5 Beste Genoomsequencingbedrijven

De revolutie in genomica en multi-omics

Het Human Genome Project begon in 1990 en presenteerde in 2003 een grotendeels complete referentiesequentie van het menselijk genoom. Het oorspronkelijke projectbudget bedroeg ongeveer 3 miljard dollar; dit financierde een omvangrijk onderzoeksprogramma en niet alleen één routinematige genoommeting.

Twintig jaar later waren de kosten voor het routinematig bepalen van een menselijke genoomsequentie gedaald tot ongeveer 600 dollar per genoom. Er werden ook systemen aangekondigd met kosten vanaf circa 200 dollar onder bepaalde omstandigheden. De daling is enorm, al is het totale budget van het eerste onderzoeksproject niet rechtstreeks vergelijkbaar met de kosten van één hedendaagse sequencingrun.

Deze ontwikkeling verandert de medische toepassingen van genomica. Onderzoekers kunnen steeds meer gegevens verzamelen en analyseren. Dat kan gepersonaliseerde geneeskunde ondersteunen die rekening houdt met iemands genetische kenmerken.

Een groeiend gebruik van genomica biedt kansen voor sequencingbedrijven, met onderzoek en toepassingen op gebieden zoals voeding, veroudering en vroege kankerdetectie. De onderstaande selectie beschrijft de bedrijven en verwachtingen vanuit het perspectief van 2023.

Sequencingtechnieken dragen bovendien bij aan verschillende onderzoeksgebieden:

• Metagenomics: het onderzoeken van genetisch materiaal van micro-organismen in een gemengd monster, bijvoorbeeld de darmflora die onze gezondheid kan beïnvloeden.
• Transcriptomica& Epigenetica: transcriptomica onderzoekt welke RNA-moleculen tot expressie komen; epigenetica bestudeert onder meer veranderingen in genregulatie zonder wijziging van de DNA-volgorde. Samen helpen ze begrijpen hoe de genetische blauwdruk wordt gebruikt, bijvoorbeeld bij ziekten en stofwisselingsproblemen.
• Agrigenomics: genomics gebruiken om de landbouwopbrengsten en de productiviteit van boerderijdieren te verbeteren.
• Ecologische studies: de gezondheid van ecosystemen beoordelen en hun  genetische diversiteit onderzoeken.
• Synthetische biologie: nieuwe genen, eigenschappen of organismen ontwerpen voor een bepaald doel, zoals bacteriën die kunststoffen afbreken of algen die biobrandstof produceren.

Bron: PacBio

Vijf bedrijven in genoomsequencing en moleculaire analyse / Aandelen

Deze selectie bespreekt vijf bedrijven die in 2023 beursgenoteerd waren en actief waren in sequencing of aanverwante moleculaire analyse. Buiten de selectie vallen het particuliere Ultima Genomics en het in China gevestigde MGI, dat sinds september 2022 aan de beurs van Shanghai genoteerd is. 

1. Illumina, Inc.

Illumina was in 2023 een van de grootste en meest gevestigde leveranciers in genomica. Core Illumina behaalde in 2022 een jaaromzet van 4,55 miljard dollar, tegenover 2,75 miljard in 2017: gemiddeld ongeveer 11% groei per jaar. De geconsolideerde omzet bedroeg in het tweede kwartaal van 2023 1,18 miljard dollar.

Bron: Illumina

Net als de meeste genoomsequencingbedrijven verdient Illumina geld met de verkoop van sequencers, maar vooral met de verkoop van de verbruiksartikelen die door de sequencers worden gebruikt, waarbij de omzet per machine meestal in de loop van de tijd toeneemt naarmate deze volledig wordt benut.

Illumina leverde in het tweede kwartaal van 2023 109 NovaSeq X-instrumenten en verhoogde zijn beschikbare leveringscapaciteit voor dat jaar tot meer dan 390 systemen. De introductie moest grootschalige sequencing en multi-omics-onderzoek ondersteunen, waaronder analyses van afzonderlijke cellen en ruimtelijke biologie.

Bij Illumina speelde ook de vloeibare biopsie: onderzoek naar onder meer kankergerelateerd materiaal in bloed. Het bedrijf ontwikkelde deze activiteiten en verzelfstandigde ze in GRAIL.

