Prix Nobel

Investir dans les réalisations du prix Nobel – Évolution dirigée pour de nouveaux outils chimiques & médicaux

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Histoire du prix Nobel

Le prix Nobel est la récompense la plus prestigieuse du monde scientifique. Il a été créé conformément au testament de M. Alfred Nobel afin d’attribuer un prix « à ceux qui, au cours de l’année précédente, ont apporté le plus grand bénéfice à l’humanité » dans les domaines de la physique, de la chimie, de la physiologie ou médecine, de la littérature et de la paix. Un sixième prix a ensuite été créé pour les sciences économiques par la banque centrale suédoise.

La décision d’attribuer le prix revient à plusieurs institutions académiques suédoises.

Préoccupations liées à l’héritage

La décision de créer le prix Nobel est venue à Alfred Nobel après qu’il eut lu son propre nécrologue, suite à une erreur d’un journal français qui avait mal compris la nouvelle du décès de son frère. Intitulé « Le marchand de la mort est mort », l’article français critiquait Nobel pour son invention d’explosifs sans fumée, dont la dynamite était la plus célèbre.

Ses inventions ont fortement influencé la guerre moderne, et Nobel a acheté une immense aciérie pour en faire un grand fabricant d’armements. En tant que chimiste, ingénieur et inventeur, il a réalisé qu’il ne voulait pas que son héritage soit celui d’un homme connu pour avoir fait fortune grâce à la guerre et à la mort d’autrui.

Prix Nobel

De nos jours, la fortune de Nobel est placée dans un fonds investi pour générer des revenus afin de financer la Fondation Nobel ainsi que la médaille en or vert plaquée, le diplôme et la récompense monétaire de 11 millions de SEK (environ 1 million de dollars) attribués aux lauréats.

Source: Britannica

Souvent, l’argent du prix Nobel est partagé entre plusieurs lauréats, surtout dans les domaines scientifiques où il est fréquent que 2 ou 3 figures majeures contribuent ensemble ou parallèlement à une découverte révolutionnaire.

Au fil des années, le prix Nobel est devenu LE prix scientifique, cherchant à équilibrer découvertes théoriques et très pratiques. Il a récompensé des réalisations qui ont jeté les bases du monde moderne comme la radioactivité, les antibiotiques, les rayons X, ou le PCR, ainsi que des sciences fondamentales comme la source d’énergie du soleil, la charge de l’électron, la structure atomique, ou la superfluidité.

L’évolution comme outil

Depuis la publication phare « De l’origine des espèces » de Charles Darwin en 1859, l’évolution est au cœur des sciences biologiques. Dans cet ouvrage, Darwin a rendu publique l’idée clé selon laquelle la vie évolue au fil du temps lorsqu’elle est soumise à la pression de l’environnement.

Depuis Darwin, les biologistes ont compris que l’évolution peut être une force très complexe, où non seulement la simple survie influence l’évolution, mais aussi de nombreux autres effets nuancent l’idée, tels :

Dans l’ensemble, l’évolution fonctionne en sélectionnant les mutations les plus bénéfiques parmi les mutations aléatoires dans une situation donnée. L’aspect important est qu’il s’agit d’un phénomène « aveugle », reposant sur des millions de mutations plutôt que sur une intention consciente.

Loin d’être un simple concept théorique, l’évolution a été un élément clé de la civilisation humaine. D’abord, la sélection artificielle de caractères utiles (pour les humains) apparaissant aléatoirement a rendu possible la domestication des cultures et des animaux.

Sans ces sources alimentaires plus productives, nous n’aurions peut‑être jamais quitté l’âge de pierre. Bien avant de connaître l’évolution ou l’évolution dirigée, nous l’avons exploitée à travers un mélange de suppositions et d’approximations.

Source: Cell

L’évolution peut également constituer une menace mortelle. Les agents pathogènes mutent constamment, et le « gagnant » est celui qui parvient à échapper à notre système immunitaire et à se propager plus efficacement. C’est également le mécanisme qui permet aux bactéries de développer une résistance aux antibiotiques, chaque génération s’améliorant progressivement à éviter les médicaments.

