Sirppisolusairaus ja geenimuokkaus: vuoden 2023 katsaus

Sirppisolusairaus ja geenimuokkaus: vuoden 2023 katsaus

Sirppisolusairaus (SCD) on perinnöllinen verisairaus, jossa hemoglobiinigeenin muutos tuottaa poikkeavaa hemoglobiinia. Hemoglobiini kuljettaa happea punasoluissa. Tämä katsaus kuvaa lokakuun 2023 kehitystilannetta ja olennaisia myöhempiä muutoksia.

Tämän seurauksena punasolut ovat sirpin muotoisia ja pyrkivät juuttumaan verisuoniin, mikä aiheuttaa heikentynyttä verenvirtausta ja tukoksia. Tällaiset tukokset voivat aiheuttaa äärimmäistä kipua, turvotusta, näköongelmia ja alttiutta infektioille.

Tämä myös aiheuttaa punasolujen kuoleman vain 10–20 päivässä normaalin 120 päivän sijaan, mikä johtaa anemiaan potilailla.

Alkuperäisen katsauksen arviot olivat yli 20 miljoonaa sairastavaa maailmanlaajuisesti ja noin 100 000 Yhdysvalloissa. Kyse on historiallisista arvioista.

Yhdysvaltalaisissa arvioissa noin yhdellä 13:sta mustasta tai afroamerikkalaisesta vastasyntyneestä on sirppisolugeenin kantajuus ja yhdellä 365:stä sirppisolusairaus. Kantajuus ei ole sama asia kuin sairaus.

Tehokkaita hoitoja oli jo ennen geenimuokkausta: esimerkiksi hydroksiurea ja verensiirrot vähentävät komplikaatioita. Luovuttajan veren kantasolujen siirto voi olla parantava tietyille potilaille, mutta sopivan luovuttajan saatavuus ja hoidon riskit rajoittavat käyttöä.

Punasoluja muodostuu ja poistuu jatkuvasti. Veren kantasoluihin kohdistuva hoito pyrkii muuttamaan uusien punasolujen tuotantoa, ei muokkaamaan jokaista kypsää punasolua erikseen.

Geeniterapian mahdollisuudet

Sirppisolusairauden keskeinen HbS-muutos on HBB-geenissä. Sairauteen voivat liittyä myös toisen hemoglobiinivariantin tai beetatalassemian yhdistelmät. Geeniterapia voi lisätä toimivaa hemoglobiinia tai muuttaa sen tuotannon säätelyä; sen ei aina tarvitse korjata alkuperäistä mutaatiota.

Veren kantasolujen onnistunut muokkaus voi tuottaa pitkäaikaista hyötyä, mutta täydellistä elinikäistä paranemista kaikille ei voida luvata.

Tavanomainen CRISPR-Cas9 tekee kohdistettuja DNA-katkoksia. Se ei automaattisesti vaihda yhtä emästä virheettömästi. Emäsmuokkaus ja muut menetelmät toimivat eri tavoin, ja turvallisuus sekä tehon kesto on tutkittava.

Monet yritykset työskentelevät tämän teknologian parissa, ja SCD on monien ensisijainen kohde.

Sirppisolusairauden geenimuokkausta kehittäviä yrityksiä

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Hintakaavio

CRISPR Therapeutics (CRSP ) -yhtiötä oli mukana perustamassa Emmanuelle Charpentier, joka jakoi vuoden 2020 kemian Nobelin Jennifer Doudnan kanssa. Yhtiö soveltaa CRISPR-Cas9-menetelmää lääketieteeseen.

CRISPR Therapeutics ja Vertex kehittivät exa-cel-hoitoa sirppisolusairauteen ja verensiirroista riippuvaiseen beetatalassemiaan. Niillä oli lisäksi erillisiä tutkimusohjelmia tyypin 1 diabetekseen; tämä ei tarkoita exa-celin hoitavan diabetesta.

Exa-cel lisää sikiöhemoglobiinin eli HbF:n tuotantoa muokkaamalla BCL11A-geenin punasolulinjan säätelyaluetta. Se ei suoraan korjaa HBB:n sirppisolumutaatiota. HbF:ää muodostuu luonnostaan ennen syntymää, ja sillä on aikuisten hemoglobiinia suurempi happiaffiniteetti.

Lisääntynyt HbF voi vähentää punasolujen sirppiytymistä ja auttaa korvaamaan beetatalassemian puutteellista hemoglobiinin tuotantoa. Vaste ja soveltuvuus riippuvat potilaasta; kyse ei ole kaikkien tapausten automaattisesta paranemisesta.

