Nieuwe genbewerkingstherapie kan hoge cholesterol bestrijden

Een rapport van een biotechnologiebedrijf uit Massachusetts, Verve Therapeutics , toonde aan dat genbewerking cholesterolniveaus bij patiënten merkbaar kan verlagen, en dat ook veilig. Het bedrijf deelde de resultaten van de experimentele cholesterolverlagende behandeling die genbewerking gebruikte tijdens een bijeenkomst van de American Heart Association.

Dit maakte deel uit van een experiment waarbij een klein aantal patiënten met ernstige hartziekte, die hen borstpijn en hartaanvallen bezorgden, zich vrijwillig aanmeldden voor een behandeling die genbewerking gebruikte nadat cholesterolverlagende medicatie hun cholesterol niet tot het door cardiologen aanbevolen niveau had kunnen verlagen.

Cholesterol is een wasachtige stof die in de cellen van je bloed voorkomt. Het is nodig voor je lichaam om gezonde cellen op te bouwen en vitamine D en hormonen te maken. Hoge cholesterolniveaus in je bloed veroorzaken echter vetafzettingen in je bloedvaten. Dit vernauwt of blokkeert je slagaders, waardoor je risico op hartziekte of een beroerte toeneemt, twee van de belangrijkste doodsoorzaken in de VS.

Volgens de Centers for Disease Control and Prevention (CDC), bijna 2 op de 5 volwassenen in de VS hebben een hoog cholesterol.

Gezien de ernst van de situatie maken wetenschappers en onderzoekers gebruik van nieuwe technologieën om dit probleem te behandelen. Naast leefstijlaanpassingen zoals een gezond dieet en regelmatige lichaamsbeweging omvatten de traditionele methoden om cholesterolniveaus te verlagen medicatie zoals statines, ezetimibe en PCSK9-remmers.

In de afgelopen jaren hebben genbewerkings‑technologieën veelbelovend laten zien bij het aanpakken van genetische factoren die bijdragen aan hoge cholesterolniveaus, zoals gebeurde in dit experiment, dat anders was dan alles wat eerder bij patiënten is geprobeerd.

Genbewerking of genoombewerking gaat over het wijzigen van het DNA van organismen zoals planten, dieren en bacteriën. Deze technologieën stellen wetenschappers in staat om genetisch materiaal op een specifieke plek in het genoom toe te voegen, te verwijderen of te wijzigen. Wetenschappers gebruiken genoombewerking om ziekten die mensen treffen te onderzoeken en behandelingen te ontwikkelen om ze te voorkomen en te behandelen.

Hoewel genoombewerkings‑technologieën tientallen jaren geleden voor het eerst werden ontwikkeld, kwam pas in recente jaren CRISPR op als de populaire techniek om DNA te bewerken. Omdat dit nieuwe genoombewerkingsinstrument goedkoper, eenvoudiger, sneller, efficiënter en nauwkeuriger is dan andere methoden, gebruiken veel wetenschappers nu de Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)-techniek.

Klik hier voor de lijst van de top vijf CRISPR‑bedrijven om in te investeren.

Genbewerkingstherapie verlaagt cholesterol

Nu, in het nieuwste experiment, had Verve Therapeutics tien patiënten die deelnamen aan de proef in Nieuw‑Zeeland en het Verenigd Koninkrijk. Deze patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 54 jaar en een genetische afwijking genaamd familiaire hypercholesterolemie (FH) die ongeveer één miljoen mensen in de VS treft.

Onder leiding van Verve’s CEO, Dr. Sekar Kathiresan, kregen patiënten in deze nieuwe studie een enkele infusie van microscopische lipidenanodeeltjes, die een moleculaire fabriek bevatten. Deze moleculaire fabriek is bedoeld om een specifiek gen in de lever te bewerken, de plaats waar cholesterol wordt gesynthetiseerd.

Dit gen is PCSK9, dat verantwoordelijk is voor het verhogen van het slechte type cholesterol, namelijk LDL (low‑density lipoprotein) cholesterol. De behandeling gebruikte een nieuwe en preciezere vorm van CRISPR, genaamd base‑editing, om PCSK9 te inactiveren.

In dit experiment was het idee om het PCSK9‑gen te blokkeren door de lipidenanodeeltjes rechtstreeks via het bloed naar de lever te vervoeren. Wanneer ze de levercellen binnenkomen en opengaan, onthullen ze twee moleculen: één stuurt het DNA om een genbewerkings‑tool te maken en het andere is een gids die deze tool naar het te bewerken PCSK9‑gen leidt.