Comprendre l’évolution est un outil puissant pour la plupart des scientifiques ; certains ont poussé ce concept plus loin, remportant le prix Nobel de chimie en 2018.

Frances H. Arnold, qui a reçu la moitié du prix Nobel cette année‑là, a exploité les forces de l’évolution pour développer des procédés plus écologiques pour l’industrie chimique. Pendant ce temps, George P. Smith et Sir Gregory P. Winter ont utilisé l’évolution des virus pour créer de nouvelles thérapies salvatrices.

Source: Nobel Prize

Le pouvoir des enzymes

La plupart des processus biochimiques qui soutiennent la vie sont entraînés par des protéines spécialisées appelées enzymes.

Grâce à des structures 3D extrêmement complexes, ainsi qu’à l’incorporation fréquente d’éléments comme des métaux rares dans la protéine, elles peuvent accélérer des réactions chimiques qui, autrement, ne se produiraient jamais. Cette accélération de la réaction chimique s’appelle la catalyse.

Source: Ducksters

C’est ainsi que la vie peut réaliser des réactions chimiques comme la conversion de l’azote atmosphérique en ammoniaque (fixation de l’azote bactérienne).

Reproduire ce processus à l’échelle industrielle nécessite des températures extrêmes de plusieurs centaines de degrés ainsi qu’une grande quantité d’énergie et de machinerie complexe.

En raison de cette capacité étonnante des enzymes à réaliser des transformations chimiques avec moins d’énergie, les industries les utilisent depuis des décennies.

Au départ, cela se faisait en exploitant des micro‑organismes, comme la levure, pour la fermentation. Ensuite, l’industrie a commencé à utiliser les enzymes isolées elles‑mêmes. Mais Frances Arnold a eu une autre idée : modifier les enzymes naturelles pour les rendre plus utiles à l’homme.

Utiliser l’évolution pour créer de nouvelles enzymes

Son premier projet était de modifier une enzyme appelée subtilisine, utilisée dans les détergents, la transformation alimentaire, l’emballage et la gestion des déchets. Au lieu que la subtilisine naturelle fonctionne dans l’eau, elle devait fonctionner dans le solvant organique diméthylformamide (DMF). Le DMF dégrade normalement la plupart des protéines, rendant l’enzyme non fonctionnelle.

Elle crée d’abord des milliers de variantes de l’enzyme en introduisant des mutations dans le gène correspondant. Elle insère ensuite ce gène codant l’enzyme mutée dans des bactéries. En testant l’activité de la subtilisine mutée dans une solution à 35 % de DMF, elle a sélectionné la version qui fonctionnait le mieux. Elle a alors réalisé une série de mutations sur les séquences sélectionnées et a de nouveau vérifié leur activité.

De façon étonnante, après seulement 2 « générations » de cette évolution artificielle, elle avait déjà trouvé une nouvelle version de la subtilisine qui fonctionnait mieux dans le DMF que dans l’eau.

Elle a répété le processus une troisième fois en mutuant à nouveau cette dernière version de la subtilisine. Elle a découvert une variante qui fonctionnait 256 fois mieux dans le DMF que l’enzyme originale.

Source: Nobel Prize

Il convient de souligner qu’aucun chercheur n’aurait pu prédire quelle mutation produirait un tel résultat. Les vérifier manuellement une par une aurait été extrêmement coûteux et chronophage.

Au lieu de cela, reproduire les mécanismes de l’évolution dans un micro‑cosme a permis de découvrir de nouvelles solutions en un temps record. Cette méthode est devenue la base d’un champ entier d’ingénierie biochimique, créant des enzymes sur mesure pour une myriade d’applications pharmaceutiques, chimiques et biologiques.