Potilaan omat verta muodostavat kantasolut kerätään ja muokataan laboratoriossa eli ex vivo. Ennen muokattujen solujen infuusiota tarvitaan luuydintä tyhjentävä solunsalpaajahoito, johon liittyy merkittäviä riskejä. Exa-cel on hoidon kehitysnimi, ei toimenpiteen yleisnimitys.

Vuoden 2023 alun esityksessä 42/44 beetatalassemiapotilaasta oli lopettanut punasolusiirrot; kahdella muulla siirtomäärä oli vähentynyt 75 ja 89 prosenttia. Kaikki 31 sirppisolupotilasta olivat seurannassaan ilman verisuonitukoskriisejä, mutta seuranta vaihteli 2–32,3 kuukauteen. Nämä historialliset välitulokset eivät ole kaikkien myöhempien analyysien potilasmäärät tai päätetapahtumat. Lisätietoa on CRISPR Therapeuticsin omassa esityksessä.

Vuonna 2023 exa-celin myyntilupahakemukset olivat käsittelyssä. FDA hyväksyi hoidon Casgevy-nimellä sirppisolusairauteen 8. joulukuuta 2023 ja verensiirroista riippuvaiseen beetatalassemiaan tammikuussa 2024. Alkuperäiset hyväksynnät koskivat vähintään 12-vuotiaita; nykyisessä FDA-tuotetiedossa on myös vähintään 2-vuotiaiden käyttöaihe STN 125787:lle. Samana joulukuun päivänä hyväksytty Lyfgenia on geenilisäyshoito, ei CRISPR-muokkaus.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT Hintakaavio

Jennifer Doudna oli yksi Editasin perustajista. Hänen yrityksistään on lisätietoa artikkelissa ”Parhaat Jennifer Doudna -yritykset, joita kannattaa seurata”.

Editasin vuoden 2023 EDIT-301-ohjelma käytti muokattua AsCas12a-entsyymiä HbF-tuotannon lisäämiseen. Se ei ollut sama menetelmä kuin kaikki yhtiön muut Cas9-ohjelmat.

Linkitetty artikkeli käsittelee erillistä Cas12a2-järjestelmää, jota ei pidä sekoittaa Editasin AsCas12a-menetelmään: ”Mikä on CRISPR-Cas12a2 ja miksi se on tärkeä?”.

Cas12a:n mahdollisia ominaisuuksia ovat:

• Erilaiset kohdesekvenssivaatimukset voivat mahdollistaa kohteita, joihin Cas9 ei sovellu.
• Muokkaustehokkuus riippuu kohteesta, solusta ja toteutuksesta; Cas12a ei ole yleisesti Cas9:ää tehokkaampi.
• Useita kohteita voidaan muokata samalla kertaa tietyillä Cas12a-toteutuksilla, mutta ominaisuus ei yksin takaa turvallisuutta.

Editasilla on lisenssejä Cas12a-teknologiaan. AsCas12a-ohjelma ei ole Cas9-ohjelma, mutta siitä ei seuraa yleistä varmuutta kaikkien kaupallistamiseen tarvittavien patenttilisenssien puuttumisesta.

Vuoden 2023 katsauksessa EDIT-301:tä tutkittiin vaiheen 1/2 RUBY- ja EdiTHAL-tutkimuksissa. Mainittu 40 potilasta kuvasi suunniteltua tutkimuskokoa, ei varmistettua hoidettujen määrää. Lisätietoa on tutkimuksen suunnittelua ja varhaisia tuloksia käsittelevässä esityksessä.

Lokakuussa 2023 FDA myönsi EDIT-301:lle RMAT-statuksen vaikean sirppisolusairauden tutkimukseen. RMAT voi helpottaa kehitystä ja viranomaisyhteistyötä; etusijainen hakemuskäsittely edellyttää omien kriteeriensä täyttymistä. Status ei ole myyntilupa.

Vuonna 2023 ennustettu rahoituksen riittäminen vuoteen 2025 oli senhetkinen arvio. Joulukuussa 2024 Editas lopetti EDIT-301:n eli reni-celin kliinisen kehityksen ja siirsi painopisteen elimistössä tehtävään geenimuokkaukseen.

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM Hintakaavio

Vuonna 2017 perustettu Beam keskittyy ”emäsmuokkaukseen”. Menetelmä mahdollistaa tiettyjä emäsmuutoksia yleensä ilman DNA:n kaksoisjuostekatkoa. Se ei mahdollista kaikkia muutoksia eikä ole automaattisesti virheetön. Useiden kohteiden muokkaus riippuu toteutuksesta.

Beamin Giuseppe Ciaramella vertasi tavanomaisia DNA:ta leikkaavia menetelmiä saksiin ja emäsmuokkausta kynään, jolla muutetaan DNA:n yksittäisiä kirjaimia. Vertaus kuvaa toimintaperiaatetta, ei takaa täydellistä tarkkuutta.

