Multi‑omics zijn de volgende stap in de biotechnologie

De Genomische Revolutie

Het grootste deel van de vooruitgang in de geneeskunde en zelfs de landbouw in de afgelopen twee decennia is gebaseerd op de genomische revolutie. Door de genetische opmaak van levende organismen te kennen, kunnen wetenschappers nieuwe doelen voor therapieën vinden, nieuwe manieren om de productie van waardevolle materialen te optimaliseren, en zelfs het genoom zelf beginnen te veranderen, dankzij genbewerking. Dit wordt nu een grote business, met de eerste goedgekeurde genbewerkingstherapie (Casgevy) die een prijskaartje van $2.2M heeft.

Wat deze revolutie heeft aangedreven is het veel diepere begrip van biologische processen dankzij genoomsequencing. Toch is het genoom een tamelijk ruwe dataset. Het is een beetje als een volledig woordenboek, met de exacte “orthografie” van elk eiwit in een cel. Maar een levende cel is meer als een compleet roman, waarin hoe de “woorden” (de RNA en eiwitten) zijn gerangschikt veel relevanter is.

Van Genomics naar Multiomics

De complexiteit van zelfs een enkele cel, en nog meer van een volledig menselijk lichaam, is de reden waarom meer geavanceerde analytische methoden dan genomics nodig zijn. En er zijn er veel:

• Transcriptomics: de analyse van mRNA.
• Proteomics: de analyse van eiwitten, inclusief de modificatie van eiwitten met suikers (“post‑translationeel”).
• Metabolomics: de analyse van chemische verbindingen en de stofwisseling.
• Epigenomics: de modificatie van het genoom zonder de genetische sequentie te beïnvloeden, of “epigenetica”.
• Microbiomics: de analyse van alle microben die in of op het lichaam leven.
• Single‑cell multiomics: de multiomics‑analyse op individuele cellen.
• Spatial biology: analyse in 3D van de locatie van specifieke mRNA, eiwitten of cellen.

Deze analytische methoden zijn vaak orders van grootte complexer dan “eenvoudige” genomics. Elk kan en zou idealiter gecombineerd moeten worden met de andere om een beter beeld te geven van de werkelijke complexiteit van een levend organisme.

Wanneer ze gecombineerd worden, maken ze “multiomics” analyses mogelijk.

Een Multiomics Data‑explosie

Proteomics

De capaciteit voor eiwitanalyses is in slechts een decennium met meerdere orders van grootte toegenomen.

Zoals te zien in deze grafiek van ARK Invest (met een logaritmische schaal), kunnen nu honderden duizenden eiwitten in één uur worden geanalyseerd, waarbij proteomische methoden tot 10.000 eiwitten per monster kunnen onderscheiden. De kosten per monster zijn ook gestaag gedaald, van $1.000 in 2011 tot slechts $100 in 2023, een daling van 23% per jaar.

Bron: ARK Invest

Dit heeft de ontdekking van kankermarkers en de ontwikkeling van precisietherapieën radicaal versneld, een onderwerp dat we grondig onderzochten in “Behandeling van het Onbehandelbare met Precisietherapieën – Een kans van $4 biljoen?”.

Transcriptomics

mRNA’s zijn de “handleiding” voor het genoom “woordenboek”. De vorm en hoeveelheid mRNA bepalen echt hoe het gen tot expressie komt en in de cel wordt gebruikt.

Het probleem met vroege transcriptomics was dat het minstens duizenden cellen tegelijk moest analyseren, zo niet miljoenen. Dit wist alle details van veranderingen in mRNA weg die tijdelijk of te gelokaliseerd waren.

Dit is veranderd met de mogelijkheid van single‑cell RNA‑analyse, die ons begrip van kanker heeft gerevolutioneerd. Hiermee kunnen we precies begrijpen welk gen verantwoordelijk is voor kanker en welke sub‑type cel het daadwerkelijk veroorzaakt.

Bron: ARK Invest

Andere -Omics

Hoewel ze recenter zijn, zijn de andere analytische methoden niet minder veelbelovend.

Spatial biology maakt de analyse van individuele cellen en hoe verschillende cellen en RNA of eiwitten met elkaar interageren mogelijk. In realtime indien nodig. Dit opent geheel nieuwe onderzoeksvelden, iets wat we verder bespraken in ons artikel “Spatial Biology: Nanostring vs. 10x Genomics (TXG ) ”.