GRAIL meldde in het tweede kwartaal van 2023 meer dan 7.500 Amerikaanse zorgverleners die Galleri voorschreven en 100.000 uitgevoerde commerciële tests. Afzonderlijk onderzoek met GRAILs methyleringsplatform detecteerde kanker in 92% van 428 bloedmonsters van patiënten met zes soorten hematologische maligniteiten, voornamelijk met teruggekeerde of therapieresistente ziekte. Dat percentage betrof dit onderzoek, niet het voorspellen van alle kankerrecidieven door Galleri.

Illumina nam GRAIL in 2021 opnieuw over tegen een aanzienlijk hogere waardering.

Dit leidde tot mededingingsbezwaren in de VS en de EU. Illumina leverde immers sequencingapparatuur aan meerdere bedrijven die met GRAIL concurreerden.

De Europese Commissie legde in 2023 een boete van 432 miljoen euro op wegens het voltooien van de overname voordat goedkeuring was verkregen. Illumina ging in beroep. In oktober 2023 verklaarde het bedrijf: “Illumina zal GRAIL binnen een jaar afstoten als het zijn procedure bij het EU-Hof niet wint.”

Bron: Illumina

Ook de voorwaarden van GRAILs verzelfstandiging, financiering en terugkeer binnen Illumina riepen vragen op.

Activistische belegger Carl Icahn bekritiseerde het bestuur en uitte beschuldigingen over mogelijke belangenconflicten en benadeling van aandeelhouders. Illumina meldde in juli 2023 een SEC-onderzoek naar de GRAIL-overname, verklaringen en bekendmakingen, en bepaalde gedragingen en beloningen van bestuurders. Beschuldigingen en een onderzoek waren geen vaststelling van schuld.

Tegen het najaar van 2023 was de CEO vertrokken, had een ander bestuurslid zijn functie neergelegd en waren vier nieuwe bestuurders aangesteld. Illumina publiceerde ook een “Stewardship-Focused Update”. Meer over deze toenmalige vermoedens en beschuldigingen staat in de artikelenreeks van Non‑GAAP investing.

Volgens de marktmomentopname in het artikel van 2023 was het aandeel sinds de piek van juli 2021 bijna 80% gedaald en teruggekeerd naar een koersniveau van ongeveer 2013.

De gebeurtenissen vormden een ingrijpende bestuurlijke en financiële tegenslag voor een gevestigd bedrijf. Ze riepen vragen op over zowel de eerdere verzelfstandiging als de latere terugkoop van GRAIL.

Voor beleggers draaide de afweging in 2023 om de gevolgen van Icahns campagne, het herstel van het bestuur en de vraag in hoeverre de koersdaling de risico’s al weerspiegelde.

2. 10x Genomics, Inc.

10x Genomics (TXG ) ontwikkelt hulpmiddelen voor analyse van afzonderlijke cellen en ruimtelijke biologie. Ze maken het mogelijk genactiviteit en andere moleculaire kenmerken te onderzoeken en bij ruimtelijke analyses de positie in weefsel te behouden.

Het bedrijf werd in 2012 opgericht, onder anderen door Serge Saxonov, die eerder leidinggaf aan onderzoek en ontwikkeling bij het persoonlijke-genoomtestbedrijf 23andMe.

10x Genomics combineerde eigen onderzoek en ontwikkeling met overnames. De bedrijfspresentatie vermeldde meer dan 1 miljard dollar aan cumulatieve R&D-investeringen. De overname van Spatial Transcriptomics in 2018 droeg bij aan de ontwikkeling van Visium.

Bron: 10x Genomics: tijdlijn van overnames door 10x Genomics

De overnames van ReadCoor en Cartana in 2020 leverden technologie voor het Xenium-platform, dat 10x verder ontwikkelde en in 2022 lanceerde.

De onderneming introduceerde in 2016 het Chromium‑platform en breidde dit in 2021 uit met de Chromium X-serie.

Na de overname van Tetramer Shop in 2021 introduceerde 10x Genomics in 2022 ook BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping). Hiermee kunnen onderzoekers de herkenning van antigenen door immuuncellen bestuderen, wat van belang is voor onderzoek naar immuniteit en ziekte.

