Geenieditointi: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics

Geenieditoinnin hype

Geenieditointi on jo jonkin aikaa nähty uutena lääketieteen raja-alueena. Sijoittajien innostuksen huippu oli alkuvuodesta 2020, ja sen jälkeen aiheeseen liittyvät osakkeet ovat viilentyneet. Markkinasentistä riippumatta geenieditointi on edelleen merkittävä tekijä lääke- ja farmaseuttisille yrityksille sekä potilaille ja lääkäreille.

Kaksi alan johtavaa yritystä ovat CRISPR Therapeutics ja Beam Therapeutics. Kumpaa, jos kumpaakaan, sinun tulisi valita sijoitukseksi?

Nopea johdanto CRISPR-geenieditointiin

Monet sairaudet johtuvat viallisista geeneistä, mikä johtaa toimimattomiin elimiin tai biokemiallisiin prosesseihin. Ne ovat usein vaikeita parantaa. Tarttuvat sairaudet voidaan ratkaista tappamalla taudinaiheuttajat. Muita ongelmia voidaan hoitaa leikkauksella tai lääkkeillä. Mutta kun vika on jokaisessa solussa ja vaatii kehon muuttamista DNA-tasolla, se on paljon vaikeampaa.

Pitkään uskottiin, että ainoa ratkaisu oli geenieditointi varhaisessa alkion vaiheessa, jolloin ongelma voidaan ratkaista, kun on vain yksi solu tai enintään muutama sata kantasolua. Jopa silloin uuden, toimivan geenin lisääminen viallisiiin soluihin oli hankalaa ja altista epäonnistumiselle, koska uuden geenin satunnainen sisäänpääsy saattoi vahingoittaa muita genomin osia.

Tämä muuttui, kun CRISPR-Cas9-järjestelmä löydettiin. Sitä voidaan käyttää kohdistamaan tietty paikka genomissa. Ja sitten tekemään melkein mitä tahansa molekyylibiologit haluavat, kuten poistamaan geenin, poistamaan sen kokonaan tai myös muokkaamaan sitä. Se voi myös lisätä hallitusti täysin uusia geneettisiä sekvenssejä.

Tämä muutti kaiken. Aikaisemmat menetelmät olivat liian karkeita ollakseen tehokkaita tai turvallisia useimmille potilaille. CRISPR nostaa molekyylibiologian seuraavalle tasolle, mahdollistaen tarkan ja in-vivo geenieditoinnin, joka on toistettavissa ja ennustettavissa.

Muita tekniikoita on myös ilmestynyt, jotka lupaavat olla vielä tarkempia editoinnissaan kuin CRISPR (lisää aiheesta, kun käsitellään Beam Therapeutics -teknologiaa).

Lähde: CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics -teknologia

Yksi CRISPR Therapeuticsin perustajista on Emmanuel Charpentier, CRISPR–Cas9:n löytäjä ja vuoden 2020 kemian Nobel-palkinnon saaja. Joten on turvallista olettaa, että yrityksellä on huippuosaava tiimi CRISPR-pohjaiseen geenieditointiin liittyvissä tieteellisissä asioissa.

Yritys perustettiin vuonna 2013 nimellä Inception Genomics ja listautui julkisesti vuonna 2016.

Sen teknologia perustuu CRISPR-Cas9:ään, mikä mahdollistaa tarkasti kohdennettujen genomin osien muokkaamisen. Se on tutkituin CRISPR-geenieditointimenetelmä, vaikka muita, kuten CRISPR-Cas12 tai Cas13, onkin olemassa.

Beam Therapeutics -teknologia

Yritys perustettiin vuonna 2017 keskittyen “base editing” -tekniikan kehittämiseen. Ilman että mennään liian syvälle teknisiin yksityiskohtiin, se koostuu kahdesta osasta:

• CRISPR-proteiini, jota käytetään kohdistamaan tietty DNA-osa genomissa
• Entsyymi, joka pystyy muokkaamaan geneettistä basea, DNA-koodin pienintä komponenttia, esimerkiksi muuttamaan “C”:n “T”:ksi tai “A”:n “G”:ksi.

Vaikka se on tarkempi kuin aiemmat menetelmät, CRISPR-Cas9 on edelleen alttiina satunnaisille ei-toivotuille DNA-sekvenssien lisäyksille tai poistoille kohde-DNA:ssa.

Koska se ei käytä CRISPR-Cas-järjestelmää DNA:n kaksoiskierteen avaamiseen, base editing on vielä tarkempi geenieditointitekniikka kuin perinteinen CRISPR-geenieditointi.