Créer de nouveaux catalyseurs enzymatiques

Arnold ne s’est pas arrêtée à augmenter ou modifier l’activité préexistante des enzymes. Elle a également cherché à créer une toute nouvelle activité chimique qui n’existait pas dans la nature. Le problème est que sa méthode ne fonctionnerait pas, car il faut au moins un niveau initial d’activité souhaitée pour pouvoir le sélectionner et l’améliorer par l’évolution.

Pour cela, elle et son équipe ont commencé à modifier aléatoirement des enzymes possédant une activité catalytique qui, théoriquement, pourrait fonctionner sur d’autres réactions chimiques n’existant pas dans la nature, mais utiles pour l’industrie chimique.

Ils cherchaient une « enzyme promiscue avec au moins une faible activité pour la réaction visée » parmi les enzymes modifiées, même si elle était peu efficace. Une fois ce point de départ établi, l’évolution dirigée pouvait prendre le relais pour atteindre une haute efficacité après suffisamment de générations de sélection.

Source: Nobel Prize

Nouvelle biochimie

Si une toute nouvelle activité catalytique ne suffisait pas, l’équipe d’Arnold a même inventé de nouvelles classes de réactions biochimiques.

En partant de la même méthode à partir d’une enzyme à faible efficacité, ils ont découvert que l’enzyme Cytochrome C, provenant de Rhodothermus marinus, pouvait créer des liaisons carbone‑silicium avec très faible efficacité, essentiellement par accident plutôt que par conception.

Les liaisons carbone‑silicium, ou organosilicium, sont courantes dans la chimie humaine mais ne sont utilisées par aucun organisme biologique. Elles sont utiles dans les produits pharmaceutiques ainsi que dans de nombreux autres produits, y compris les produits chimiques agricoles, les peintures, les semi‑conducteurs, les ordinateurs et les écrans de télévision.

Plusieurs cycles d’évolution dirigée ont produit un Cytochrome C muté qui catalyse la formation de la liaison silicium‑carbone 40 fois mieux que l’enzyme de départ. L’enzyme évolué présentait également un nombre de tours 15 fois supérieur au meilleur catalyseur non enzymatique connu pour la même réaction.

Des résultats similaires ont également été obtenus dans la production de composés chimiques à un seul énantiomère (un parmi les nombreuses configurations 3D possibles d’une même molécule).

Avantages des enzymes issues de l’évolution dirigée

Lorsque seul un énantiomère parmi toutes les configurations est utile, les enzymes énantiosélectives peuvent améliorer drastiquement la productivité et réduire les déchets.

Parce que ces enzymes sont des catalyseurs constitués de protéines, elles éliminent également le besoin de métaux toxiques polluants et, souvent, de grandes quantités de solvants organiques.

Stimuler la recherche génétique

Parallèlement, d’autres chercheurs étudiaient le génome dans les années 1980, alors que les sciences génétiques étaient encore jeunes.

Un problème majeur était d’identifier le gène spécifique qui produirait une protéine connue, à une époque où nous étions des décennies avant le décodage du génome humain au début des années 2000.

L’équipe de George P. Smith a commencé à travailler avec des bactériophages, des virus spécialisés dans l’infection exclusive des bactéries, et capables de répliquer rapidement des séquences génétiques.

Smith a débuté avec une vaste bibliothèque de gènes ou fragments de gènes non identifiés. Il les a ensuite insérés dans l’ADN du virus codant une protéine à la surface de la capsule, faisant ainsi apparaître les protéines étrangères à la surface du virus.

Source: Nobel Prize

Il utilisait ensuite des anticorps pour « pêcher » la protéine d’intérêt, sélectionnant le bon phage parmi des millions. En même temps, il récupérait l’ADN contenu dans le phage, ce qui lui permettait d’associer le gène auparavant inconnu à la protéine recherchée.

Ils ont appelé cette technique « affichage de phage ».

En soi, cela constituait une percée en biologie moléculaire et a grandement contribué à une meilleure compréhension du génome. Cependant, c’est grâce à la contribution du troisième lauréat de ce prix Nobel que l’apport le plus important de l’affichage de phage à l’humanité allait émerger.

