachtte dat lange reads sneller zouden groeien dan de bredere NGS-markt. De claim van tienmaal hogere nauwkeurigheid gold voor specifieke vergelijkingen en metingen, niet voor iedere klinische toepassing.

Bron: PacBio

Ik zou willen toevoegen dat de marketingstrategie van PacBio voor dit product nogal agressief is, en direct de equivalente producten van Illumina aanvalt, zoals u in dit artikel kunt zien.

Lange reads kunnen de analyse van complexe gebieden en structurele varianten vergemakkelijken. Korte reads moeten computationeel worden uitgelijnd of samengesteld, maar ook lange reads vereisen bio-informatica en klinische interpretatie. Er bestaat geen algemene regel dat een short-readgenoom van 500 dollar nog eens 1.000 dollar aan analyses nodig heeft voordat het diagnostisch bruikbaar is.

De aangekondigde prijs voor Revio was ongeveer 995 dollar aan reagentia per menselijk genoom bij 30× dekking, onder specifieke voorwaarden. Dat is geen volledige klinische test van 950 dollar en neemt de noodzaak van analyse en interpretatie niet weg.

Illumina

Illumina introduceerde NovaSeq X om zeer grote hoeveelheden gegevens te produceren. Begin 2023 werd een sterke vraag naar de eerste systemen gemeld; daarmee stond niet vast dat de volledige jaarproductie al was uitverkocht.

Dit gebeurt in combinatie met de Illumina-systemen die draaien op een open platform en gestandaardiseerd dataformaat, waardoor betere vergelijkingen tussen wetenschappelijke studies mogelijk zijn en meer samenwerking tussen onderzoekers.

Illumina had de terugkoop van GRAIL al in augustus 2021 afgerond. GRAIL werd in 2016 opgericht om kanker vroegtijdig op te sporen met bloedonderzoek. Galleri zoekt naar signalen van kanker, maar detecteert niet iedere kanker en vervangt de gebruikelijke screenings- en diagnostische onderzoeken niet. Na de verzelfstandiging had GRAIL ongeveer 2 miljard dollar opgehaald. De in 2020 aangekondigde overnameovereenkomst werd gewaardeerd op ongeveer 8 miljard dollar in geld en aandelen.

Illumina rondde de aankoop in 2021 af terwijl het toezichtsonderzoek nog liep. De Europese Commissie verbood de overname in september 2022 vanwege zorgen over concurrentie in de opkomende markt voor bloedtests voor vroege kankeropsporing. Ook de FTC had de transactie aangevochten. Dat was de situatie in de periode van dit artikel, begin 2023.

In het tweede kwartaal van 2022 nam Illumina 609 miljoen dollar op voor mogelijke juridische verplichtingen: 453 miljoen voor een mogelijke boete van de Europese Commissie en 156 miljoen voor de schikking met BGI. Het volledige bedrag was dus geen EU-boete. Begin 2023 bestond ook het risico dat GRAIL opnieuw moest worden verzelfstandigd. Naar het oordeel van de auteur riep dit vragen op over de strategie en het beheer van regelgevingsrisico’s.

Strategische verschillen tussen Illumina en PacBio binnen NGS

PacBio ontwikkelt een eigen strategie met nadruk op zeer nauwkeurige lange reads. Illumina richt zich sterk op grote hoeveelheden gegevens tegen lage kosten. Dat betekent niet dat Illumina-gegevens onbetrouwbaar zijn. Naarmate de markt volwassener wordt, kunnen gespecialiseerde toepassingen afzonderlijke apparatuur rechtvaardigen.

In de analogie met de technologiesector is Illumina de veelzijdige Microsoft (MSFT ) van de genomica, met een grote gebruikersbasis, terwijl PacBio meer lijkt op een gespecialiseerde Apple (AAPL ) met nadruk op hoge prestaties.

Bedrijfsvergelijkingen

Concurrentiesituatie

PacBio’s nadruk op nauwkeurige lange reads kan voordelen bieden bij bepaalde diagnostische toepassingen. De directie verwachtte destijds dat de penetratie in menselijke genomica van 5% naar 10% en in oncologie van 1% naar 5% kon groeien. Dat waren bedrijfsdoelstellingen.

Die doelen kunnen ambitieus zijn. Naar mijn mening heeft PacBio voordelen bij analyses die bijzonder veel baat hebben bij lange reads.

Illumina’s voordeel lijkt meer bij kosten en schaal te liggen. Voor NovaSeq X werd ongeveer 200 dollar aan sequencingverbruiksartikelen per menselijk genoom aangekondigd, bij een specifieke flowcell en aannames over de gegevensproductie. Dat is niet de prijs van een volledige klinische analyse. Lagere sequencingkosten kunnen wel bredere medische toepassing ondersteunen.

Lagere kosten kunnen ook bevolkingsbrede genomische onderzoeksprogramma’s bevorderen, eventueel beginnend bij pasgeborenen. De uitvoering hangt daarnaast af van klinisch nut, toestemming en infrastructuur, niet alleen van de prijs van sequencing.

Persoonlijk acht ik het mogelijk dat de vraag de verwachtingen van de directies overtreft, zoals de opkomst van de pc begin jaren negentig velen verraste. Het zou mij niet verbazen als genomische gegevens binnen tien jaar na 2023 vaker worden gebruikt voor gepersonaliseerde voeding, medicatiedosering of onderzoek naar aanleg voor infecties en kanker. Dit is een verwachting, geen vaststaande ontwikkeling.

Waardering

Illumina’s aandelenkoers lag in de periode van het oorspronkelijke artikel ruim 50% onder de piek van juli 2021 en was in het voorgaande halfjaar relatief stabiel. De genoemde koers-omzetverhouding bedroeg 7,3.

