Kuinka CRISPR-yritykset kohdistavat sirppisoluanemiaan

Rajoittava ja kivulias tauti

Sirppisolusairaus (SCD) on verisairaus, jonka aiheuttaa geneettinen mutaatio. Tämä mutaatio luo epänormaalia hemoglobiinia, hapen kuljettavaa proteiinia veren punasoluissa.

Tämän seurauksena punasolut ovat sirpin muotoisia ja pyrkivät juuttumaan verisuoniin, mikä aiheuttaa heikentynyttä verenvirtausta ja tukoksia. Tällaiset tukokset voivat aiheuttaa äärimmäistä kipua, turvotusta, näköongelmia ja alttiutta infektioille.

Tämä myös aiheuttaa punasolujen kuoleman vain 10–20 päivässä normaalin 120 päivän sijaan, mikä johtaa anemiaan potilailla.

Lähde: Wikipedia

Tämä on sairaus, joka vaikuttaa yli 20 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti, joista 100 000 on Yhdysvalloissa.

Se vaikuttaa myös suhteettoman paljon afrikkalaisperäisiin ihmisiin: 1:13 mustista tai afroamerikkalaisista vauvoista syntyy sirppisolutraitti ja 1:365 mustista tai afroamerikkalaisista vauvoista syntyy sirppisolusairaus.

Koska sairaus vaikuttaa jokaiselle kehon tuottamalle punasolulle, tehokkaiden hoitojen kehittäminen on pitkään ollut mahdotonta, ja terveydenhuolto on enimmäkseen rajoittunut oireiden vakavuuden tai seurauksien lievittämiseen.

Red cells are also constantly produced and recycled in the body, so ideally, a cure would repair the body’s capacity to create functional/normal red cells.

Geeniterapian ihme

Se, mikä tekee SCD:stä niin vaikean parantaa, sen geneettinen alkuperä, on myös se, mikä tekee siitä erityisen sopivan geeniterapian, erityisesti geenieditoinnin, uusille työkaluja. Mutaatio vaikuttaa vain yhteen geeniin ja useimmissa tapauksissa vain yhteen nukleotidiin (yksi kirjain geneettisessä koodissa).

Tämä tarkoittaa, että jos voisimme muokata sitä yhtä kirjainta potilaan DNA:ssa, voisimme parantaa sairauden kokonaan pysyvästi.

Aikaisemmat geeniterapian sukupolvet kamppailivat tarkkuuden kanssa, jotta ne voisivat tarjota parannuksen SCD:hen. Mutta tämä saattaa pian tulla mahdolliseksi CRISPR-teknologian nousun myötä, joka pystyy kohdistamaan ja muokkaamaan geenejä tarkasti yksi nukleotidi kerrallaan.

Monet yritykset työskentelevät tämän teknologian parissa, ja SCD on monien ensisijainen kohde.

Geenieditointiyritykset, jotka työskentelevät sirppisoluanemian parantamiseksi

1. CRISPR Therapeutics

(CRSP )

CRISPR Therapeutics perustettiin CRISPR Cas9 -keksijän ja vuoden 2020 Nobel-palkinnon voittajan Emmanuel Charpentierin toimesta. Yritys keskittyy CRISPR Cas9 -järjestelmän soveltamiseen ihmislääketieteessä.

Lähde: CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics tekee tiivistä yhteistyötä suuremman biotekniikkayrityksen Vertexin kanssa kehittääkseen hoitoja verisairauksiin (beeta-thalassemia ja SCD) sekä mahdollisen parannuksen tyypin 1 diabetekseen.

Parantaakseen sekä beeta-thalassemian että SCD:n, CRISPR Therapeutics pyrkii korvaamaan puutteellisen hemoglobiinin sikiöhemoglobiinilla (HbF), joka on luonnollisesti läsnä kaikilla ihmisillä ennen syntymää ja jolla on korkeampi hapen affiniteetti kuin aikuisten hemoglobiinilla.

Parannus voisi toimia molemmille, koska SCD-potilailla on väärä hemoglobiinityyppi, kun taas beeta-thalassemian tapauksessa hemoglobiinia ei ole riittävästi. Riittävän määrän HbF:n lisääminen ratkaisisi ongelman molemmille.

