Veroudering is een onderdeel van het leven – dat betekent niet dat we geen strijd kunnen leveren

Van kankerbehandeling tot levensverlenging

Veroudering en levensduur zijn duidelijk gedefinieerde biologische processen die verband houden met de ophoping van senescente (verouderende) cellen. En een aangepaste kankertherapie zou dit proces kunnen omkeren.

Corina Amor Vegas, assistent‑professor aan het Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), heeft een immuunwitcel (lymfocyt T) aangepast zodat het senescente cellen aanvalt. Deze prestatie leverde haar een plaats op de 2022 Forbes 30 Under 30 Europe lijst.

Om dit te doen, hergebruikten ze een technologie genaamd CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T‑cellen). CAR-T wordt vaak gebruikt in kankertherapie zodat de aangepaste T‑cellen kankercellen kunnen aanvallen. Deze mogelijkheid om specifiek een uniek celprofiel in het lichaam te targeten, kan in dit geval worden hergebruikt om zich te richten op verouderingscellen in plaats van kankercellen.

Deze senescente cellen worden beschouwd als een belangrijke oorzaak van veroudering bij zoogdieren en veroorzaken systemische ontsteking naarmate ze zich in de loop van de tijd ophopen.

Het omzetten van CAR‑T‑cellen naar een anti‑verouderingsbehandeling bij muizen resulteerde in:

• lager lichaamsgewicht
• verbeterde stofwisseling en glucosetolerantie
• toegenomen fysieke activiteit

Een ander indrukwekkend aspect van het gebruik van CAR‑T is dat het een levenslange behandeling zou kunnen zijn. Het richten op senescentie is geen nieuw concept, maar eerdere benaderingen richtten zich voornamelijk op geneesmiddelen, die regelmatig innemen van een pil of injectie vereisen. Dit kan te duur, onhandig of een verhoogd risico op bijwerkingen blijken te zijn.

In tegenstelling tot, hebben T‑cellen een lang geheugen en kunnen ze van elkaar “leren”. Hierdoor kunnen CAR‑T‑therapieën effecten hebben die vele jaren aanhouden. Een perfecte match voor chronische ziekten, wat veroudering steeds vaker wordt beschouwd, in plaats van een doodsoorzaak.

De vele paden naar levensverlenging

Hoewel het onderzoek van prof. Vegas naar CAR‑T veelbelovend is, is dit niet de enige weg die onderzoekers onderzoeken om de menselijke levensduur te verbeteren. Andere benaderingen richten zich op het verjongen van verouderende cellen in plaats van ze te targeten.

We weten met zekerheid dat het mogelijk is dat een “oude” cel weer jong wordt vanuit een metabolisch en genetisch perspectief. Dit gebeurt eigenlijk elke generatie, waarbij de eerste cel van nieuwe embryo’s wordt “gereset” wat betreft veroudering.

Er is een argument dat veroudering iets is dat geëvolueerd is in plaats van slechts een bijproduct van opgehoopte schade (de theorie van evolueerbaarheid, in contrast met andere theorieën over de evolutie van veroudering).

In die context wordt veroudering gezien als een mechanisme dat door de evolutie is geselecteerd. En als dat zo is, is het een mechanisme dat uitgeschakeld kan worden, een idee dat de afgelopen 10 jaar aan momentum heeft gewonnen.

Bron: Nature.com

Epigenetische verjonging

Al geruime tijd hebben onderzoekers manieren gevonden om volwassen cellen om te zetten in onrijpe, embryo‑achtige cellen, een technologie genaamd geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS‑cellen). Hoewel dit kan helpen bij sommige weefseltherapieën en het repareren van beschadigde organen, zijn dergelijke ongedifferentieerde cellen niet ideaal en kunnen ze zelfs kanker veroorzaken.

Voor een verouderingsgenezing zou een betere optie zijn om de cellen te herstarten naar een jeugdiger staat, maar ze gedifferentieerd te houden.

Dit is het proces van epigenetische verjonging. Het brengt de “jonge staat” terug van de modificaties aan het genoom (epigenetisch) die veroudering veroorzaken door het genexpressieprofiel te veranderen. Tot de genoommodificaties met leeftijd behoren DNA‑methylatie, histonmodificaties, chromatineremodellering en RNA‑modificatie.

Bron: Nature.com

Een manier om epigenetische verjonging uit te voeren is via actieve kleine moleculen. Deze zijn vaak orgaan‑ of weefselspecifiek, dus een volledige lichaamsverjonging zou een cocktail van moleculen kunnen zijn.

Bron: Nature.com

Een andere optie is het gebruik van dezelfde algemene methode voor het creëren van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS‑cellen). Maar in plaats van langdurige reprogrammering (met de bijbehorende kankerrisico’s), richt men zich op een tijdelijke reprogrammering, vaak via een mRNA‑gebaseerde methode, die niet geheel verschilt van mRNA‑vaccins. Maar in plaats van een virusantigeen wordt het mRNA gebruikt om gedurende een korte periode een verjongings‑/reprogrammeerfactor te produceren.