Beam Therapeutics (BEAM ) oli vuoden 2023 katsauksessa varhaisessa kehitysvaiheessa, ja tuotantolaitoksen toiminnan odotettiin alkavan loppuvuodesta 2023. Tämä on historiallinen aikataulu, ei nykytilan kuvaus. Useat silloiset ohjelmat olivat tutkimuksessa tai kliinisten vaiheiden 1/2 alussa.

Painopisteitä olivat veritaudit, kuten sirppisolusairaus, syöpä sekä harvinaiset perinnölliset sairaudet, kuten glykogeenin varastoitumissairaus ja alfa-1-antitrypsiinin puutos (AATD).

Lokakuussa 2023 Beam ilmoitti aikovansa priorisoida BEAM-101- ja ESCAPE-ohjelmia sirppisolusairauteen sekä BEAM-302:ta alfa-1-antitrypsiinin puutokseen.

Samalla yhtiö ilmoitti keskeyttävänsä hepatiitti B -ohjelman omaa kehitystä kumppanin etsinnän ajaksi ja vähentävänsä henkilöstöä noin 20 prosenttia eli sata henkilöä. Senhetkisten rahavarojen ja suunniteltujen säästöjen arvioitiin riittävän vuoteen 2026. Kyse oli varojen määrästä, ei kassavirrasta.

Tämä oli vuoden 2023 rahoitus- ja priorisointisuunnitelma. Arvioitu toiminta-aika ei tarkoittanut kliinisten tutkimusten valmistumista tai tuotteen hyväksyntää vuoteen 2026 mennessä.

4. Precision BioSciences, Inc.

Ex vivo -hoidossa solut kerätään potilaalta, muokataan laboratoriossa ja palautetaan. Muokkausta voidaan tarkastella ennen infuusiota, mutta hoitoon liittyy silti keräyksen, valmistuksen, esihoidon ja siirteen kiinnittymisen haasteita.

In vivo -hoidossa muokkaus tapahtuu elimistössä. Se voisi vähentää joitakin käytännön vaiheita, mutta oikeiden solujen tavoittaminen, riittävä muokkaus ja turvallisuus on osoitettava erikseen; vähäisempiä haittoja ei voi olettaa.

Precision BioSciences teki Novartisin kanssa vuonna 2022 tutkimusyhteistyösopimuksen mahdollisesta in vivo -hoidosta sirppisolusairauteen. Sen teknologia on CRISPRistä erillinen ARCUS-järjestelmä, joka perustuu levästä peräisin olevaan I-CreI-nukleaasiin.

Sirppisoluhanke oli varhainen. Vuoden 2023 katsaus käsitteli lisäksi ornitiinitranskarbamylaasin puutoksen hoitoon tarkoitettua ARCUS-pohjaista geeninlisäyshanketta yhteistyössä iECUREn kanssa. Kyseessä on eri sairaus ja ohjelma.(DTIL )

ARCUS ja CRISPR ovat erilaisia muokkausteknologioita. Tuleva menestys riippuu kliinisistä tuloksista, turvallisuudesta ja toteutettavuudesta; kumpaakaan ei voida julistaa yleisesti geeniterapian varmaksi tulevaisuudeksi.

Hylätyt tai viivästyneet geeniterapiat

Kehitys on vaativaa, ja ohjelmia voidaan lopettaa turvallisuuden, tulosten, rahoituksen tai strategisten päätösten vuoksi.

Erityisesti Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA) näki kumppaninsa Novartisin (NVS) lopettavan yhteisen ex vivo -sirppisoluhankkeen kehityksen helmikuussa 2023. Yhteistyö oli alkanut vuonna 2014; se ei päättynyt silloin. Tuolloin Intellia ilmoitti kiinnostuksestaan jatkaa in-vivo -menetelmää. Tämä ei osoittanut in vivo -sirppisoluhoidon kliinistä onnistumista.

Lähde: Intellia

Sangamo Therapeutics (SGMO) ja Graphite Bio (GRPH) kuuluivat myös vuoden 2023 katsauksen keskeytettyihin tai supistettuihin hankkeisiin. Sangamon BIVV003 perustui sinkkisorminukleaaseihin. Yhtiö päätti lopettaa olennaiset lisäinvestoinnit vaiheen 1/2 jälkeen ja etsiä kumppania; kyse ei ollut kaikkien varhaistulosten epäonnistumisesta. Graphite keskeytti nula-celin tammikuussa 2023 ensimmäisen potilaan vakavan haittatapahtuman vuoksi ja lopetti ohjelman oman kehityksen helmikuussa.

(SGMOQ )