Ruimtelijke biologie: Nanostring tegen 10x Genomics

Nieuwe terreinen in de biologie

In eerdere artikelen bespraken we de opkomst van Next-Generation-Sequencing (NGS) en het potentieel om de geneeskunde te revolutioneren. Biotechnologie en geneeskunde worden elke dag preciezer dankzij goedkopere tools voor het sequencen van DNA, het gebruiken van RNA en het synthetiseren van eiwitten. De makers van deze tools werden besproken in “Illumina vs Pacific Bioscience: Het kiezen van het juiste Next Generation Sequencing-bedrijf”

Er ontbreekt echter nog informatie. Bij bulksequencing worden gegevens van duizenden of miljoenen cellen samengevoegd, waardoor verschillen tussen cellen en hun positie in een weefsel verloren kunnen gaan. Onderzoekers willen juist vaak weten wat er in afzonderlijke cellen gebeurt en waar bepaalde moleculen zich bevinden. De haalbare ruimtelijke resolutie verschilt per techniek.

Dit wordt nu mogelijk dankzij de opkomst van een nieuw wetenschapsgebied: ruimtelijke biologie.

Ruimtelijke biologie

In plaats van te kijken naar de “mix” van moleculen in een monster, kan ruimtelijke biologie bepalen waar in een weefsel of een enkele cel een molecuul van belang, zoals een specifieke RNA-sequentie, zich bevindt. En dit kan zowel in 2D als 3D.

Dit vertelt onderzoekers hoe cellen met elkaar interageren, hoe verdedigingsmechanismen geactiveerd worden, hoe een cel reageert op contact met een virus, en nog veel meer.

Het heeft bovendien het voordeel van veel gevoeligere data. Terwijl data van iets dat in slechts enkele cellen gebeurt verdrinkt in een groter monster, kan de gerichte aanpak van ruimtelijke biologie de sleutelrollen van gelokaliseerde fenomenen of zeldzame celtypen onthullen.

U kunt de unieke voordelen van ruimtelijke biologie in meer detail lezen in deze FAQ van Nanostring.

Bron: Yahoo Finance

Het investeringspotentieel van ruimtelijke biologie

De vooruitgang in genoomsequencing sinds de jaren 2000 hielp de weg vrijmaken voor gentherapie, genbewerking en mRNA-vaccins. Illumina ging in 2000 naar de beurs tegen $16 per aandeel en bereikte in 2021 een koers rond $495. De in dit artikel genoemde bandbreedte van $190–$220 betreft de situatie rond het schrijven in 2023, geen actuele koers.

Nature Methods koos ruimtelijke transcriptomica als methode van het jaar 2020; de bekendmaking verscheen in januari 2021.

De eerste gespecialiseerde instrumenten voor ruimtelijke biologie zouden het begin kunnen vormen van een ontwikkeling die tegen het einde van de jaren 2030 breed wordt toegepast. Vroege investeerders kunnen van nieuwe technologie profiteren, al is dat geen gegarandeerd resultaat.

Nieuwe technieken bieden startups en innovators kansen om gevestigde concurrenten uit te dagen. Een onderneming als Illumina, in het hier beschreven overzicht gewaardeerd op ongeveer $35 miljard, is moeilijk te verslaan op haar eigen NGS-terrein. Bij ruimtelijke biologie kunnen nieuwe spelers een andere positie opbouwen, al betekent dit niet dat er geen relevante patenten of concurrentie bestaan.

Sommige schattingen plaatsen de totale adresseerbare markt voor ruimtelijke biologie op $16 miljard, aangezien het grootste deel van genetisch en moleculair biologisch onderzoek nog steeds wordt uitgevoerd met oudere, minder krachtige technologieën.

Bron: Nanostring

In het hier beschreven marktbeeld uit 2023 waren 10x Genomics (TXG ) en NanoString twee belangrijke spelers in dit segment.

