Ruimtelijke biologie: Nanostring tegen 10x Genomics

Nog steeds enkele nieuwe grenzen in de biologie

In eerdere artikelen bespraken we de opkomst van Next-Generation-Sequencing (NGS) en het potentieel om de geneeskunde te revolutioneren. Biotechnologie en geneeskunde worden elke dag preciezer dankzij goedkopere tools voor het sequencen van DNA, het gebruiken van RNA en het synthetiseren van eiwitten. De makers van deze tools werden besproken in “Illumina vs Pacific Bioscience: Het kiezen van het juiste Next Generation Sequencing-bedrijf”

Er ontbreken echter nog enkele gegevens. Tools zoals NGS-sequencers aggregeren nog steeds de data van duizenden of zelfs miljoenen cellen tegelijk. Maar onderzoekers moeten vaak achterhalen wat er in één enkele cel gebeurt, met een nanometerprecisie.

Dit wordt nu mogelijk dankzij de opkomst van een nieuw wetenschapsgebied: ruimtelijke biologie.

Ruimtelijke biologie

In plaats van te kijken naar de “mix” van moleculen in een monster, kan ruimtelijke biologie bepalen waar in een weefsel of een enkele cel een molecuul van belang, zoals een specifieke RNA-sequentie, zich bevindt. En dit kan zowel in 2D als 3D.

Dit vertelt onderzoekers hoe cellen met elkaar interageren, hoe verdedigingsmechanismen geactiveerd worden, hoe een cel reageert op contact met een virus, en nog veel meer.

Het heeft bovendien het voordeel van veel gevoeligere data. Terwijl data van iets dat in slechts enkele cellen gebeurt verdrinkt in een groter monster, kan de gerichte aanpak van ruimtelijke biologie de sleutelrollen van gelokaliseerde fenomenen of zeldzame celtypen onthullen.

U kunt de unieke voordelen van ruimtelijke biologie in meer detail lezen in deze FAQ van Nanostring.

Source: Yahoo Finance

Het investeringspotentieel van ruimtelijke biologie

In de jaren 2000 initieerde genoomsequencing een revolutie die nu in de jaren 2020 overgaat in gentherapieën, genbewerking, mRNA‑vaccins, enz… Dit veranderde de $16 per aandeel van Illumina bij de IPO in de jaren 2000 in $495 per aandeel in 2021 op het hoogtepunt (en nog steeds $190‑$220 sindsdien)

In 2020 werd de door Nature Methods gelabelde ruimtelijke transcriptomics “methode van het jaar” Nature Methods branded spatial transcriptomics “method of the year”.

Het is mogelijk dat de eerste toegewijde machines voor ruimtelijke biologie van onze tijd worden gezien als de vroege fase van een andere revolutie die volledig zal overnemen tegen het einde van de jaren 2030. Het loont meestal om vroeg te zijn met nieuwe technologie.

Dit is ook een manier voor startups en innovators om gevestigde concurrenten voor te blijven. Het kan erg moeilijk zijn om een $35 miljard bedrijf als Illumina op zijn eigen terrein, NGS, te verslaan. Maar het speelveld is gelijkwaardiger voor nieuwe technieken waar de grotere concurrent geen sleutelpatenten bezit, zoals ruimtelijke biologie.

Sommige schattingen plaatsen de totale adresseerbare markt voor ruimtelijke biologie op $16 miljard, aangezien het grootste deel van genetisch en moleculair biologisch onderzoek nog steeds wordt uitgevoerd met oudere, minder krachtige technologieën.

Source: Nanostring

Momenteel zijn de twee leidende bedrijven in het segment 10x Genomics (TXG ) en Nanostring.

10x Genomics Technologie

Het bedrijf werd opgericht in 2012, met onder de oprichters Serge Saxonov, de directeur R&D van het gepersonaliseerde genoomtestbedrijf 23andMe. Het bedrijf richtte zich aanvankelijk op enkelcellig genexpressie voordat het zich uitbreidde naar ruimtelijke biologie met Visium Spatial.

10x Genomics groeide door een mix van R&D (meer dan $1 miljard geïnvesteerd in R&D tot nu toe) en overnames. Opmerkelijk is dat het Visium‑platform werd verkregen via de overname van Spatial Transcriptomics in 2018.

10x Genomics overnames tijdlijn

Dit is ook hoe 10x Genomics zijn Xenium‑platform verwierf via de overname van Readcoor en Cartana in 2020.

In 2020 lanceerde het ook het Chromium‑platform, een jaar later geüpdatet naar Chromium X.

Via de overname van Tetramer Shop in 2021 lanceerde 10x Genomics ook BEAM in 2022.