In de historische vergelijking van het artikel was de omzet in tien jaar gemiddeld 14,1% per jaar gegroeid. Dat betekent niet dat de groei ieder afzonderlijk jaar zo hoog bleef.

ILMN Prijsgrafiek

De belangrijkste vraag betreft de winstgevendheid. De aankoop van GRAIL, een mogelijke Europese boete tot 10% van de jaarlijkse geconsolideerde omzet en het risico van gedwongen afstoting drukten begin 2023 op de waardering.

Illumina had niettemin een zeer sterke NGS-positie, in een markt waarvoor destijds een verdubbeling binnen vier tot vijf jaar werd geraamd. Zij beschikte over een groot budget voor onderzoek en ontwikkeling en beoogde sequencingkosten van ongeveer 600 naar 200 dollar per genoom te verlagen: delen door drie, niet vermenigvuldigen. Als zij de verhouding tussen prijs en prestaties blijft verbeteren, verwacht ik dat zij belangrijk blijft voor genomisch onderzoek en medische toepassingen.

PacBio kende nog grotere koersschommelingen in de twee jaar vóór het artikel.

De historische prijzen in het artikel waren 3,73 dollar per aandeel in juni 2020, 34,97 dollar in juni 2021, 4,37 dollar in juli 2022 en ongeveer 11,21 dollar begin 2023. De stijging in 2021 viel samen met sterke belangstelling voor biotech en genetische tests tijdens de pandemie.

PACB Prijsgrafiek

De historische vergelijking vermeldde voor PacBio gemiddeld ongeveer 9,9% jaarlijkse omzetgroei over de voorgaande vijf jaar.

Op basis van de toenmalige cijfers was PacBio duurder ten opzichte van haar omzet: de koers-omzetverhouding bedroeg ongeveer 18,3. Van 2017 tot en met 2021 was 2020 het enige jaar met nettowinst. De nettowinst van 29,4 miljoen dollar en positieve operationele kasstroom in dat jaar werden sterk beïnvloed door bedragen die Illumina betaalde vanwege de beëindigde overnameovereenkomst. Dat was geen bewijs van duurzame operationele winstgevendheid.

De financiering van 900 miljoen dollar door SoftBank in 2021 versterkte de liquiditeit, maar bestond uit converteerbare obligaties met 1,5% rente en een looptijd tot 2028. Het was geen vrijblijvende geldgift en bood geen garantie tegen toekomstige financieringsbehoeften.

Welk bedrijf kiezen?

Beide bedrijven hebben geavanceerde technologie met uiteenlopende sterke punten. Zij concurreren in bepaalde toepassingen met elkaar, maar hebben ook andere concurrenten, waaronder Oxford Nanopore.

Nieuwere bedrijven zoals Ultima Genomics proberen eveneens door te breken. Toetreding tot een markt met gevestigde laboratoriummethoden en validatie-eisen is lastig, zoals PacBio’s poging om naast Illumina te groeien laat zien.

Ik heb de analogie gebruikt met techbedrijven in de jaren 80-90. Ik denk dat Illumina vergelijkbaar is met Intel (INTC ) of Microsoft in die periode. Ze hebben een geweldige kerntechnologie en het voordeel van een enorme gebruikersbasis, die de facto de normen voor de industrie bepaalt.

De bezwaren van toezichthouders doen denken aan de vroegere discussies over Microsofts marktmacht. Begin 2023 kon de uitkomst van de GRAIL-zaak een aanleiding vormen voor verdere koersdalingen of herstel.

Lagere kosten en nieuwe toepassingen kunnen de markt vergroten, waarvan Illumina een groot deel kan proberen te bedienen. Haar geïnstalleerde basis maakt het mogelijk vaste productie- en ontwikkelingskosten over meer verkopen te spreiden.

Naar mijn beleggingsinschatting kan Illumina’s sterke positie langetermijnrendement ondersteunen als die behouden blijft en wordt omgezet in winstgevende groei. Beleggers met minder risicobereidheid konden in de periode van het artikel wachten op meer duidelijkheid over de GRAIL-zaak.

PacBio is een riskantere keuze en heeft moeite gehad duurzame winstgevendheid te bereiken. SoftBank-financiering tijdens de biotechhausse in de pandemie versterkte de kaspositie, maar bracht schuldverplichtingen en mogelijke toekomstige verwatering voor aandeelhouders mee.

Ondanks de financiële problemen heeft PacBio technologie ontwikkeld die Illumina kan evenaren en in sommige long-readtoepassingen kan overtreffen. Ik beschouw dat als een prestatie gezien haar veel kleinere ontwikkelingsbudget.

Daarom zie ik mogelijkheden voor PacBio’s uitbreiding in oncologie en menselijke gezondheid.

De vergelijking doet denken aan Apple in de jaren negentig: een onderneming met technologische sterke punten die in 1995–1997 grote financiële problemen kende en steun kreeg van herstructurering, financiering en een nieuwe strategie.

Apples latere groei bouwde op voortdurende innovatie en producten die aanvankelijk ook professionals aantrokken die prestaties boven kostenbesparing stelden. Die analogie bewijst niet dat PacBio dezelfde ontwikkeling zal doormaken.

Ik beschouw PacBio daarom als een belegging met meer risico en mogelijk meer rendement dan Illumina. Zij kan haar doelstellingen voor toepassing van lange reads in diagnostiek missen, of slagen en sneller groeien dan de bredere NGS-markt.

Dit soort belegging vraagt om tolerantie voor sterke koersschommelingen en begrip van sequencingtechnologie. PacBio’s langetermijnsucces hangt af van nauwkeurigheid, kosten, gebruiksgemak en commerciële toepassing ten opzichte van concurrerende oplossingen.