Door velen gezien als “bijna science‑fiction”, schakelt de enkele cholesterolverlagende behandeling het PCSK9‑gen uit voor levenslange bescherming tegen hartziekte. Volgens Verve is dit het “eerste bewijs ooit” dat het herschrijven van één DNA‑letter in de menselijke lever een klinisch effect heeft.

“Het is een doorbraak om in mensen te hebben aangetoond dat in‑vivo base‑editing efficiënt werkt in de lever.”

– Gerald Schwank, een genbewerkingsonderzoeker aan de Universiteit van Zürich (niet betrokken bij de klinische proef)

In de kleine proef kregen patiënten niet allemaal dezelfde dosis, maar verschillende niveaus. Degenen die lagere doses kregen, zagen weinig resultaat. Drie patiënten die de hoogste doses kregen, zagen echter een significante daling van hun LDL‑waarden. De hoogste dosis leverde een reductie van 55 % op, en de daaropvolgende hoge doses leverden respectievelijk 39 % en 48 % reductie op.

“Dit is een strategie die revolutionair zou kunnen zijn. Maar we moeten ervoor zorgen dat hij veilig is.”

– Karol Watson, cardioloog aan UCLA

Als we kijken naar degenen die de hogere doses kregen, toont de studie aan dat zij enkele uren griepachtige symptomen hadden. Onder hen hadden twee patiënten ernstige bijwerkingen; één patiënt kreeg een hartstilstand iets meer dan een maand na de infusie, terwijl de andere een hartaanval kreeg de dag na de infusie. Post‑mortem bleek dat de eerste veel van zijn kransslagaders geblokkeerd had, terwijl de tweede borstpijn ervaarde maar dit niet meldde. De onafhankelijke data‑veiligheids‑ en monitoringcommissie van de proef beschouwde deze gebeurtenissen als het gevolg van de onderliggende ernstige hartziekte van de patiënt en besloot de studie voort te zetten.

Het bedrijf is van plan om volgend jaar meer patiënten in te schrijven en een grotere proef te starten in 2025. Eind vorig jaar pauzeerde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de start van de proef, maar heeft deze dit jaar opgeheven, waardoor Verve Therapeutics ook patiënten in de VS kan gaan inschrijven. De Amerikaanse toezichthouder gaf groen licht nadat het bedrijf inzichten en gegevens had gedeeld waaruit bleek dat genbewerking geen DNA‑verandering in sperma‑ of eicellen veroorzaakt.

De veelbelovende toekomst van genbewerking in preventieve cardiologie

Een decennium geleden, toen onderzoekers het probleem begonnen te bestuderen, ontdekten ze zeldzame maar gezonde individuen met onvoorstelbaar lage cholesterolniveaus als gevolg van een gemuteerd en niet‑functionerend PCSK9‑gen, waardoor die mensen beschermd waren tegen hartziekte. Dit leidde tot de ontwikkeling van antilichamen om PCSK9 te blokkeren, die patiënten eenmaal per week zelf injecteerden. In de loop der jaren leidde de ontwikkeling tot RNA‑injecties die twee keer per jaar werden toegediend om de productie van het gen te voorkomen.

Het punt is dat, zelfs nadat ze met hartziekte zijn gediagnosticeerd, minder dan 60 % van de patiënten een statine neemt, en slechts een kwart een van de effectievere, high‑intensity statines gebruikt. Momenteel omvat de zorg het dagelijks innemen van pillen en intermitterende injecties gedurende decennia, wat een zware last legt op niet alleen patiënten, maar ook zorgverleners en het gezondheidszorgsysteem, merkte Andrew Bellinger, chief scientific officer van Verve Therapeutics, op. Daarom is er interesse en focus op genbewerking als een enkele behandeling met een levenslange respons.

Een studie begin 2018 van de Perelman School of Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania vond dat we met base‑editing de beschermende effecten van een genetische mutatie kunnen nabootsen — verlies van functie in het gen voor ANGPTL3, dat cholesterolniveaus en risico’s op hartziekte verlaagt.

Volgens cardiologen en genbewerkingsexperts hebben deze behandelingen het potentieel om preventieve cardiologie te transformeren.

“Zelfs voor doorgewinterde veteranen op dit gebied zoals ik, is dit een dag waar we later op terug zullen kijken. Ik zie vandaag als een Rubicon‑oversteek op een goede manier. Dit is geen kleine stap. Het is een sprong in nieuw terrein.”