“Monet olemassa olevat geenieditointimenetelmät ovat kuin ‘sakset’, jotka leikkaavat genomia. Base editorit ovat kuin ‘kynät’, jotka mahdollistavat yhden kirjaimen pyyhkimisen ja uudelleenkirjoittamisen genomissa kerrallaan.” – Giuseppe Ciaramella, Presidentti & CSO Beam Therapeuticsissa

Terapeuttiset putkilinjat

CRISPR Therapeutics -putkilinja

Lähde: CRISPR Therapeutics

Verisairaudet

CRISPR Therapeutics on edistynyt eniten kahdessa sairaudessa, beetasairas ja sirppisolusairaudet (SCD).

Tämä käyttää “ex-vivo” -tekniikkaa: potilaan kantasolut kerätään, muokataan/korjataan CRISPR-Cas9:lla ja palautetaan kehoon. 

Molemmat ovat kliinisissä kokeissa yhteistyössä Vertexin kanssa. Kesäkuussa 2022 kliinisestä kokeesta saadut tulokset paljastivat että 42/44 thalassemia sairastavaa potilasta oli vapaa verensiirtojen tarpeesta, ja kahdelle muulle tarvittiin paljon vähemmän verensiirtoja.

SCD-potilailla ei havaittu vakavia haittatapahtumia. Kaksi thalassemia potilasta koki vakavia haittatapahtumia, jotka on sen jälkeen hoidettu.

Kaiken kaikkiaan CRISPR-Cas9-pohjaiset veriterapian tulokset vaikuttavat onnistuneilta, ja turvallisuusprofiili on hyväksyttävä ottaen huomioon, kuinka henkeä uhkaavia ja vaikeita sairaudet ovat. Voit oppia lisää parantuneen potilaan kokemuksesta tässä podcastissa, jossa haastatellaan yhtä kokeen osallistujista.

Onkologia

Toinen CRISPR Therapeuticsin teknologian sovellus on syöpähoito. Ideana on käyttää muokattuja immuunijärjestelmän soluja syöpäsolujen hyökkäykseen. Aiemmin potilaan soluja piti geneettisesti muokata, mikä kesti useita viikkoja – usein liian myöhäistä potilaan nopeasti heikkenevälle terveydelle.

Sijaan yritys kehittää muokattua solua, joka voidaan valmistaa etukäteen ja sopii kaikille potilaille. Menetelmä syöpäsolujen kohdistamiseen ei ole uusi, mutta mahdollisuus aloittaa hoito välittömästi on. Mahdollisuus tuottaa erä tuotteita sadoille potilaille kerralla on myös arvokas, sillä se voi vähentää hoidon monimutkaisuutta ja kustannuksia.

Yrityksellä on tällä hetkellä 8 ehdokasta putkilinjassa, joista 2 on jo kliinisissä kokeissa.

Diabetes

CRISPR Therapeutics on myös tehnyt yhteistyötä yrityksen ViaCyten kanssa parantaakseen sen tuotetta. ViaCyte pyrkii parantamaan tyypin 1 diabetesta. Tämä on sairaus, joka vaikuttaa 8 miljoonaan ihmiseen ja vaatii elinikäistä insuliinihoitoa.

ViaCytelle nykyinen suunnittelu vaatii elinikäisiä immunosuppressiivisia hoitoja, jotka tuovat mukanaan omat riskinsä ja ongelmansa. Tämä on puolestaan merkittävästi pienentänyt ViaCytin markkinoiden kokoa.

CRISPR:n avulla ViaCyte aikoo muuttaa ratkaisunsa elinikäiseksi parannukseksi kaikille tyypin 1 diabetesta sairastaville.

Lupaavasti samaa ajatusta voitaisiin käyttää monissa muissa sairauksissa, joissa tietyn tyyppinen solu täytyy korvata. Tämä voisi sisältää tyypin 2 diabetesta, joka vaikuttaa yli 6 %:iin maailman väestöstä, sekä hepatiitin, kirroosin tai muut degeneratiiviset sairaudet.

In-Vivo -teknologia

Jokainen näistä kolmesta sovelluksesta käyttää ex-vivo -lähestymistapaa, jossa soluja muokataan laboratoriossa ja injektoidaan potilaisiin. Tämä ei ole mahdollista joillekin sairauksille, esimerkiksi lihas- tai keuhkosairauksille. Siksi CRISPR Therapeutics pyrkii myös muokkaamaan potilaiden soluja suoraan kehossa ns. “in-vivo” -tekniikoilla. Tämä käyttää joko viruksia vektoreina tai mRNA-tekniikoita, jotka eivät poikkea mRNA-rokotteista.