De omzet groeide in het tweede kwartaal van 2023 met 17% op jaarbasis. De introductie van Xenium droeg bij aan de ontwikkeling, en in augustus 2023 passeerde het bedrijf de mijlpaal van 100 geleverde Xenium-systemen.

In september 2023 verkreeg 10x een voorlopige voorziening tegen concurrent NanoString van het Unified Patent Court. Deze gold voor CosMx-producten voor RNA-detectie in 17 deelnemende EU-lidstaten. Het was een rechterlijke beslissing in een lopend geschil, geen verbod op alle NanoString-producten in de hele EU.

In 2023 was ruimtelijke biologie nog vooral een onderzoeksgebied, met belangrijke toepassingen in academisch en fundamenteel onderzoek. Verdere ontwikkeling zou de klinische bruikbaarheid kunnen vergroten, maar een routinematige medische test was daarmee niet vanzelfsprekend.

3. Oxford Nanopore Technologies plc (ONT.L)

Oxford Nanopore gebruikt een sequencingtechnologie waarbij DNA of RNA door een nanoporie in een flowcel beweegt. Veranderingen in de elektrische stroom geven informatie over de moleculen en worden gebruikt om de sequentie te bepalen.De metingen kunnen tijdens de run worden verwerkt, zodat sequentiegegevens in realtime beschikbaar komen.

Bron: Oxford Nanopore

Een voordeel is het lezen van lange DNA-fragmenten, naast andere beschikbare uitleeslengten. Lange reads en snelle gegevensverwerking kunnen nuttig zijn bij onder meer kankeronderzoek en het bestuderen van infectieziekten en antibioticaresistentie.

De elektrische detectie maakt ook compacte, draagbare sequencers mogelijk. Oxford Nanopore bood in 2023 systemen en starterpakketten vanaf ongeveer 1.000 dollar aan, naast grotere instrumenten. Dit maakt sequencing op locatie en kleinschalige experimenten toegankelijker.

De omzet uit Life Science Research Tools (LSRT) groeide volgens de bedrijfspresentatie tussen 2018 en 2022 met gemiddeld 46% per jaar. In de twaalf maanden tot 30 juni 2023 waren er meer dan 7.300 actieve directe klantaccounts; het nettoaantal was in die periode met meer dan 640 gestegen.

Bron: Oxford Nanopore

Vanuit het perspectief van 2023 stond nog niet vast welke positie Oxford Nanopore uiteindelijk in een volwassen sequencingmarkt zou innemen.

Het kon op verschillende terreinen concurreren met bestaande sequencingmethoden die chemische en optische detectie gebruiken.

Daarnaast bood het mogelijkheden in draagbare en kleinschalige toepassingen en analyses waarbij lange reads belangrijk zijn.

Het bedrijf onderzocht ook uitbreiding naar eiwitten, hun posttranslationele modificaties, kleine moleculen en andere moleculaire metingen.

4. Pacific Biosciences of California, Inc.

PacBio werd enkele jaren na Illumina opgericht en bleef een kleinere speler in sequencing. Het bedrijf richtte zich onder meer op lange reads met hoge nauwkeurigheid.

PacBio nam in 2021 Omniome over en voegde daarmee de korte-readtechnologie sequencing by binding (SBB) toe aan zijn bestaande lange-readtechnologie. Een volgende stap was de in augustus 2023 aangekondigde overname van Apton, ter waarde van maximaal 110 miljoen dollar. Apton ontwikkelde korte-readsequencing met hoge doorvoer. De overeenkomst bestond uit circa 85 miljoen dollar vooraf en maximaal 25 miljoen dollar bij het behalen van een omzetmijlpaal.

Bron: PacBio

PacBio’s Onso‑systemen werden vanaf augustus 2023 aan klanten geleverd. Het bedrijf beschreef de introductie als de “beste start in de geschiedenis van PacBio”. Onso richtte zich op korte reads. Revio gebruikte HiFi-technologie voor lange reads, met een opgegeven capaciteit tot ongeveer 1.300 menselijke genomen per jaar bij 30× dekking. Daarnaast ontwikkelde PacBio een korte-readsysteem met hoge doorvoer op basis van SBB en Apton-technologie.

