Sokeudesta lihankorvikkeisiin: CRISPR-geenimuokkaus jatkaa lupaavien tulosten tuottamista

CRISPR-revoluutio

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) on äskettäin löydetty työkalu geenieditointiin. Se mahdollistaa erittäin tarkan ja kohdennetun geenieditoinnin, ja sen löytäjät ovat voittaneet 2020 Nobel Prize.

Alkuperäinen löydetty CRISPR-järjestelmä oli CRISPR-Cas9, ja sen jälkeen on löydetty tai luotu monia muokattuja CRISPR-järjestelmiä. Voit lukea lisää CRISPR:n teknisistä yksityiskohdista artikkelissamme “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”

CRISPR on genomisen vallankumouksen eturintamassa, ja ensimmäiset sen avulla toteutetut geeniterapiat on nyt hyväksytty verisairauksiin, mistä käsittelimme tarkemmin artikkelissa “How CRISPR Companies Target Sickle Cell Anemia”.

Lähes jokainen kulunut kuukausi näyttää tuovan aivan uuden vallankumouksellisen CRISPR-terapian tai -sovelluksen. Viimeisin on harvinaisen näköhäiriön parantaminen.

Sokeuden parantaminen CRISPR:lla?

Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration -tutkimuksessa tutkijat ja lääkärit Harvard Medical Schoolin, Pennsylvanian, Michiganin, Miamin, Oregon Health and Science -yliopistoissa sekä Perelman School of Medicineissa ja Editas Medicinessä ovat nähneet merkittäviä tuloksia hoidettaessa tautia nimeltä Leber Congenital Amaurosis (LCA).

LCA aiheuttaa näön heikkenemisen varhaisen elämän ensimmäisinä kuukausina. Tällä hetkellä LCA:lle ei ole hoitoa, ja se vaikuttaa arviolta 50 000 ihmiseen Yhdysvalloissa ja 180 000 ihmiseen maailmanlaajuisesti.

After a break in 2022,  Editas Medicine (EDIT ) ilmoitti toukokuussa 2024, että EDIT-101 -kliininen koe on nähnyt 79 %:n (14 osallistujasta) mitattavissa olevan parannuksen kokeellisen geeniterapian jälkeen.

“Yksi kokeen osallistujistamme on jakanut useita esimerkkejä, kuten puhelimen löytämisen sen kadottamisen jälkeen ja sen, että kahvinkeitin toimii, kun näkee sen pienet valot.

Vaikka nämä tehtävät saattavat vaikuttaa triviaaleilta näkökykyisille, tällaiset parannukset voivat vaikuttaa merkittävästi elämänlaatuun heikossa näössä olevilla.” – Mark Pennesi, M.D., Ph.D. – Oregon Health & Science Universityn johtava tutkija

Seuraavat askeleet EDIT-101:lle

Kun hoidon tehokkuus on todistettu, eikä vakavia sivuvaikutuksia ilmennyt, seuraava askel on määrittää “ihanteellinen annostus, onko hoitovaikutus voimakkaampi tietyissä ikäryhmissä, kuten nuoremmilla potilailla, ja sisällyttää tarkennettuja päätepisteitä päivittäisten toimintojen vaikutusten mittaamiseksi.”

“Toivomme, että tutkimus raivaa tietä nuorempien lasten hoidoille, joilla on samankaltaisia tiloja, ja edelleen parantaa näkökykyä.

Tämä koe on merkittävä virstanpylväs geneettisen sairauden, erityisesti geneettisen sokeuden, hoidossa, tarjoten tärkeän vaihtoehtohoidon, kun perinteiset hoitomuodot, kuten geenilisäys, eivät ole mahdollisia.” – Tomas S. Aleman, M.D. – Lasten silmälääkäri Philadelphia Children’s Hospitalissa.