Tämä kohdistuu laajaan sairausvalikoimaan, mukaan lukien lihasdystrofia ja kystinen fibroosi (molemmat yhteistyössä Regeneronin kanssa), hemofilia (yhteistyössä Bayerin kanssa) ja sydänsairaudet.

Pitkällä aikavälillä CRISPR Therapeutics odottaa in-vivo -teknologiansa nousevan lippulaivatuotteekseen ja kaupallisen strategiansa keskipisteeksi, “kyky ratkaista 90 %:n yleisimmistä vakavista monigeenisistä sairauksista” (ks. sivu 35)

Kliiniset kokeet

Kaiken kaikkiaan CRISPR-terapeutti on edistynyt merkittävästi.

Se pyrkii parhaillaan kaupallistamaan veriterapia-tuotteitaan, jotka voisivat koskea jopa 30 000 potilasta Yhdysvalloissa ja EU:ssa. Hyväksyntä ei ole koskaan varmaa, mutta kesäkuun 2022 julkaistut tiedot osoittavat elämää mullistavaa tehokkuutta ja hyväksyttävää turvallisuusprofiilia. Tuote voidaan todennäköisesti hyväksyä vakaviin tapauksiin ainakin. Tämä pitäisi toimia vahvana katalysaattorina osakkeelle, koska se olisi CRISPR Therapeuticsin ensimmäinen tuotehyväksyntä.

Lisäparannukset voisivat kasvattaa tätä markkinaa 166 000 potilaaseen, tai jopa 450 000:aan, jos in-vivo -menetelmä osoittautuu menestyksekkääksi (ks. linkitetty esitys sivu 8).

Syöpähoitojen kokeet ovat vielä varhaisessa vaiheessa, joten niiden lopputulosta on mahdotonta ennustaa. Alustavat tiedot ovat olleet rohkaisevia.

Diabeteshoidot aloitettiin kokeessa 2^nd helmikuuta 2022. Joten on vielä liian aikaista tehdä johtopäätöksiä, mutta tämän kokeen tulokset voisivat olla toinen vahva katalysaattori osakkeelle vuonna 2023.

Beam Therapeutics -putkilinja

Beam Therapeutics on CRISPR Therapeuticsia varhaisemmassa vaiheessa, ja sen valmistuslaitosten odotetaan käynnistyvän vasta loppuvuodesta 2023. Sillä on lähes samat painopisteet kuin CRISPR Therapeuticsilla: hematologia, onkologia ja harvinaisemmat geneettiset sairaudet.

Lähde: Beam Therapeutics

Verisairaudet

Hematologiset kohteet ovat sirppisolusairaus (BEAM-101 -hoito) ja yritys odottaa, että se on vähemmän riskialtis kuin “yksinkertaiset” CRISPR-Cas9 -hoidot. Se saattaa myös olla tehokkaampi, mikä johtaa suurempaan molekyylipitoisuuteen, jonka geeniterapia pyrkii tuottamaan.

Se kehittää myös “ESCAPE” -teknologiaa” (Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion). Tämä voisi mahdollistaa paljon lempeämmän ja vähemmän myrkyllisen menetelmän kuin nykyisin käytetyt puuttuvat kantasolut luuytimessä.

Onkologia & harvinaiset sairaudet

Onkologinen tuote (BEAM-201) lupaa vahvempia tuloksia kuin tavallinen geenieditointi, kiitos base editing -tekniikan tarkemman ja hallitumman luonteen.

Harvinaissairaus-tuotteet (BEAM-301 & 302) keskittyvät maksasairauksiin (glukoosivarastojen häiriöt) ja Alpha-1 Anti-trypsiinipuutteeseen (AATD), jotka aiheuttavat maksaa- ja keuhkosairauksia. Molemmat hoidot olisivat in-vivo -hoitoja.

Kliiniset kokeet

Kliiniset tutkimukset ovat juuri alkamassa. Hematologiset tutkimukset kiihtyvät vuonna 2023, onkologiset tutkimukset alkavat vuonna 2023, ja geneettisten sairauksien tutkimukset vuodelle 2024. On liian varhaista arvata tuloksia, vaikka in-vitro- ja eläinkokeet ovatkin rohkaisevia.

Taloudelliset tiedot ja arvostus

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeuticsin arvostus on 4,3 miljardia $, alhaisempi kuin tammikuussa 2021 huipussaan 13,7 miljardia $.

Koska yrityksellä ei ole vielä kaupallistettua tuotetta, se on riippuvainen kassavaroistaan ja sopimuksistaan suurten lääkeyritysten kanssa.

