Sauver les synapses de la maladie d’Alzheimer avec Nutlin

Du médicament anticancéreux à la thérapie contre la maladie d’Alzheimer ?

Plus on découvre de nouvelles molécules pour des besoins médicaux spécifiques, comme les thérapies contre le cancer, plus le potentiel d’applications nouvelles de ces molécules augmente.

Un bon exemple est la récente découverte que le médicament anticancéreux expérimental Nutlin pourrait aider à réduire l’impact de la maladie d’Alzheimer.

Cela a été réalisé par des chercheurs de l’University of Colorado Anschutz Medical Campus, avec Tyler Martinez, doctorant et auteur principal de l’étude scientifique.

Cette étude a montré que Nutlin peut réduire l’élagage des synapses lié à l’accumulation de la protéine amyloïde‑β dans les neurones du patient, souvent considérée comme une cause clé de la maladie d’Alzheimer.

C’est une approche réellement innovante, car la plupart des recherches sur la maladie d’Alzheimer se concentrent sur l’élimination ou la prévention de l’accumulation des protéines amyloïdes. Cependant, il semble que prévenir les effets de cette accumulation puisse également fonctionner. Cela ouvre donc un tout nouveau champ de thérapies potentielles contre la maladie d’Alzheimer.

Comment Nutlin agit‑il ?

Nutlin est un nouveau médicament découvert en 2004. Il inhibe l’interaction entre une protéine appelée MDM2 et le suppresseur de tumeur très important p53. Nutlin a été découvert grâce au criblage d’une bibliothèque chimique.

MDM2 peut altérer l’activité de p53, ce qui explique pourquoi bloquer les interactions de MDM2 avec p53 peut aider dans certains types de cancer.

Mais MDM2 est également impliqué dans un phénomène appelé « élagage des synapses », qui est normal dans le cerveau post‑natal mais peut être anormalement accéléré dans la maladie d’Alzheimer.

MDM2 est particulièrement actif en présence de protéines amyloïdes. Cet élagage synaptique anormal entraîne alors une perte de mémoire et d’apprentissage, surtout lorsqu’il affecte l’hippocampe.

L’étude a été réalisée sur un modèle animal de rongeur utilisé pour la maladie d’Alzheimer. Elle a montré que l’inhibition du lien MDM2‑p53 « a complètement bloqué la perte d’épines dendritiques déclenchée par l’amyloïde‑β. Ainsi, inhiber cette protéine fonctionne clairement ».

L’étape suivante

L’avantage d’utiliser Nutlin est qu’il s’agit déjà d’un médicament bien étudié grâce à son application anticancéreuse et à son profil de sécurité et de toxicité connu. Le transformer en thérapie contre la maladie d’Alzheimer devrait donc être plus simple qu’une toute nouvelle molécule.

Il est toutefois possible qu’une autre substance chimique puisse inhiber MDM2 de façon encore plus efficace et avec un profil de sécurité supérieur. Le problème réside dans la recherche de cette substance.

L’IA peut‑elle aider ?

La médecine de précision d’aujourd’hui est boostée par l’IA pour analyser un volume de données impossible à traiter manuellement. Étant donné que Nutlin a été découvert grâce à un criblage laborieux d’une bibliothèque chimique en 2004, il est probable que le même type de processus, deux décennies plus tard, propulsé par l’IA, puisse aboutir à encore plus de découvertes.

Il est également possible que la chimie computationnelle conçoive sur mesure, à partir de zéro, une molécule visant spécifiquement MDM2.

L’IA peut aussi aider à mieux comprendre les effets de l’accumulation de protéines amyloïdes et à découvrir des cibles autres que MDM2.

Dans l’ensemble, il est probable que les progrès en calcul et en IA nous aideront à la fois à faire de nouvelles découvertes et à accélérer le rythme de la découverte, tant pour la recherche de nouveaux médicaments que pour l’innovation en général. Nous avons approfondi ce sujet dans nos articles « Changing the Timeline for Discoveries through Use of Artificial Intelligence (AI) » et « Disruptive Industries Coalescing Around a Core Technology – Artificial Intelligence (AI) ».

Actions biotechnologiques en Alzheimer et neurologie

1. NVIDIA

NVidia occupait initialement une position dominante sur le marché des cartes graphiques (GPU), principalement utilisées pour le jeu haut de gamme et la modélisation 3D. Les GPU peuvent exécuter des calculs en parallèle et diffèrent à cet égard des processeurs (CPU).

Il apparaît qu’ils sont tout aussi puissants pour entraîner les IA, faisant du matériel de Nvidia l’épine dorsale de la révolution IA.