Telomeerreset

Telomeren zijn een specifieke genetische sequentie aan het einde van elk chromosoom. Het is al lang bekend dat telomeren korter worden naarmate men ouder wordt, en dit geldt vooral voor beschadigde of verouderende cellen. Daarom het idee om telomeren te laten groeien om veroudering te bestrijden.

Bron: Wikipedia

Dit idee werd versterkt toen in 2015 werd ontdekt dat telomeerverlenging in menselijke cellen hen liet “gedragen” als veel jongere cellen. Dit werd ook bereikt met behulp van gemodificeerd mRNA. In 2020 bleek dat kleine moleculen dit resultaat ook konden bereiken.

Helaas is het moeilijker gebleken om telomeren in het lichaam van patiënten te modificeren dan in celculturen. In combinatie met de noodzaak dat telomeerregeneratie tijdelijk moet zijn (om kankerrisico’s te vermijden), heeft dit ertoe geleid dat telomeerreset achterloopt ten opzichte van epigenetische verjonging.

Leefstijl‑ en metabolische veranderingen

Het is natuurlijk bekend dat een gezonde leefstijl kan helpen om langer te leven. Maar dit idee kan verder gaan.

Bijvoorbeeld, is bewezen dat calorierestricties (minder energierijk voedsel eten) de levensduur van laboratoriummuizen drastisch kunnen verlengen. Interessanter nog, calorierestricties (40 % minder calorieën) bij apen, onze nauw verwante evolutionaire neven, hebben ook een veel jonger bloed‑methylatieprofiel laten zien.

Ononderbroken circadian cycli (slaap & rust) en regelmatige lichaamsbeweging zijn ook aangetoond dat ze invloed hebben op epigenetische veranderingen zoals DNA‑methylatie.

Dus terwijl het optimaliseren van onze genetica en het resetten van de leeftijd van bestaande weefsels waarschijnlijk de weg is naar echte levensverlenging, moeten leefstijl en dieet ook belangrijke overwegingen zijn bij het bespreken van levensduur.

Natuur reverse‑engineeren

Veroudering komt zeer vaak voor bij diersoorten, maar niet bij elke soort. Bijvoorbeeld, een kwal genaamd Turritopsis Dohrnii is, voor alle praktische doeleinden, onsterfelijk. Wanneer hij fysieke schade of honger ondervindt, keert hij terug naar een poliep, een larvale/embryonale fase van de kwalontwikkeling. Dit toont aan dat er geen theoretische limiet is aan hoeveel een dier zichzelf kan verjongen.

Natuurlijk zijn mensen veel complexere organismen dan kwallen. Maar ook gewervelden kunnen zeer lang leven. Groenlandse haaien kunnen minstens 250‑500 jaar oud worden, zolang ze niet gewond raken en voldoende voedsel vinden. Dus sommige van deze haaien zouden al rond kunnen zijn sinds de eerste Europese zeelieden de Amerika’s ontdekten.

De Groenlandse haaien vormen een interessante studie, omdat ze geen van de gebruikelijke kenmerken vertonen die bij de meeste langlevende dieren voorkomen:

• Kleine of eenvoudige organismen zoals kwallen of schelpen.
• Lage activiteit zoals schildpadden.
• Herbivoren zoals olifanten.

Haaien vertonen over het algemeen zeer lage tot geen kankerrates en neurodegeneratieve ziekten. Het begrijpen van hun genetica zou ons kunnen toelaten om bij mensen te repliceren wat bij haaien werkt.

Een gedurfde expeditie van onderzoekers uit Tsjechië naar IJslandse wateren, die te maken hadden met ijskoude temperaturen, haaien, en zelfs aardbevingen en vulkanen, ging genetische data verzamelen. Ze ontdekten dat Groenlands water unieke p53‑ en H2AX‑eiwitten bevat, beide eiwitten die eerder in verband zijn gebracht met veranderingen in levensduur.

Op de zeer lange termijn is het mogelijk dat we ontdekken hoe we ons lichaam permanent kunnen aanpassen om de levensduur en weerstand tegen kanker en ziekten van Groenlandse haaien na te bootsen. Dus, hoewel het een meer verre vooruitzicht is, zou het science‑fictionidee van genetische modificatie van de mensheid om moeiteloos eeuwenlange levensduur te bereiken, eerder werkelijkheid kunnen worden dan verwacht.

Aandelen gericht op menselijke levensverlenging

1. Longeveron

Longeveron werkt aan celtherapieën voor het repareren van beschadigde weefsels, degeneratieve ziekten en de effecten van veroudering.

De belangrijkste technologie is Lomecel‑B™. Dit zijn cellen die uit het beenmerg van donoren worden verzameld, geselecteerd en vervolgens massaal geproduceerd. Het zijn multipotente cellen, zogenaamde medicinal signaling cells (MSC’s), met het vermogen om beschadigde en/of ontstoken weefsels te repareren.