Microbiomics maakt het mogelijk om de bacteriën in onze darm of op onze huid te gebruiken voor nieuwe therapeutische methoden. Bijvoorbeeld, autismespectrumstoornis is recentelijk in verband gebracht met het darmmicrobioom. Dit correleert met “studies die langdurige voordelen voor autismesymptomen en darmmicrobiota aantonen via microbiota‑transfertherapie”.

Epigenomics zou de volgende stap van precisietherapieën kunnen worden, met de mogelijkheid om bijvoorbeeld de genexpressie van kankercellen fijn af te stemmen.

Bron: National Library of Medicine

“Epigenetische verjonging” is ook een mogelijkheid om veroudering om te keren, een van de methoden die we bespraken in ons artikel “Veroudering is een onderdeel van het leven – dat betekent niet dat we niet kunnen vechten”.

AI’s om Multiomics‑gegevens te verwerken

Het resultaat van de dalende kosten en toenemende capaciteit voor multiomics‑analyse is een datastroom als nooit tevoren. Het wordt al snel meer dan de capaciteit van een onderzoeker om handmatig door deze gegevens te bladeren en relevante punten te vinden.

Gelukkig vindt de multiomics‑revolutie plaats terwijl AI steeds capabeler wordt.

AI, machine learning (AI/ML) en automatisering stimuleren al de geneesmiddelenontdekking. Dit zou op zichzelf de kosten van geneesmiddelenontdekking aanzienlijk moeten verlagen, dankzij AI‑screening van bestaande en potentiële geneesmiddelen, en het voorspellen van de waarschijnlijke uitkomst “in‑silico”. Dit alleen zou de precisietherapie‑markt met een CAGR van 26% kunnen laten groeien in de komende zeven jaar, van ongeveer $820 miljard in 2023 tot ongeveer $4,5 biljoen in 2030.

Bron: ARK Invest

Maar geneesmiddelenontdekking is slechts de eerste stap. AI kan ook worden gebruikt om de chemische eigenschappen van nieuwe moleculen of eiwitten te voorspellen, zoals de AI‑tool “Distributional Graphormer” van Microsoft.

Bron: Microsoft

AI kan ook voorspellen of een molecuul toxisch zal zijn zonder het op levende cellen of dieren te testen. Het kan worden gecombineerd met automatisering om grootschalige experimenten uit te voeren, inclusief “Organ‑on‑a‑chip” simulaties of geautomatiseerde experimenten (geautomatiseerde vloeistofhandelingen, “invivomics”, of microsynthese).

Ten slotte kunnen AI’s en IT‑integratie de ontwerpen van klinische proeven verbeteren, met meer adaptieve proeven, meer biomarkers die worden gevolgd, of zelfs gedecentraliseerde proeven.

Bron: ARK Invest

Multiomics‑aandelen

1. Pacific Bioscience (PacBio)

Gestart een paar jaar na de genomics‑industrieleider Illumina, is PacBio sindsdien de kleinere speler in genoomsequencing. Ondanks zijn kleinere omvang blijft de apparatuur van het bedrijf op topniveau presteren.

Het is ook de 8^e grootste positie in de ARK Genomic Revolution ETF.

PacBio heeft in 2021 Omniome overgenomen, wat het een voordeel in nauwkeurigheid gaf bij het lezen van zeer lange of korte genetische sequenties. Dit voordeel werd versterkt met de latere overname van Apton voor $110 miljoen in augustus 2023, dat zich ook specialiseerde in short‑read, high‑throughput (SR‑HI).

Bron: PacBio

PacBio’s Onso systems beginnen nu met verzenden naar klanten, en de lancering is door het bedrijf beschreven als de “beste start in de geschiedenis van PacBio”. Het zal zich specialiseren in korte sequenties, terwijl het Revio HiFi‑systeem lange sequenties kan lezen en 24/7 werkt, waardoor het 1.300 volledige menselijke genomen per jaar kan lezen (ongeveer 4 per dag). Later zal de Revio HiFi worden vervangen door het HT SBB‑systeem, dat waarschijnlijk Apton‑technologie zal integreren.