Viimeisimmät CRISPR-edistysaskeleet

In-vivo CISPRin tulo

EDIT-101:n tulokset osoittavat “in-vivo”-lähestymistavan potentiaalin CRISPR-terapioissa, mikä eroaa “ex-vivo”-menetelmästä, jota käytetään nyt hyväksytyissä CRISPR-terapioissa verisairauksiin, kuten sirppisolutauti ja beeta-talassemia.

(Käsittelimme yksityiskohtaisesti tämän ensimmäisen koskaan hyväksytyn CRISPR-hoidon artikkelissamme “(Sickle Cell Disease Gene Therapies Approved by FDA Highlighting Potential of CRISPR/Cas9 Technologies)”.

Synnynnäisen sokeuden parantaminen saattaa olla vasta alkua tällaisille terapioille, ja muita lupaavia tuloksia on:

• Tammikuussa 2024 saavutettiin maailman ensimmäinen onnistunut hoito 11‑vuotiaalle pojalta, joka syntyi synnynnäisen kuuroutumisen kanssa. Kliinisen kokeen toteutti Eli Lilly(LLY) ja sen omistama pieni bioteknologiayritys Akouos. CRISPR:n käyttö kuuroutumisen parantamiseen käsiteltiin artikkelissamme “Hearing Restored in Deaf Children in Gene Therapy Clinical Trial”.
  • Muita vastaavia kokeita on käynnissä, joista kaksi Kiinassa tukee Otovia Therapeutics ja Shanghai Refreshgene Therapeutics, ja yksi Regeneron (REGN) + Decibel Therapeutics
• Excision Bion EBT-101 -terapia ihmisen immuunikatovirusta (HIV) vastaan sai ensimmäiset positiiviset koetulokset (turvallisuusprofiili), ja se aikoo aloittaa terapeuttisen arvioinnin, pyrkien “poistamaan integroidun retroviruksen ihmisen solujen genomista”.
• Verve Therapeutics llä on kaksi toiminnassa olevaa in-vivo -geeniterapiaa, VERVE-101 ja VERVE-102, jotka molemmat kohdistuvat sydän- ja verisuonitauteihin.
  • Yrityksen teknologia perustuu perusmuokkaukseen, joka voi olla turvallisempi ja/tai tehokkaampi vaihtoehto kuin perinteinen CRISPR-geenimuokkaus.
• Perusmuokkaus on aihe, josta keskustelimme aiemmin artikkelissa “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (CRSP ) ”. Ja Beam Therapeutics, toinen perusmuokkauksen edelläkävijä, edistyy myös.
  • Beam Therapeutics pyrkii käyttämään perusmuokkausta CAR-T-solujen muokkaamiseen T-solun akuutin lymfoblastisen leukemian (T-ALL) ja T-solun lymfoblastisen lymfooman (T-LL) hoitoon

Muut työskentelevät CRISPR:n hyödyntämiseksi syövän torjunnassa, mukaan lukien CRISPR Therapeutics, Ginkgo Bioworks Holdings (DNA ), Editas Medicine., Caribou Biosciences (CRBU ) ja Intellia Therapeutics (NTLA ). Tutkimme tätä aihetta tarkemmin artikkelissamme “How Can CRISPR Be Used to Treat Cancer“.

CRISPR lääketieteen ulkopuolella

Jos CRISPR on turvallista muokata potilaiden kehoja, se on myös turvallista muuttaa ruokaa. Esimerkiksi sitä voitaisiin käyttää luomaan sienistä valmistettuja lihankorvikkeita, jotka maistuvat ja tuntuvat kuin liha, kuten näimme artikkelissa “Using CRISPR-Cas9 to Gene Hack Edible Mycelium Into Meat Substitutes.”.

Artikkelissa “CRISPR Beyond Human Health: The New Investing Frontier for Gene Editing” selitimme, miten CRISPR:ia käytetään myös kasvien muokkaamiseen, saavuttaen tarkempia geneettisiä muutoksia uusien kasvilajikkeiden luomiseksi, torjunta-aineiden ja herbicideiden tarpeen vähentämiseksi tai tehokkaampien leväbiopolttoaineiden kehittämiseksi.