– Fyodor D. Urnov, genbewerker aan het Innovative Genomics Institute in Berkeley, Californië

De bevindingen van dit experiment kunnen enorm voordelig zijn voor miljoenen patiënten wereldwijd die worstelen met hartziekte, die een van de belangrijkste doodsoorzaken blijft. Alleen in de VS zien we meer dan 800.000 mensen die elk jaar een hartaanval krijgen.

De veelbelovende gegevens uit de proef en het potentieel van de behandeling leidden de farmaceutische gigant Eli Lilly ertoe een bijdrage van $60 miljoen te leveren om samen te werken met Verve Therapeutics. Maar dat is niet alles. Het bedrijf kocht ook extra rechten op Verve’s programma’s voor nog eens $250 miljoen.

Eli Lilly’s chief scientific and medical officer, Dr. Daniel Skovronsky, verklaarde in een interview dat tot nu toe genbewerking werd gezien als een behandeling die alleen gereserveerd moest blijven voor “zeer zeldzame ziekten waarvoor geen andere behandeling bestaat.” Maar nu kan het ook voor meer voorkomende ziekten worden gebruikt, mits deze techniek “veilig en breed beschikbaar” wordt gemaakt.

Deze behandeling kan buitengewoon nuttig zijn voor jongere mensen, specifiek met genetisch hoge cholesterolniveaus en zeer hoge levenslange risico’s. Vroege genbewerking bij jongere patiënten kan voorkomen dat slagaders verharden. “Het zou een ongelooflijk medicijn kunnen zijn,” zei Dr. Martha Gulati, directeur van preventieve cardiologie bij het Smidt Heart Institute van Cedars‑Sinai Medical Center in Los Angeles. Ze was niet betrokken bij de proef en is voorzitter van de American Society for Preventive Cardiology. Echter, dit ligt nog ver in de toekomst, omdat nog moet worden aangetoond of genbewerking veilig, succesvol en langdurig is.

Dus, hoewel opwindend, blijft veiligheid de primaire zorg, waarbij experts spreken over de off‑target‑effecten van de behandeling, die onbedoelde bewerkingen van genen omvatten die mogelijk gezondheidsproblemen zoals kanker kunnen veroorzaken, waardoor er veel onzekerheden ontstaan. Volgens het bedrijf hebben ze echter geen off‑target‑bewerking gedetecteerd in menselijke levercellen, en het risico is zeer laag.

De eerste patiënt werd pas zes maanden geleden behandeld, hoewel een eerdere studie bij apen tweeënhalve jaar duurde, het slechte cholesterol tot 69 % verlaagde en blijvende resultaten liet zien. Er zijn ook zorgen over de behandelingskosten, aangezien sommige goedgekeurde gen‑therapieën prijskaartjes in de miljoenen hebben.

Dat gezegd hebbende, zijn de resultaten behoorlijk indrukwekkend en opwindend, met de opmerkelijke behandeling die het potentieel heeft om een krachtige nieuwe manier te bieden om hartaanvallen en beroertes te voorkomen. Dit is duidelijk nog maar het begin, aangezien meer proeven in een bredere patiëntenpopulatie nog moeten worden uitgevoerd.

Klik hier om te leren hoe veelbelovend de genbewerkingsmarkt naar verwachting zal zijn tegen 2030.

Bedrijven die het cholesterolprobleem aanpakken via unieke, onderzoekintensieve methoden

Laten we nu een kijkje nemen naar enkele prominente namen die onderzoek doen om dit ernstige cholesterolprobleem bij volwassenen en jongere generaties met nieuwe methoden aan te pakken.

#1. Amgen

Het biotechnologiebedrijf ontwikkelt en produceert diverse humane therapieën en staat bekend om zijn werk op het gebied van hart‑ en vaatziekten. In 2015 keurde de FDA keurde Amgen’s cholesterolverlagende medicatie (AMGN ) goed die Repatha‑Injectie heet en PCSK9 remt. In 2021 kreeg Repatha FDA‑goedkeuring om slecht cholesterol te verlagen bij pediatrische patiënten met heterozygote familiale hypercholesterolemie (HeFH).

Met een marktkapitalisatie van $151,9 miljard worden AMGN‑aandelen verhandeld tegen $283,90, een stijging van 8 % dit jaar. Het bedrijf rapporteerde een omzet over de laatste twaalf maanden (TTM) van $26,833 miljard met een winst per aandeel (EPS, TTM) van 14,07, een koers‑winstverhouding (P/E, TTM) van 20,18 en een rendement op eigen vermogen (ROE, TTM) van 133,80 %. Amgen betaalt bovendien een dividendrendement van 3,17 %.