10x Genomics Technologie

10x Genomics werd in 2012 opgericht. Medeoprichter Serge Saxonov had eerder leidinggegeven aan onderzoek en ontwikkeling bij het bedrijf voor persoonlijke genoomtests 23andMe. Het bedrijf richtte zich aanvankelijk op genexpressie in afzonderlijke cellen en breidde later uit naar ruimtelijke biologie met Visium Spatial.

10x Genomics groeide door een mix van R&D (meer dan $1 miljard geïnvesteerd in R&D tot nu toe) en overnames. Opmerkelijk is dat het Visium‑platform werd verkregen via de overname van Spatial Transcriptomics in 2018.

Tijdlijn van de overnames van 10x Genomics

De overnames van ReadCoor en Cartana in 2020 leverden technologie voor de ontwikkeling van het Xenium-platform, waarvan de commerciële levering eind 2022 begon.

Het oorspronkelijke Chromium-platform dateert uit 2016. In 2020 volgde Chromium Connect voor automatisering en in 2021 de Chromium X-serie. Het aanbod omvat ook oplossingen voor genexpressie in afzonderlijke cellen.

Via de overname van Tetramer Shop in 2021 lanceerde 10x Genomics ook BEAM in 2022.

Visium

Visium is een belangrijke technologie voor ruimtelijke analyse van weefsels. Het in dit artikel beschreven overzicht noemde duizenden gebruikers en 440 publicaties. In het derde kwartaal van 2022 plaatste 10x Genomics meer dan 100 Visium CytAssist-instrumenten, die kort daarvoor waren gelanceerd.

Chromium

Chromium analyseert genexpressie en andere kenmerken van afzonderlijke cellen. Het is geen beeldvormingssysteem dat de locatie van moleculen in weefsel op nanometerschaal vastlegt. In het hier aangehaalde overzicht waren 4.150 instrumenten verkocht; zij vormden het grootste deel van het geïnstalleerde instrumentenbestand van 10x Genomics.

Xenium

Xenium maakt ruimtelijke analyse binnen cellen mogelijk. Bij de commerciële introductie eind 2022 kon het honderden RNA-doelwitten in weefsel lokaliseren. Gecombineerde detectie van RNA en eiwitten in dezelfde weefseldoorsnede was toen een aangekondigde verdere ontwikkeling, geen reeds beschikbare analyse van duizenden verschillende RNA- en eiwitdoelwitten tegelijk. Het platform illustreerde de richting waarin 10x Genomics zijn aanbod wilde uitbreiden.

BEAM

BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) is een nieuwe technologie die onderzoekers in staat stelt immuunsysteemcomponenten in detail te identificeren. Dit kan zeer impactvol zijn voor onderzoek naar immuniteit, pathogenen en nieuwe ziektes zoals Covid‑19.

(u kunt de technische details in dit document lezen)

Software

10x Genomics biedt een volledige set software voor het analyseren van de data die door haar apparatuur worden geproduceerd in 5 verschillende categorieën en biedt ook cloud‑mogelijkheden en maatwerkontwerpen.

Nanostring Technologie & Producten

Nanostring werd gelanceerd in 2003 om de digitale moleculaire barcoderingstechnologie te benutten die werd uitgevonden aan het Seattle Institute for Systems Biology.

nCounter

Tegen 2008 had het haar eerste product gelanceerd, nCounter.

nCounter betekende vooruitgang voor transcriptomica, het onderzoek naar RNA-transcripten. Het maakte gerichte meting van genexpressie mogelijk met een andere werkwijze dan sequencing of qPCR. NanoString omschreef zijn product als “Sneller dan NGS (next-generation sequencing), eenvoudiger dan qPCR.” Dat was een vergelijking van de fabrikant, geen algemene conclusie dat alle alternatieve methoden slechtere resultaten geven.

Bron: Nanostring

GeoMx & CosMX

nCounter dreef het bedrijf voort terwijl het de volgende stappen ontwikkelde. In 2019 lanceerde het de GeoMx DSP, gevolgd door de CosMx SMI.

GeoMx analyseert RNA-expressie en eiwitten in geselecteerde gebieden van intact weefsel. Het aantal meetbare doelwitten hangt af van het gebruikte panel; het hier beschreven aanbod omvatte analyse van meer dan 150 eiwitten. De techniek werkt doorgaans op gebieden met meerdere cellen en is daarom niet rechtstreeks gelijk te stellen aan de eencellige, beeldvormende analyse van Xenium.