Visium

Visium behoort tot de toonaangevende technologieën voor weefsel‑ruimtelijke biologie. Het wordt momenteel door duizenden klanten gebruikt en wordt genoemd in 440 publicaties. In Q3 2022 verkocht 10x Genomics meer dan 100 Visium‑machines.

Chromium

Chromium richt zich op enkelcellig data, kijkend op nanometerschaal. 4.150 instrumenten zijn verkocht en vormen het grootste deel van de geïnstalleerde park van 10x Genomics‑machines.

Xenium

Xenium is een platform dat gelijktijdige analyse van zowel RNA als eiwitten mogelijk maakt met volledige en nauwkeurige ruimtelijke data. Dit is bijzonder krachtig voor onderzoekers, met duizenden verschillende moleculen die tegelijk worden bekeken. Dit is waarschijnlijk de richting die 10x Genomics‑machines in de toekomst zullen inslaan voor alle analyses.

BEAM

BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) is een nieuwe technologie die onderzoekers in staat stelt immuunsysteemcomponenten in detail te identificeren. Dit kan zeer impactvol zijn voor onderzoek naar immuniteit, pathogenen en nieuwe ziektes zoals Covid‑19.

(u kunt de technische details in dit document lezen)

Software

10x Genomics biedt een volledige set software voor het analyseren van de data die door haar apparatuur worden geproduceerd in 5 verschillende categorieën en biedt ook cloud‑mogelijkheden en maatwerkontwerpen.

Nanostring Technologie & Producten

Nanostring werd gelanceerd in 2003 om de digitale moleculaire barcoderingstechnologie te benutten die werd uitgevonden aan het Seattle Institute for Systems Biology.

nCounter

Tegen 2008 had het haar eerste product gelanceerd, nCounter.

Dit was een grote stap vooruit in transcriptomics (de studie van mRNA). Vorige en alternatieve methoden waren ofwel trager of complexer. Ze introduceerden bovendien veel fouten en leverden resultaten van lagere kwaliteit op. Nanostring vat het simpel samen: “Sneller dan NGS (Next Generation Sequencing), eenvoudiger dan qPCR.”

Source: Nanostring

GeoMx & CosMX

nCounter dreef het bedrijf voort terwijl het de volgende stappen ontwikkelde. In 2019 lanceerde het de GeoMx DSP, gevolgd door de CosMx SMI.

GeoMx is ontworpen om RNA‑expressie in hele weefsels te bestuderen en kan ook meer dan 150 eiwitten analyseren, meer doelwitten dan de Xenium van 10x.

CosMx Single Molecular Imager (SMI) kan daarentegen een enkele cel bekijken en wat er binnen gebeurt voor RNA en tot 64 eiwitdoelen, mogelijk tot 120 in 2024.

Beiden brachten een krachtig en geautomatiseerd proces naar ruimtelijke biologie. Daarvoor moesten minder gevoelige, duurdere en arbeidsintensievere methoden worden gebruikt. In dit segment is GeoMx de marktleidende ruimtelijke profiler.

Ze kunnen ook FFPE‑weefselmonsters gebruiken, het meest gangbare weefselmonster in medisch onderzoek. Dit betekent dat miljoenen bestaande monsters die wereldwijd door onderzoekers zijn gearchiveerd opnieuw geanalyseerd kunnen worden voor nieuwe inzichten. Deze expertise is direct afgeleid van Nanostring’s ervaring in dat veld via haar nCounter‑legacy‑product.

Dus, Nanostring was instrumenteel voor de explosie in wetenschappelijke publicaties die ruimtelijke biologie gebruiken. Niet minder dan 7.117 publicaties vermelden Nanostring‑machines uit diverse velden zoals kankeronderzoek, infectieziekten (inclusief Covid‑19), immunologie, landbouw of neurologie.

AtoMx

Het bedrijf ontwikkelt ook toegewijde software om onderzoekers te helpen. Het lanceerde AtoMx, een SaaS‑oplossing (Software as a Service), in Q4 van 2022. Dit moet onderzoekers helpen hun data te analyseren, ze met collega’s te delen en grote publiek of privé toegankelijke databases van ruimtelijke biologie‑onderzoek te creëren.

Financiën en waarderingen

10x Genomics

10x Genomics is veruit het grootste bedrijf van de twee die in dit artikel worden besproken.  Het heeft in totaal 1.200 werknemers, en de marktkapitalisatie staat op $5,7 miljard.

De omzet bedroeg $516 miljoen in het laatste kwartaal, een stijging van 9 % jaar‑op‑jaar. 85 % van de omzet komt van verbruiksartikelen die bij de eerder verkochte machines worden gebruikt.  De nettowinst was $6 miljoen in Q4 2022, de eerste keer dat het een positieve nettowinst behaalde sinds de IPO in 2019.