#2. Regeneron Pharmaceuticals

Regeneron ontwikkelt geneesmiddelen die PCSK9 targeten om LDL‑cholesterol te verlagen. In 2021 keurde de FDA Evkeeza goed voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met een zeldzame, erfelijke vorm van hoog cholesterol. Eerder dit jaar keurde de federale instantie het uitgebreide gebruik van het medicijn goed bij kinderen van 5 tot 11 jaar.

Met een marktkapitalisatie van $92,55 miljard worden REGN‑aandelen verhandeld tegen $849,53, een stijging van 17,75 % dit jaar. Het bedrijf rapporteerde een omzet over de laatste twaalf maanden (TTM) van $13,097 miljard met een winst per aandeel (EPS, TTM) van 35,05, een koers‑winstverhouding (P/E, TTM) van 24,24 en een rendement op eigen vermogen (ROE, TTM) van 17,22 %.

#3. AstraZeneca

Het farmaceutische bedrijf, met focus op hart‑ en vaat‑ en metabole ziekten, onthulde vorig jaar dat AZD8233 LDL‑cholesterol met 73 % verlaagde. Dit jaar tekende AstraZeneca (AZN ) een drie‑jarig akkoord met een Chinees biotechnologiebedrijf om te werken aan nieuwe geneesmiddelen die hypercholesterolemie targeten.

Met een marktkapitalisatie van $206,14 miljard worden AZN‑aandelen verhandeld tegen $67,40, een daling van 1,92 % dit jaar. Het bedrijf rapporteerde een omzet over de laatste twaalf maanden (TTM) van $44,99 miljard met een winst per aandeel (EPS, TTM) van 1,89, een koers‑winstverhouding (P/E, TTM) van 35,19 en een rendement op eigen vermogen (ROE, TTM) van 16,30 %. AstraZeneca betaalt bovendien een dividendrendement van 2,18 %.

#4. Pfizer 

De farmaceutische reus is betrokken geweest bij onderzoek naar cholesterolverlagende geneesmiddelen en kondigde in 2021 toplijnresultaten aan van de fase‑2b‑studie van haar experimentele antisense‑therapie vupanorsen voor het verlagen van niet‑high‑density lipoprotein‑cholesterol.

Met een marktkapitalisatie van $160,4 miljard worden PFE‑aandelen verhandeld tegen $28,50, een daling van 44,56 % dit jaar. Het bedrijf rapporteerde een omzet over de laatste twaalf maanden (TTM) van $68,538 miljard met een winst per aandeel (EPS, TTM) van 1,82, een koers‑winstverhouding (P/E, TTM) van 15,6 en een rendement op eigen vermogen (ROE, TTM) van 11,05 %. Pfizer (PFE ) betaalt bovendien een dividendrendement van 5,91 %.

#5. Novartis

Dit wereldwijde gezondheidszorgbedrijf is betrokken bij onderzoek en ontwikkeling op het gebied van cholesterolbeheer. In augustus dit jaar presenteerde Novartis nieuwe langetermijngegevens over Leqvio (inclisiran) die aantonen dat het consistent effectief en veilig is bij het verlagen van LDL‑cholesterol gedurende meer dan zes jaar behandeling, wanneer het twee keer per jaar wordt gebruikt naast statinetherapie.

Met een marktkapitalisatie van $224,445 miljard worden NVS‑aandelen verhandeld tegen $98,87, een stijging van 8,63 % in 2023. Het bedrijf rapporteerde een omzet over de laatste twaalf maanden (TTM) van $47,885 miljard met een winst per aandeel (EPS, TTM) van 3,59, een koers‑winstverhouding (P/E, TTM) van 27,42 en een rendement op eigen vermogen (ROE, TTM) van 14,94 %. Novartis betaalt bovendien een dividendrendement van 3,55 %.

Andere bedrijven die in dit domein actief zijn, zijn onder meer farmaceutisch bedrijf Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), biopharmaceutisch bedrijf Esperion Therapeutics en Merck & Co., naast vele anderen.

Over het geheel genomen, naarmate de wetenschappelijke gemeenschap de volledige implicaties van deze doorbraak blijft verkennen, wordt de belofte van genbewerking in de geneeskunde steeds duidelijker.

Klik hier om alles te leren over investeren in genomica en CRISPR.