Bron: Longeveron

De bedrijfs‑pipeline richt zich op 3 verschillende toepassingen voor Lomecel‑B:

• Hypoplastisch linkerventrikel syndroom (HLHS), een aangeboren geboorteafwijking.
• Ziekte van Alzheimer.
• Verouderingsfrailiteit, een laag‑niveau chronische pro‑inflammatoire staat los van normale verouderingseffecten.

Vroege klinische proefresultaten lijken een toenemend overlevingspercentage voor HLHS, een dosis‑afhankelijke verbetering van verouderingsfrailiteit, en verbeterde cognitie en kwaliteit van leven bij Alzheimer‑patiënten aan te geven.

Lomecel is een op stamcellen gebaseerde methode die gericht is op het omkeren van veroudering of het regenereren van beschadigde weefsels. Deze aanpak lijkt succesvol en toont aan dat veroudering ten minste gedeeltelijk kan worden gecorrigeerd door beschadigde cellen te vervangen door “verse” stamcellen.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage produceert meer dan 200 verschillende menselijke celtypen voor implantatie, beginnend met pluripotente cellen en gebruikmakend van een eigen geleide differentiatiemethode.

Lineage heeft 2 potentiële producten die vergevorderd zijn in fase 2 van klinische onderzoeken, en 3 andere in een eerder stadium.

Bron: Lineage

Het vlaggenschipproduct is OpRegen, in samenwerking met Genentech, dat oogproblemen behandelt, waaronder leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD). Lineage ontving van Genentech $50 M vooraf en komt in aanmerking voor $620 M aan mijlpaalbetalingen en dubbele‑cijferige royalty’s. De eerste proef behaalde ongekende retinale regeneratie bij 5 van de 12 patiënten.

Het tweede, meer geavanceerde programma is OPC1 (Oligodendrocyt celtransplantaten) voor ruggenmergletsel. De behandeling kan helpen het ruggenmerg te beschermen en het aantal patiënten dat geen verbetering vertoont drastisch te verminderen. De eerste resultaten zijn bemoedigend, waarbij veel patiënten sensaties terugkrijgen die ze zonder de behandeling waarschijnlijk niet zouden hebben.

Bron: Lineage

“Ik kon niet drinken, kon mezelf niet voeden, kon niet sms’en of eigenlijk iets doen, ik bestond gewoon. Ik leefde mijn leven niet, ik bestond.” – Kris Boesen, OPC1‑patiënt

Op de lange termijn zou het VAC‑platform ook zeer veelbelovend kunnen zijn. Het kan niet alleen helpen bij het bestrijden van kanker, maar ook worden ingezet om immuniteit tegen infectieziekten te creëren.

3. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) is een gentherapiebedrijf met een focus op veroudering en het gebruik van het adeno‑geassocieerde virus (AAV) als vector voor het afleveren van genen. De focus op AAV stelt het bedrijf in staat zeer aanpasbare therapieën te ontwikkelen voor verschillende pathologieën en celtypen.

“Kleine verschillen in capside‑eiwitten kunnen de efficiëntie moduleren waarmee verschillende capsiden genen aan verschillende cellen afleveren, waardoor verschillende AAV‑capsiden kunnen worden geselecteerd om bepaalde celtypen het meest effectief te targeten.”

De technologie wordt ook geleverd met een aan/uit‑“riboswitch” die het toegevoegde gen in het lichaam van de patiënt op aanvraag activeert, waardoor een extreem hoog niveau van controle over de gentherapie ontstaat.

Het bedrijf is actief in 3 therapeutische gebieden: oculair, neurodegeneratief (inclusief de ziekte van Parkinson) en speekselklierziekten.

In december 2023 ging MeiraGTx een aankoopovereenkomst van $415 M aan met Janssen voor zijn behandeling van X‑gelinkte retinitis pigmentosa (XLRP). Het bedrijf heeft ook 2 andere lopende oculaire klinische onderzoeken in samenwerking met Janssen.

Bron: MeiraGTX

Het extreem hoge controle‑niveau over de activatie van de gentherapie van de MeiraGTx‑technologie kan zeer relevant zijn voor toekomstige levensduurtherapieën. We zouden ons kunnen voorstellen dat CAR‑T‑ of epigenetische regeneratie‑effecten op deze manier gemoduleerd kunnen worden, waardoor de risico’s van ongewenste bijwerkingen die vaak de vooruitzichten van anti‑verouderings­therapieën belemmeren, worden verminderd.

Dit is duidelijk iets dat tot de doelstellingen van het bedrijf behoort, aangezien het al werkt aan een ribo‑CAR‑systeem, waarbij immuuncellen op aanvraag worden geactiveerd door de riboswitch‑technologie, op dosis‑afhankelijke wijze, wat ook kan worden ingezet voor CAR‑T‑therapieën in de behandeling van kanker.