Sitä käytetään myös tuottamaan enemmän eläintuotteita ja mahdollisesti muuttamaan kasvit ja eläimet biolaitoksiksi, jotka tuottavat ihmisen lääkkeitä, valmiita siirrettäviä elimiä, orgaanisia mausteita ja tuoksuja ym.

CRISPR:ia voitaisiin jopa käyttää “herättämään” kuolleita lajeja, ja yritys Colossal Laboratories & Biosciences työskentelee mammutin uudelleenluomiseksi jäätyneestä DNA:sta käyttäen CRISPR:ia.

Uusien teknologioiden hyödyntäminen

Lisää dataa

Pieni osa bioteknologian innovaation kärjestä on teknologinen edistys muilla tieteellisillä aloilla.

Ensimmäinen sysäys geneettiseen tieteeseen oli halvan massasekvensoinnin nousu, kuten tarkastelimme kahden suurimman sekvensointilaitteiden valmistajan artikkelissamme “Illumina vs Pacific Bioscience: Choosing the Next Generation Genome Sequencing Company”.

Tarkemmat analyysityökalutkin kehittyvät, erityisesti spatiaalibiologia (“Spatial Biology: Nanostring vs 10x Genomics (TXG ) ”) ja yleisesti monien -omisten, kuten proteomiikan, transkriptomiikan, metabolomiikan ym., yhdistyminen moniomiseen analyysiin (“Multiomics Are The Next Step In Biotechnology”).

Datan hallinta tekoälyn avulla

Pitkään lääketieteen historiassa hyvän tiedon saaminen kehon tapahtumista on ollut vaikea haaste.

Uusien analyysityökalujen tulva on jättänyt lääketieteelle päinvastaisen ongelman: liian paljon dataa prosessoitavaksi, ja niin monimutkaista, että se on lähes mahdotonta ymmärtää. Tutkimme tätä aihetta monilla esimerkeillä artikkelissamme “Advances in AI and CRISPR Technologies To Expedite Our Understanding of Genetic Diseases“.

AI-työkalut kuten DeepCRISPR, CRISTA ja DeepHF käytetään ohjaamaan RNA:ita tietylle kohdesekvenssille. Optimaalisten ohjaavan RNA:n ennustaminen ottaa huomioon useita tekijöitä, kuten genominen konteksti, haluttu mutaatiotyyppi, on-target -pisteet, off-target -pisteet, mahdolliset off-target -sijainnit ja geenieditoinnin mahdolliset vaikutukset sen toimintaan.

AI-mallit auttavat lisäksi optimoimaan erilaisia teknologioita genomin muokkaamiseen, kuten base (kohdennetut muutokset DNA:n sekvenssiin), prime (‘etsi‑ja‑korvaa’ -muokkaus) ja epigenomi (molekulaaristen merkkien lisääminen tai poistaminen DNA:sta), mikä mahdollistaa tarkan ja ohjelmoitavan muutoksen DNA‑sekvensseihin ilman donor‑DNA‑mallien käyttöä.

Paras asia on, että tällaiset työkalut eivät rajoitu suljettuun, patentoituun ohjelmistoon, jonka lääkeala pitää suljettuna.

Sen sijaan uudet AI-työkalut CRISPR-geenimuokkauksen optimoimiseksi on nyt julkaistu avoimen lähdekoodin muodossa, kuten puhuimme artikkelissa “AI-Enabled Gene-Editing Made Possible with ‘OpenCRISPR-1“.

CRISPR-yritykset

1. CRISPR Therapeutics

Mikä erottaa CRISPR Therapeuticsin muista, on tähdistöperustajatiimi, johon kuuluu tohtori Emmanuelle Charpentier, jonka perustavanlaatuinen tutkimus paljasti CRISPR-Cas9-teknologian keskeiset mekanismit, luoden perustan CRISPR-Cas9:n monipuoliselle ja tarkalle geenieditointityökalulle. Lukuisa määrä palkintoja on tunnustanut hänen työtään, mukaan lukien Breakthrough Prize in Life Science.