Veren soluja tuottavia kantasoluja muokataan geneettisesti ex-vivo (kehosta ulkopuolella, laboratoriossa) ja sitten injektoidaan takaisin potilaan kehoon prosessilla, jonka nimi on “Exa-cel”.

Exa-cel -klinikallisessa tutkimuksessa 42:sta 44:stä beeta-thalassemian potilaasta on lopettanut verensiirron, ja kahdelle muulle on vähennetty siirtojen määrää 75 % ja 89 %:lla. Kaikki 31 SCD-potilasta olivat vapaita kivuliaasta verisuonten tukoskrisistä (VOC), joka on yksi SCD:n merkittävimmistä ja lamaannuttavimmista oireista. Voit lukea lisää klinikkakokeesta ja sen tuloksista CRISPR Therapeuticsin omassa esityksessä.

Markkinointilupahakemus (MAA), joka on pyyntö uuden hoidon kaupallistamiselle, on jo jätetty Exa-cel:lle, mikä tekee CRISPR Therapeuticsista edistyneimmän geeniterapian beeta-thalassemian ja SCD:n osalta.

2. Editas Medicine, Inc.

(EDIT )

Editas perustettiin toisen CRISPR-Cas9 -keksijän, Jennifer Doudnan toimesta. Voit myös lukea yleiskatsauksen kaikista Jennifer Doudnan yrityksistä vastaavassa artikkelissa “Parhaat Jennifer Doudna -yritykset, joita kannattaa seurata.”

Editas aloitti työskentelyn Cas9:n kanssa, mutta on nyt keskittynyt omaan Cas12-versioonsa, jonka he ovat suunnitelleet: AsCas12a.

Voit lukea lisää Cas12a:n ainutlaatuisista ominaisuuksista omassa artikkelissamme “Mikä on CRISPR-Cas12a2? & Miksi se on tärkeä?”.

Tiivistettynä, Cas12a:n ainutlaatuisuus johtuu siitä, että:

• Cas9:n kanssa vaikeasti ratkaistavat ongelmat voivat olla toteutettavissa Cas12a:n avulla
• Se johtaa suurempiin mahdollisuuksiin geenieditoinnin tapahtumiseen kuin Cas9:n kanssa.
• Useampaa kuin yhtä geeniä voidaan muokata samanaikaisesti Cas12a:n avulla

Lähde: Editas

Lisäksi tämä antaa Editasille eksklusiivisen lisenssin AsCas12a:lle, eikä yritys tarvitse kaupallista lisenssiä CRISPR Cas9:lle SCD-terapiansa kaupallistamiseksi.

Editas on vahvasti keskittynyt sirppisolusairauteen (SCD) ja beeta-thalassemiaan, ja kliinisessä kokeessa on 40 potilasta vaiheessa 1/2, joista ensimmäiset tulokset odotetaan vuoden 2023 loppuun mennessä. Voit lukea lisää kliinisen kokeen suunnittelusta ja varhaisista tuloksista omassa esityksessä.

Lokakuussa 2023 FDA myönsi Editasille Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) -nimikkeen EDIT-301:lle, joka hoitaa vakavaa SCD:tä. Tämä kokonaisuudessaan pitäisi nopeuttaa kliinisen kokeen prosessia, mikä on RMAT:n tavoite RMAT, mukaan lukien biologisen lisenssihakemuksen (BLA) priorisoitu tarkastelu.

Yritys on myös suunnitellut kulujen vähentämistä, mikä mahdollistaa “rahanpolton vähenemisen ja operatiivisen toiminnan jatkumisen vuoteen 2025 asti.”

3. Beam Therapeutics Inc.

(BEAM )

Yritys perustettiin vuonna 2017, keskittyen “peruseditointiin” teknologian kehittämiseen. Tämä lupaa tarkempaa geenieditointia kuin perinteinen CRISPR-Cas9 -teknologia. Se voi myös muokata useita kohtia yhdessä geenissä tai useita geenejä samanaikaisesti.

“Monet nykyiset geenieditointimenetelmät ovat kuin ‘sakset’, jotka leikkaavat genomin. Peruseditorit ovat kuin ‘kynät’, jotka mahdollistavat yhden genomin kirjaimen poistamisen ja uudelleenkirjoittamisen kerrallaan.”

GIUSEPPE CIARAMELLA, Presidentti ja päätieteellinen johtaja.