PacBio verwacht dat lange sequenties veel sneller zullen groeien dan de bredere NGS‑markt (Next‑Generation Sequencing) en beweert dat zijn systemen 10 keer nauwkeuriger zijn dan de concurrentie.

Bron: PacBio

Interessant is dat het ook de totale kosten van genoomsequencing kan verlagen. Zonder te technisch te worden, moeten korte sequenties worden geassembleerd tot een compleet geheel. Dus een $500 short‑read genoom kan snel extra analyses vereisen die in totaal $1.500 kosten om daadwerkelijk bruikbaar te zijn als diagnostisch hulpmiddel.

Dus een Revio‑analyse van een lange sequentie voor $950 vermijdt deze stap en is goedkoper voor diagnostische toepassingen.

De focus van PacBio op hoge‑precisie/lange‑sequentie‑analyse zou het de komende jaren een voorsprong in diagnostiek moeten geven. Het management van PacBio gelooft dat dit de marktpenetratie van het bedrijf in menselijke genomics van de huidige 5 % naar 10 % kan verhogen en in oncologie (kanker) van 1 % naar 5 %.

Hoewel PacBio vooral gericht is op zijn decennialange concurrentie met Illumina, moet het mogelijk ook rekening houden met Oxford Nanopore in de diagnostische/long‑sequence‑markt.

2. 10x Genomics Technology

10x Genomics is een leider in spatial biology, die het genoom en transcriptome in 3D bestudeert, waardoor visualisatie van de activiteit van genen op cellulair of zelfs intracellulair niveau mogelijk is.

Het bedrijf werd opgericht in 2012, met Serge Saxonov onder de oprichters, de directeur R&D van het gepersonaliseerde genoomtestbedrijf 23andMe.

Het is ook de 12^e grootste positie in de ARK Genomic Revolution ETF.

10x Genomics groeide met een mix van R&D (meer dan $1 miljard geïnvesteerd in R&D tot nu toe) en overnames om zich uit te breiden naar vele verschillende -omics‑velden. Met name werd het Visium‑platform voor weefsel‑spatial transcriptomics verkregen door Spatial Transcriptomics in 2018 over te nemen.

Zo verwierf 10x Genomics ook haar Xenium-platform voor single‑cell visualisatie door Readcoor en Cartana in 2020 over te nemen.

In 2020 lanceerde het ook het Chromium‑platform, een jaar later bijgewerkt naar Chromium X, voor single‑cell RNA‑sequencing.

Door de overname van Tetramer Shop in 2021 lanceerde 10x Genomics ook BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) in 2022. Het stelt onderzoekers in staat om componenten van het immuunsysteem in detail te identificeren. Dit kan zeer impactvol zijn voor onderzoek naar immuniteit en nieuwe ziekten.

10x Genomics acquisitions timeline- Bron: 10x Genomics

Het bedrijf won in september 2023 een cruciale overwinning tegen zijn belangrijkste concurrent, Nanostring. Nanostring is momenteel verboden om zijn CosMx Spatial Molecular Imager (SMI) instrumenten in het grootste deel van de EU te verkopen wegens inbreuk op 10x Genomics‑patenten.

Dit leidde tot de aankondiging dat Nanostring faillissement aanvraagt en mogelijke verkopen onderzoekt in februari 2024.

NanoString beschuldigde 10x Genomics van het voeren van rechtszaken “met het duidelijke doel om het concurrentielandschap voor verschillende spatial‑biology‑platformen te verkleinen ten nadele van het algemeen belang”.

Over het geheel genomen lijkt 10x Genomics in een positie te verkeren om een solide voorsprong te vestigen in de spatial‑biology‑markt, inclusief single‑cell transcriptomics en antigen‑mapping.

Het bedrijf bevindt zich nog in een vroeg stadium, enigszins vergelijkbaar met de beginjaren van Illumina en Pacific Biosciences. Voorlopig is spatial biology beperkt tot de academische en fundamentele onderzoeksgemeenschap. Maar zoals veel biotechnologieën kan het op den duur wijdverspreid worden, geleidelijk een medisch hulpmiddel worden en vervolgens een “routine” test. Hoe dan ook, de groeiende pool van geïnstalleerde machines zou de verkoop van verbruiksartikelen en de omzetgroei moeten stimuleren.