CRISPR Therapeutics kehittää tehokasta ja monipuolista CRISPR/Cas9-geenieditointialustaa terapioihin, jotka hoitavat hemoglobiinipathioita, syöpää, diabetesta ja muita sairauksia.

Ensimmäinen heillä edistämä terapia oli verisairauksien beeta-thalassemian ja sirppisolutaudin kohdistaminen.

Heidät on nyt hyväksytty kaupallisella nimellä Casgevy molempiin sovelluksiin. Yrityksen ensimmäinen allogeeninen CAR-T -ohjelma, joka kohdistuu B-solun maligniteetteihin, on myös kliinisissä kokeissa.

Vaikka sirppisolutauti on sairaus, jonka markkinat ovat kiistatta pieniä, teknologian kypsyttyä he voivat laajentaa kohdistamista muihin taudinvektoreihin.

Ensimmäisen hyväksytyn CRISPR-terapian yrityksenä CRISPR Therapeutics on hyvässä asemassa olla ensimmäinen, joka tuottaa positiivista kassavirtaa teknologiasta ja laajentaa sen sovelluksia edelleen.

Ja tämä loistava tulosrekisteri tekee todennäköisesti yrityksestä halutun kumppanin kaikille muille lääkeyrityksille, jotka haluavat kiihdyttää CRISPR-terapioita.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Yritys tuottaa tilauspohjaisia organismeja erityistarkoituksiin. Se on laajentanut sovelluksiaan monilla tutkimusohjelmilla ja kumppanuuksilla:

• Kannabinoidit
• mRNA-rokotteiden tuotanto ja nukleiinihappon lääke
• Elintarvikeproteiinit
• Biologisen lannoitteen tuotanto yhteistyössä Bayerin kanssa
• Ohjelmoitavat mikrobit suolistosairauksia varten
• Mikromuovien bioremediointi
• Bioturvallisuus ja patogeenien havaitseminen
• Jätteiden ja kontaminaatioiden kierrätys

Monet näistä muokkauksista perustuvat CRISPR:iin tai vastaaviin geenieditointiteknologioihin, erityisesti sen CAR-T syöpäsoluterapiat.

Tarjoamalla valmiin alustan solujen suunnitteluun, Ginkgo kehittyy keskeiseksi palveluntarjoajaksi biotekniikkateollisuudessa, ylittäen lääkealan ja siirtyen maatalouteen, bioturvallisuuteen ja teollisiin kemiallisiiin prosesseihin. Se tarjoaa asiantuntemusta ja nopeutta, ja voi auttaa vähentämään kiinteitä kustannuksia sekä tutkimusprojektin tarvitsemien pääomakustannusten määrää.

Tämä näkyy yrityksen erittäin monipuolisessa asiakas- ja kumppanijoukossa viime vuosina.

Se on houkutteleva osake sijoittajille, jotka haluavat panostaa geenieditointi- ja solusuunnitteluteknologioihin, mutta ei yhteen tiettyyn sovellukseen. Tämä on yleensä kiinnostavampaa kasvukeskeisille sijoittajille.

Suurin osa CRISPR-yrityksistä keskittyy ihmisen lääketieteeseen ja geneettisiin sairauksiin, jättäen Ginkolle mahdollisuuksia maataloudessa, bioinsinööriassa, energiassa ja bio-tuotteissa (mukaan lukien kannabinoidit). Yhdessä geneettisten tietoaineistojen, geenieditointityökalujen ja tekoälyn (myös avoimen lähdekoodin) nopean laajentumisen kanssa, tämä voi osoittautua valtavaksi mahdollisuudeksi Ginkgo Bioworksille.