Évolution des anticorps

Les forces évolutives ne jouent pas seulement sur des espèces entières ou sur des enzymes spécifiques, mais aussi sur notre système immunitaire.

Grâce à des variations aléatoires de leur séquence génétique, nos cellules immunitaires peuvent produire des centaines de milliers de types différents d’anticorps. Pour éviter les maladies auto‑immunes, un processus de sélection élimine les anticorps qui réagiraient contre les cellules du corps. La diversité encore énorme des anticorps restants permet, en théorie, à tout nouveau virus ou bactérie d’être reconnu par au moins un type d’anticorps.

Dans une vraie dynamique évolutive, ces anticorps efficaces seraient sélectionnés et multipliés, créant une immunité contre la maladie. Cette capacité des anticorps à « évoluer » pour correspondre à des protéines spécifiques liées à des maladies a déjà été exploitée en injectant des souris avec ces protéines et en récupérant les anticorps produits en réponse pour les utiliser comme thérapie.

Cependant, le problème était que, étant des anticorps de souris, le corps humain réagissait souvent mal aux anticorps étrangers.

Mélanger l’affichage de phage & l’évolution dirigée

C’est ici que Gregory Winter a eu l’idée d’utiliser la méthode d’affichage de phage de Smith.

Tout d’abord, il a démontré une nouvelle méthode permettant aux phages d’afficher la partie active de l’anticorps à la surface de la capsule virale. Il a ensuite constitué une bibliothèque de phages contenant des milliards de variantes d’anticorps sur leurs surfaces.

À partir de cette bibliothèque, les phages dont les anticorps correspondaient au moins partiellement à une protéine cible étaient « pêchés ». Il a alors appliqué la méthode d’évolution dirigée d’Arnold pour modifier aléatoirement la séquence de l’anticorps et créer une nouvelle bibliothèque de fragments de phage/anticorps.

De cette nouvelle bibliothèque, seuls les fragments d’anticorps avec la meilleure correspondance étaient conservés, et le processus était répété jusqu’à obtenir une affinité très élevée pour la protéine cible.

Grâce à cette méthode, il aurait, dès 1994, développé des anticorps qui se liaient aux cellules cancéreuses avec un haut niveau de spécificité.

Nouvelles options thérapeutiques

Winter a ensuite fondé Cambridge Antibody Technology, transformant cette technologie en thérapies.

En 2002, le premier anticorps thérapeutique entièrement humain approuvé, créé par affichage de phage, a été commercialisé sous le nom d’Adalimumab et la marque HUMIRA, commercialisé par AbbVie (ABBV ). Le médicament se lie au TNF‑α, une cytokine responsable du déclenchement de l’inflammation. L’Adalimumab est utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis, des maladies inflammatoires de l’intestin et d’autres maladies liées à l’inflammation.

L’Adalimumab aurait généré 20,7 milliards de dollars pour AbbVie en 2021 et semble tenir le coup même avec l’apparition de biosimilaires (médicaments génériques pour les produits biologiques). En 2006, Cambridge Antibody Technology a été rachetée par AstraZeneca (AZN ) pour 702 millions de livres sterling.

L’affichage de phage est actuellement utilisé pour créer de nombreuses autres thérapies à base d’anticorps, y compris pour les syndromes inflammatoires, la neutralisation de toxines, la lutte contre les maladies auto‑immunes et le traitement du cancer métastatique.

Investir dans l’évolution dirigée

Actuellement, les thérapies à base d’anticorps développées avec la thérapie par phage représentent de loin le plus grand marché créé par le développement de méthodes exploitant l’évolution dirigée, suivies de près par les catalyseurs enzymatiques.

Vous pouvez investir dans les entreprises concernées via de nombreux courtiers, et vous trouverez ici, sur securities.io, nos recommandations pour les meilleurs courtiers aux États‑Unis, Canada, Australie, Royaume‑Uni, et de nombreux autres pays.