Door zeer grote investeringen in R&D en capex (-$131 miljoen) heeft het bedrijf een negatieve vrije kasstroom van -$165 miljoen. Het heeft een cash‑buffer van $429 miljoen.  Het bedrijf heeft een nettoschuld van -$335 miljoen, beter dan de -$505 miljoen in 2021.

De verkoop‑tot‑prijs‑ratio van het bedrijf staat op 11, wat niet goedkoop is maar verwacht wordt voor een bedrijf dat gewaardeerd wordt op basis van groeipotentieel. De waardering is zelfs redelijk voor een groeistart‑up die voor het eerst groen wordt. Een verdere verwatering van bestaande aandeelhouders is te verwachten, aangezien het bedrijf binnen 1‑2 jaar meer cash nodig zal hebben om groei te versnellen en R&D + capex te financieren.

Over het geheel genomen zal 10x Genomics waarschijnlijk echt winstgevend worden zodra ruimtelijke genomica algemeen wordt gebruikt in de meeste onderzoekslaboratoria in plaats van de meest geavanceerde technologie die vandaag beschikbaar is. Een verdere groeifase kan in de toekomst worden verwacht wanneer ruimtelijke genomica wordt ingezet voor medische diagnostiek.

Nanostring

Nanostring is kleiner dan 10x Genomics, met minder dan 800 werknemers. De marktkapitalisatie is ook 1/13^de van 10x Genomics, namelijk $413 miljoen.

De omzet bedroeg $34 miljoen in Q4 2022, met een nettoverlies van $44 miljoen. In de laatste 4 kwartalen bedroeg de omzet $127 miljoen en de nettoverliezen $115 miljoen.  De omzet was ongeveer 50/50 verdeeld tussen nCounter‑ en ruimtelijke‑biologie‑producten. 80‑85 % van de omzet komt van service en verbruiksartikelen voor de eerder verkochte apparatuur.  De vrije kasstroom was -$31 miljoen in Q4 2022 en was een cumulatief -$239,9 miljoen in de laatste 2 jaar.  Het heeft ook een nettoschuld van $114 miljoen.

Beschikbare cash is gedaald van $410 miljoen in Q1 2021 tot slechts $197 miljoen in Q4 2022. Het bedrijf zal binnen 12‑18 maanden meer geld moeten aantrekken tegen de huidige verbrandingssnelheid.

De prijs‑tot‑omzet‑ratio van Nanostring is relatief laag, namelijk 3,1. Dit weerspiegelt waarschijnlijk de recente verliezen, negatieve kasstroom en de naderende noodzaak om binnenkort meer kapitaal aan te trekken. De dramatische daling van de aandelenkoers sinds 2021 zou kunnen leiden tot een grotere verwatering van bestaande aandeelhouders dan gepland.

Net als bij 10x Genomics is de weg naar winstgevendheid afhankelijk van de brede adoptie van ruimtelijke biologie in de meeste onderzoekslaboratoria.

Nanostring of 10x Genomics?

Beide bedrijven beschikken over indrukwekkende technologieën die een revolutionair nieuw inzicht bieden in RNA‑ en proteomicanalyses. Er bestaat weinig twijfel dat ruimtelijke biologie spoedig het favoriete instrument zal worden voor onderzoekers in oncologie, neurologie en andere velden waar discrete en tijdelijke genexpressie de sleutel zijn tot het oplossen van dodelijke ziektes.

De concurrentiesituatie tussen de twee bedrijven lijkt vergelijkbaar met de vroege rivaliteit tussen Illumina en PacBio. Als die analogie waar is, kan de kleinere concurrent moeite hebben om bij te blijven en winstgevend te worden, aangezien hij het R&D‑budget moet evenaren ondanks lagere totale inkomsten. Het hogere inkomen stelt de grotere concurrent bovendien in staat veelbelovende startups over te nemen en hun technologieën in eigen machines te integreren.

Vanuit investeringsperspectief lijkt 10x Genomics veiliger. Het begint winstgevend te worden en heeft meer werknemers, cash‑reserves, kasstroom en een R&D‑budget om vooruit te blijven gaan.

Het is echter veel duurder geprijsd dan Nanostring op basis van de prijs‑tot‑omzet‑ratio. Dus, Nanostring kan beter presteren in termen van rendement op geïnvesteerd kapitaal ALS het de kloof in totale verkoop met 10x Genomics kan dichten. Als aan deze voorwaarde wordt voldaan, kan Nanostring zijn grotere rivaal overtreffen en de verwatering van binnenkomende aandeelhouders compenseren.