CosMx Spatial Molecular Imager (SMI) analyseert RNA of eiwitdoelwitten met eencellige of subcellulaire resolutie. Het destijds beschikbare eiwitpanel bevatte 64 doelwitten; de platformbeschrijving noemde tot 68 met aanvullende markers. Uitbreiding tot 120 eiwitdoelwitten was een ontwikkelingsdoel, dat het artikel voor 2024 voorzag.

Beiden brachten een krachtig en geautomatiseerd proces naar ruimtelijke biologie. Daarvoor moesten minder gevoelige, duurdere en arbeidsintensievere methoden worden gebruikt. In dit segment is GeoMx de marktleidende ruimtelijke profiler.

Ze kunnen ook FFPE‑weefselmonsters gebruiken, het meest gangbare weefselmonster in medisch onderzoek. Dit betekent dat miljoenen bestaande monsters die wereldwijd door onderzoekers zijn gearchiveerd opnieuw geanalyseerd kunnen worden voor nieuwe inzichten. Deze expertise is direct afgeleid van Nanostring’s ervaring in dat veld via haar nCounter‑legacy‑product.

Dus, NanoString speelde een belangrijke rol in de sterke groei in wetenschappelijke publicaties die ruimtelijke biologie gebruiken. Niet minder dan 7.117 publicaties vermelden Nanostring‑machines uit diverse velden zoals kankeronderzoek, infectieziekten (inclusief Covid‑19), immunologie, landbouw of neurologie.

AtoMx

Het bedrijf ontwikkelt ook toegewijde software om onderzoekers te helpen. Het lanceerde AtoMx, een SaaS‑oplossing (Software as a Service), in Q4 van 2022. Dit moet onderzoekers helpen hun data te analyseren, ze met collega’s te delen en grote publiek of privé toegankelijke databases van ruimtelijke biologie‑onderzoek te creëren.

Financiën en waarderingen

10x Genomics

10x Genomics is veruit het grootste bedrijf van de twee die in dit artikel worden besproken.  Het heeft in totaal 1.200 werknemers, en de marktkapitalisatie staat op $5,7 miljard.

De omzet van 10x Genomics bedroeg in het vierde kwartaal van 2022 $156,2 miljoen, 9% meer dan een jaar eerder. Over heel 2022 was de omzet $516,4 miljoen, een stijging van 5%. Verbruiksartikelen leverden ongeveer 84% van de jaaromzet. Het bedrijf boekte een nettoverlies van $17,2 miljoen in het vierde kwartaal en $166 miljoen over het jaar; het was dus niet voor het eerst winstgevend geworden.

10x Genomics investeerde in 2022 zwaar in onderzoek en ontwikkeling en vaste activa. De investeringsuitgaven bedroegen $131,7 miljoen. Samen met een operationele kasuitstroom van $33,6 miljoen resulteerde dat in ongeveer $165,3 miljoen negatieve vrije kasstroom. Eind 2022 bedroegen kasmiddelen, kasequivalenten en verhandelbare effecten samen $430 miljoen. De in het artikel gehanteerde nettokaspositie van ongeveer $335 miljoen, na aftrek van onder meer leaseverplichtingen, was kleiner dan de circa $505 miljoen in 2021; dat was een afname van de buffer, geen verbetering.

De koers-omzetverhouding lag volgens het marktbeeld van dit artikel rond 11. Dat weerspiegelde hoge groeiverwachtingen en was geen bewijs van winstgevendheid. Verdere uitgifte van aandelen kon bestaande aandeelhouders verwateren als het bedrijf extra kapitaal nodig had voor groei, onderzoek en investeringen. De genoemde termijn van één tot twee jaar was een inschatting van het artikel.