Esimerkiksi se rekisteröi 912 M$ liikevaihtoa yhteistyöstään Vertexin kanssa vuonna 2021. Tämä voidaan verrata 438 M$ tutkimus‑ ja kehityskuluihin ja 102 M$ yleisiin hallintokuluihin samana vuonna. Vain 500 työntekijän kanssa yritys vaikuttaa melko ketterältä, tehokkaalta ja innovaatiokeskeiseltä.

Yrityksellä on noin 2 miljardia $ käteistä, mikä pitäisi kattaa sen tarpeet vuoteen 2024 asti. Sillä ei ole merkittävää velkaa tai velvoitteita nykyisten operatiivisten velkojen ja tuotantolaitosten vuokrien lisäksi.

Kaiken kaikkiaan yrityksen talous on vakaa, vaikka sen saattaa joskus olla tarpeen kerätä lisää rahaa, jos sirppisolus- ja thalassemia‑lääkkeet eivät saa nopeaa hyväksyntää. Tässä mielessä vuoden 2021 korkea osakekurssi olisi ollut parempi käyttää varojen keräämiseen kuin riskata nykyinen alhaisempi arvostus.

2. Beam Therapeutics

Beam Therapeuticsin arvostus on 3,4 miljardia $, alhaisempi kuin kesäkuussa 2021 huipussaan 8 miljardia $.

Se on samankaltainen kuin CRISPR Therapeutics, mutta on vielä kauempana kaupallistamisvaiheesta, vähintään 1–3 vuotta CRISPR Therapeuticsia ennen.

Sillä on 1,1 miljardia $ käteistä ja likvidejä varoja, eikä merkittävää velkaa, vain pitkäaikaiset vuokrasopimukset ja nykyiset velat.

Viimeisten 9 kuukauden 40 M$ tulo yhteistyöstä ja lisensoinnista on pienempi kuin 65 M$ yleiskulut ja 225 M$ tutkimus‑ ja kehityskulut.

Kaiken kaikkiaan Beam Therapeuticsin talous on riskialttiimpi, koska sillä on vähemmän käteistä ja se on kauempana tuoton tuottamisesta tuotteestaan, kun kliiniset kokeet ovat vasta alkamassa. Koska kliiniset kokeet ovat myös aina kalliita, jonkinlaisen osakkeen laimennuksen olemassa oleville omistajille on lähes väistämätöntä. Ainoa mahdollinen pakokeino laimennuksesta tulee sopimuksesta Pfizerin kanssa maksaa- ja lihassairauksien osalta, ja se tuo edelleen yli 700 M$ rahoitusta, jos Beam saavuttaa tulevat virstanpylväät.

Kumpi valita?

CRISPR Therapeutics on turvallisempi valinta, koska sen tuotteet lähestyvät kaupallistamista, hyvät alustavat kliiniset tulokset ja suurempi kassavarat. Sen ensimmäisenä toimijana oleva etu, perustettu CRISPR‑Cas9:n löytäjän toimesta, näkyy sen suhteellisessa edistyksessä. Sen sopimus ViaCyten kanssa antaa myös pääsyn valtavaan diabetemarkkinaan, mikä on vaikea toistaa kilpailijoille, sillä geenieditointi voi auttaa diabetesta vain, jos se yhdistetään ViaCyten patentoituun teknologiaan.

Beam Therapeutics on spekulatiivisempi osake. Sen teknologia vaikuttaa kehittyneemmältä ja saattaa ajan myötä olla vakava kilpailija CRISPR Therapeuticsin tuotteelle. Kuitenkin on vielä nähtävä, muuntaako tämä teknologinen etu parempaan terveydenhuoltoon tai parempaan hinnoitteluvoimaan. Siksi Beam Therapeutics on houkuttelevampi ihmisille, jotka ovat valmiita panostamaan siihen, että paras teknologia voittaa lopulta.

Molemmat yritykset todennäköisesti menestyvät pitkällä aikavälillä, koska niiden kehitteillä olevat tuotteet edustavat parasta mahdollisuutta, että geenieditointi tulee massamarkkinoiden lääketieteelliseksi vaihtoehdoksi.

Kuitenkin Beam Therapeuticsin arvostus on liian lähellä CRISPR Therapeuticsin arvostusta, kun otetaan huomioon suuremmat laimennusriskit, pidempi markkinoille pääsy (muutaman vuoden), pienempi kassavarat ja vähemmän kehittyneet kliiniset kokeet.

Tämän eron perusteella CRISPR vaikuttaa paremmalta sijoitusvaihtoehdolta, sillä lähellä olevalle hinnalle sijoittajat saavat suuremman turvamarginaalin ja selkeämmän polun kannattavuuteen ja vapaan kassavirran tuottamiseen. Lisäksi CRISPR Therapeuticsilla on suurempi valinnaisuus diabetesmarkkinassa läsnäolonsa ansiosta.