Si vous n’êtes pas intéressé par le choix d’entreprises spécifiques, vous pouvez également vous tourner vers des ETF biotech tels que le WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) (WT ), le VanEck Biotech ETF (BBH) ou le First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT), qui offrent une exposition plus diversifiée pour profiter de la croissance de l’économie biotech.

Entreprises d’enzymes et d’anticorps

1. Codexis

CDXS Graphique du prix

L’entreprise se concentre sur les enzymes. Comme expliqué plus haut, ces protéines peuvent « faire arriver » (catalyser) des réactions chimiques qui seraient autrement impossibles ou très lentes.

L’objectif de Codexis est de remplacer les processus chimiques par des processus biochimiques pilotés par des enzymes.

Elle utilise l’apprentissage automatique pour créer des milliers de variantes d’enzymes afin d’optimiser leurs performances, que ce soit en productivité, spécificité, stabilité ou concentration dans l’organisme hôte.

Ces enzymes sont sélectionnées grâce à l’évolution dirigée en utilisant la plateforme CodeEvolver de l’entreprise.

Source: Nature

Elle peut alors proposer des enzymes sur mesure aux entreprises industrielles et pharmaceutiques.

Elle se concentre sur 3 applications :

  • Biothérapies pour traiter les maladies génétiques, avec 24 candidats dans le pipeline de recherche
  • Recherche en sciences de la vie, notamment la génomique et la synthèse d’ADN & d’ARN.
  • Fabrication pharmaceutique, par exemple l’optimisation des installations de production existantes.

L’entreprise cherche également à se développer sur le marché de la fabrication d’ARNi et de siRNA. Ces technologies deviennent un axe majeur de l’industrie biotech et pharmaceutique, avec actuellement 6 thérapies siRNA approuvées et, à l’échelle mondiale, plus de 450 actifs RNAi en cours de développement, dont 42 sont en essais cliniques de phase 2 & 3.

Source: Codexis

Pour l’instant, 90 % des revenus proviennent des enzymes, pas des biothérapies. L’objectif est de croître avec les entreprises pharmaceutiques de taille moyenne tout en maintenant les relations avec les grandes entreprises pharmaceutiques existantes.

2. Ginkgo Bioworks

DNA Graphique du prix

L’entreprise produit des organismes à la demande pour des applications spécifiques, y compris les applications biomédicales ainsi que les programmes de sciences industrielles et des matériaux.

Elle possède également un important segment de biosécurité, qui a connu un essor pendant la pandémie.

Dans la plupart des cas, une forme d’évolution dirigée est utilisée dans la production et la sélection des produits de Ginkgo.

Ginkgo Bioworks (DNA ) a diversifié largement ses applications avec de nombreux programmes de recherche et partenariats :

Elle gagne de l’argent en étant payée d’avance pour le processus de développement, puis en percevant des redevances sur le produit fini.

Les partenariats de Ginkgo s’élargissent constamment, avec :

Ginkgo Bioworks collabore également avec toutes les grandes entreprises agricoles, dont la plupart ont un intérêt dans la production de biocarburants et la microbiologie. Parmi elles figurent Bayer, Cargill, Syngenta, Corteva, ADM, Exacta, et bien d’autres.

L’expérience de Ginkgo dans la conception sur mesure de séquences génétiques, d’organismes et de sélection, ainsi que dans la surveillance de la biosécurité, en fait un fournisseur clé pour chaque industrie cherchant à exploiter les enzymes et les anticorps pour leurs applications spécifiques.

En tant que prestataire de services, Ginkgo est bien positionnée pour capitaliser sur la croissance de l’ensemble du secteur.

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Jonathan est un ancien chercheur en biochimie qui a travaillé dans l'analyse génétique et les essais cliniques. Il est maintenant analyste boursier et rédacteur financier, spécialisé dans l'innovation, les cycles de marché et la géopolitique dans sa publication 'The Eurasian Century'.