PacBio verwachtte dat lange-readsequencing sneller zou groeien dan de bredere markt voor next-generation sequencing. Het bedrijf presenteerde bovendien een benchmark waarin HiFi circa tienmaal nauwkeuriger was dan de daarin vergeleken andere lange-readmethode.

Bron: PacBio

De totale analysekosten hangen mede af van aanvullende onderzoeken. In een door PacBio gepresenteerd diagnostisch voorbeeld kostte korte-readsequencing 500 dollar, terwijl aanvullende analyses het totaal tot meer dan 1.500 dollar konden brengen.

Een in die presentatie aangehaalde deskundige noemde een Revio-genoom van 950 dollar daarom aantrekkelijk voor zulke diagnostische toepassingen. Dit was een vergelijking binnen een bepaald voorbeeld, geen universeel tarief voor een volledig diagnostisch traject.

PacBio zag in nauwkeurige lange reads een kans om zijn positie te versterken. Het management raamde destijds dat de eigen marktpenetratie tussen 2022 en 2026 kon stijgen van minder dan 5% naar minder dan 10% in menselijke genomica en van minder dan 1% naar minder dan 5% in oncologie.

Naast Illumina was Oxford Nanopore een belangrijke mogelijke concurrent in toepassingen voor lange reads en medisch onderzoek.

PacBio was een gevestigde kleinere concurrent, geen nieuwe start-up. Een sterkere positie in zijn gespecialiseerde toepassingen zou het bedrijf volgens de analyse van 2023 kunnen helpen zich van grotere rivalen te onderscheiden.

5. NanoString Technologies, Inc.

NanoString werd in 2003 opgericht om digitale moleculaire barcodering te ontwikkelen, voortbouwend op technologie van het Institute for Systems Biology in Seattle.

Bron: NanoString

Tegen 2008 had het zijn eerste product gelanceerd, de nCounter, voor de analyse van genexpressie. Het product vormde de basis voor verdere ontwikkeling. In 2019 volgde GeoMx, gevolgd door de CosMx en het digitale platform AtoMx.

GeoMx kan RNA-expressie en eiwitdoelwitten in weefsel onderzoeken met behoud van ruimtelijke informatie. De in 2023 besproken panels omvatten meer dan 150 eiwitten. Een vergelijking met Xenium hangt af van het analysetype en het gebruikte panel.CosMx Spatial Molecular Imager (SMI) brengt RNA en eiwitten op het niveau van afzonderlijke cellen in hun weefselomgeving in kaart. Het artikel noemde destijds 64 eiwitdoelwitten en een uitbreiding naar 120 als mogelijke ontwikkeling voor 2024.

Bron: NanoString

NanoString droeg bij aan de groei van publicaties over moleculaire analyse en ruimtelijke biologie.De in het artikel genoemde 7.117 publicaties maakten gebruik van NanoString-technologie op gebieden zoals kanker, infectieziekten waaronder COVID-19, immunologie, landbouw en neurologie.

In 2023 was NanoString verwikkeld in een belangrijk octrooigeschil met 10x Genomics.De voorlopige voorziening van het Unified Patent Court uit september 2023 beperkte de verkoop van CosMx-producten voor RNA-detectie in deelnemende EU-landen. NanoString schatte dat minder dan 10% van zijn toenmalige CosMx-instrumentenorderboek die landen betrof. Het bedrijf ging in beroep. De gevolgen waren relevant voor een onderneming met een negatieve kasstroom.

De marktmomentopname uit 2023 weerspiegelde zorgen over NanoStrings financiële vooruitzichten: het aandeel noteerde onder 2 dollar, tegenover een in het artikel genoemde piek van 79 dollar in 2021. De introductieprijs bij de beursgang in 2013 bedroeg 10 dollar per aandeel.

Beleggers moesten destijds het plan om winstgevend te worden in 2025 beoordelen. Dat was een managementdoelstelling. NanoString meldde dat het kasverbruik in het derde kwartaal van 2023 ten opzichte van het voorgaande kwartaal met bijna 50% was verminderd.