Beam Therapeutics on varhaisemmassa vaiheessa kuin muut CRISPR-yritykset, ja sen valmistuslaitosten odotetaan käynnistyvän vasta loppuvuodesta 2023. Suurin osa sen putkistosta on edelleen tutkimusvaiheessa, siirtymässä vaiheeseen 1/2 kliinisissä kokeissa.

Sillä on lähes samat painopisteet kuin CRISPR Therapeuticsilla: hematologia (sirppisolusairaus), onkologia ja harvinaisemmat perinnölliset sairaudet (häiriintynyt glykogeenimetabolia ja alfa-1 antitrypsiini-defektio – AATD).

Lähde: Beam Therapeutics

Lokakuussa 2023 BEAM Therapeutics ilmoitti aikovansa priorisoida BEAM-101:n ja ESCAPE:n sirppisolusairautta varten sekä BEAM-302:n alfa-1 antitrypsiini-defektiota varten.

Uutinen tuli samanaikaisesti Hepatiitti-B -ohjelman keskeyttämisen ja henkilöstön vähennyksen myötä 20 %:lla, eli noin 100 työntekijällä. Yhdessä kustannusten leikkausohjelman kanssa tämän pitäisi antaa yritykselle riittävästi rahoitusta toimia vuoteen 2026 asti nykyisellä kassavirralla.

Ottaen huomioon nousevat korkotason ja rahoituksen hankkimisen vaikeuden nykyisessä ympäristössä, tämä vaikuttaa varovaiselta mutta viisaalta strategialta ennakkomyynnittömälle yritykselle, jonka lupaava tuote pitäisi saada kliinisiin kokeisiin vuoteen 2026 mennessä.

4. Precision BioSciences, Inc.

Useimmat CRISPR-terapiat SCD:hen (ja muihin sairauksiin) kohdistuvat myös “ex-vivo” -lähestymistapaan, jossa solut otetaan kehosta, muokataan laboratoriossa ja injektoidaan takaisin potilaaseen. Tämä tekee geenieditoinnista paljon helpompaa ja turvallisempaa, mutta siihen liittyy myös kokonaan erilaisia haasteita, jotta uudelleen injektoidut solut toimivat normaalisti ja parantavat potilaat.

In theory, in-vivo therapies could be easier to handle and have fewer side effects. In practice, it can be difficult to have the gene therapy precisely editing the right cells and no others, as well as precise and predictable gene editing, or affecting a large enough percentage of the body’s cells in order to be effective.

Tämä on kuitenkin Precision BioSciencesin suosima lähestymistapa, joka solmi kumppanuuden SCD:n in vivo -parantamiseksi Novartisin kanssa vuonna 2022. Se ei perustu CRISPRiin, vaan ARCUS-järjestelmään, joka käyttää editointientsyymiä I-CreI, joka löytyy levästä.

Yritys on edelleen hyvin varhaisessa vaiheessa mahdollisen SCD-hoitonsa suhteen, ja sen edistyksellisin ohjelma, mahdollinen hoito ornitini-transkarbamylaasipuutosairaudelle, on yhteistyössä Ecure-yrityksen kanssa.

Lähde: Precision Biosciences

Precision Biosciences ei keskity pelkästään SCD:hen, mutta se saattaa olla geeniterapioiden pitkän aikavälin tulevaisuus, ellei CRISPR-terapioista todeta, että ne ovat täysin riittäviä parantamaan suurimman osan SCD-tapauksista ennen kuin ARCUS-järjestelmä voidaan vahvistaa kliinisissä kokeissa.

Hylätyt tai viivästyneet geeniterapiat

Bioteknologian kehittäminen on haastavaa, ja jotkut SCD:n hoitoon lupaavat ohjelmat on äskettäin hylätty.

Erityisesti Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA) näki kumppaninsa Novartisin (NVS) katkaisevan CRISPR-terapian vuonna 2014. Tuolloin Intellia ilmoitti kiinnostuksestaan jatkaa in-vivo -menetelmää, mutta on siitä lähtien tiedottanut vähän SCD:stä.

Lähde: IntelliaSangamo Therapeutics (SGMO) ja Graphite Bio (GRPH) ovat myös lopettaneet SCD-geeniterapiaprogrammansa. Sangamo-terapia perustui sinkkisinipäiden geenieditointiin, ja Graphite Bio:lla oli heikot tulokset alkuvaiheen kliinisissä kokeissa.