NVidia développe maintenant des systèmes informatiques personnalisés pour différentes applications IA, des voitures autonomes aux reconnaissances vocales et IA conversationnelles, IA génératives, ou cybersécurité.

Il est probable que Nvidia n’ait pas encore épuisé les nouveaux cas d’usage pour son matériel IA. Par exemple, NVidia développe maintenant une gamme complète de solutions pour la découverte de médicaments, ainsi que des dispositifs médicaux alimentés par l’IA et de l’imagerie médicale assistée par IA.

Ainsi, Nvidia sera probablement un acteur essentiel dans la découverte de médicaments propulsée par l’IA, que ce soit via son matériel vendu ou directement.

Source: NVidia

Grâce à son expertise en matériel, Nvidia a pu créer de nombreux partenariats avec des entreprises innovantes de découverte de médicaments alimentées par l’IA, dont la plateforme de découverte de médicaments computationnelle de Schrödinger et sa base de données chimiques, Genentech de Roche, le AI Hub de GSK (y compris pour les vaccins), Amgen pour les modèles d’IA générative, le laboratoire humide et sec intégré de Recursion, et SandBoxAQ, la spin‑off d’Alphabet pour les logiciels quantiques.

2. Intra-Cellular Therapies

Intra-Cellular Therapies possède un traitement approuvé, CALYPTA, pour la schizophrénie et la dépression bipolaire. L’autorisation pour traiter les troubles bipolaires est récente (2022) et a fortement accéléré la croissance des ventes du médicament, triplant en 2022.

Le médicament n’a qu’un seul concurrent dans cette indication. Il s’agit d’un problème affectant 11 millions d’adultes aux États‑Unis. L’entreprise espère élargir l’étiquette de CALYPTA à d’autres troubles de l’humeur à l’avenir, ce qui pourrait toucher jusqu’à 21 millions d’adultes aux États‑Unis.

Le pipeline d’Intra-Cellular est axé sur la neuropathologie, incluant un essai clinique de phase 3 pour les troubles dépressifs majeurs et 6 autres essais en phases 1 & 2 qui comprennent des thérapies potentielles contre la maladie d’Alzheimer.

Source: Intra-Cellular Therapies

Intra-Cellular Therapies se développe rapidement dans une niche rentable avec peu de concurrence pour le moment. L’expansion future des prescriptions et des étiquettes de CALYPTA devrait soutenir la croissance des revenus. Le pipeline prometteur devrait créer de solides synergies dans le réseau de vente avec le médicament déjà approuvé.

3. Karuna Therapeutics

Karuna n’a encore aucun médicament approuvé, et est donc entièrement pré‑revenu.

Le pipeline de Karuna comprend un médicament étudié dans trois essais cliniques différents, tous en phase 3, pour la schizophrénie et la psychose liée à la maladie d’Alzheimer. L’approbation potentielle et le lancement du médicament contre la schizophrénie sont prévus pour la fin 2024.

Source: Karuna Pharmaceuticals

En atteignant potentiellement à la fois certains patients atteints d’Alzheimer et ceux atteints de schizophrénie, cela porte le marché adressable total pour le médicament en phase 3 à 10‑15 millions de personnes.

Les investisseurs dans Karuna misent sur l’approbation de son médicament le plus avancé d’ici 2024. Le financement nécessaire pour atteindre cet objectif est adéquat, mais ne pas obtenir l’approbation de la FDA serait probablement négatif pour le cours de l’action.

4. BrainStorm Cell Therapeutics

BrainStorm se concentre sur les maladies neurologiques telles que la sclérose en plaques, Alzheimer, Parkinson, la maladie de Huntington ou le trouble du spectre autistique. Le traitement contre la SLA est le seul en phase 3, avec l’espoir de l’obtenir rapidement, et les résultats préliminaires semblent indiquer qu’il pourrait aider s’il est utilisé de façon préventive.

Source: Brainstorm Cell

BrainStorm Cell utilise sa technologie cellulaire autologue (NurOwn®) : l’entreprise prélève les cellules de la moelle osseuse du patient et les transforme en neurones et autres cellules nerveuses. Il s’agit d’un processus assez court, ne durant que 7 jours.

Dans l’ensemble, BrainStorm semble être une entreprise intéressante d’un point de vue technologique, mais avec certains risques financiers. Les investisseurs audacieux pourraient vouloir surveiller la situation de près et n’acheter que lorsqu’ils comprennent à la fois les aspects scientifiques et la situation financière de l’entreprise.