Over het geheel genomen zal 10x Genomics waarschijnlijk echt winstgevend worden zodra ruimtelijke genomica algemeen wordt gebruikt in de meeste onderzoekslaboratoria in plaats van de meest geavanceerde technologie die vandaag beschikbaar is. Een verdere groeifase kan in de toekomst worden verwacht wanneer ruimtelijke genomica wordt ingezet voor medische diagnostiek.

Nanostring

Nanostring is kleiner dan 10x Genomics, met minder dan 800 werknemers. De marktkapitalisatie is ook 1/13^de van 10x Genomics, namelijk $413 miljoen.

NanoString rapporteerde in het vierde kwartaal van 2022 $34,4 miljoen omzet en $44,1 miljoen nettoverlies. Over heel 2022 bedroegen die cijfers respectievelijk $127,3 miljoen en $159,5 miljoen volgens GAAP. Van de jaaromzet kwam $82,6 miljoen uit nCounter, inclusief diensten en overige opbrengsten, en $44,7 miljoen uit ruimtelijke biologie: ongeveer 65% tegenover 35%. Verbruiksartikelen en diensten leverden samen circa 70% van de jaaromzet. Het artikel noemde ongeveer $31 miljoen negatieve vrije kasstroom in het vierde kwartaal; over 2021 en 2022 samen bedroeg de operationele kasstroom minus uitgaven aan materiële vaste activa ongeveer -$239,9 miljoen. De hier gehanteerde nettoschuld, inclusief onder meer leaseverplichtingen, was ongeveer $114 miljoen.

De beschikbare kasmiddelen en kortlopende beleggingen daalden van ongeveer $410 miljoen in het eerste kwartaal van 2021 tot $196,5 miljoen eind 2022. Het artikel schatte dat NanoString bij een aanhoudend hoog kasverbruik binnen 12–18 maanden extra financiering nodig zou hebben.

De koers-omzetverhouding van Nanostring is relatief laag, namelijk 3,1. Dit weerspiegelt waarschijnlijk de recente verliezen, negatieve kasstroom en de naderende noodzaak om binnenkort meer kapitaal aan te trekken. De dramatische daling van de aandelenkoers sinds 2021 zou kunnen leiden tot een grotere verwatering van bestaande aandeelhouders dan gepland.

Net als bij 10x Genomics is de weg naar winstgevendheid afhankelijk van de brede adoptie van ruimtelijke biologie in de meeste onderzoekslaboratoria.

Nanostring of 10x Genomics?

Beide bedrijven beschikken over indrukwekkende technologieën die een revolutionair nieuw inzicht bieden in RNA‑ en proteomicanalyses. Er bestaat weinig twijfel dat ruimtelijke biologie spoedig het favoriete instrument zal worden voor onderzoekers in oncologie, neurologie en andere velden waar discrete en tijdelijke genexpressie de sleutel is tot het oplossen van dodelijke ziektes.

De concurrentiesituatie tussen de twee bedrijven lijkt vergelijkbaar met de vroege rivaliteit tussen Illumina en PacBio. Als die analogie waar is, kan de kleinere concurrent moeite hebben om bij te blijven en winstgevend te worden, aangezien hij het R&D‑budget moet evenaren ondanks lagere totale inkomsten. Het hogere inkomen stelt de grotere concurrent bovendien in staat veelbelovende startups over te nemen en hun technologieën in eigen machines te integreren.

Het artikel beschouwde 10x Genomics vanuit beleggingsoogpunt als de relatief sterkere onderneming, vanwege het grotere personeelsbestand, de kasbuffer en het onderzoeksbudget. Het bedrijf was eind 2022 echter nog verlieslatend en had een negatieve vrije kasstroom. De vergelijking betrof dus de relatieve financiële positie en groeimogelijkheden, niet bewezen winstgevendheid.

Het is echter veel duurder geprijsd dan Nanostring op basis van de koers-omzetverhouding. Dus, Nanostring kan beter presteren in termen van rendement op geïnvesteerd kapitaal ALS het de kloof in totale verkoop met 10x Genomics kan dichten. Als aan deze voorwaarde wordt voldaan, kan Nanostring zijn grotere rivaal overtreffen en de verwatering van binnenkomende aandeelhouders compenseren.