Illumina vastaan Pacific Biosciences: uuden sukupolven genomisekvensointiyrityksen valinta

Seuraavan sukupolven genomin sekvensointi

Lääketiede on suuren muutoksen kynnyksellä, kun tietomme ihmisen genomista lisääntyy nopeasti.

Genomi tarkoittaa eliön koko perimää. Ihmisen genomiprojekti tuotti vuonna 2003 lähes täydellisen viitesekvenssin 13 vuoden työn jälkeen. Koko ohjelma maksoi noin 3 miljardia dollaria, joten summa ei ollut vain yhden potilaan tutkimuksen hinta. Vuonna 2007 ihmisen genomin sekvensointi maksoi noin miljoona dollaria. Vuonna 2014 kustannus oli noin 1 000 dollaria ja tämän artikkelin ajankohtana, vuoden 2023 alussa, noin 600 dollaria. Summat eivät välttämättä kata koko kliinistä tutkimusta ja tulkintaa. Ensimmäinen täysin aukoton ihmisen viitesekvenssi julkaistiin vuonna 2022.

Olet ehkä kuullut Mooren laista, joka teki tietokoneista osan arkeamme. Kuitenkin genomikustannusten lasku on ollut vieläkin vaikuttavampaa.

Edistystä on vauhdittanut uuden sukupolven sekvensointi eli NGS: suuren DNA-fragmenttimäärän lukeminen rinnakkain. Automaatio sekä kemian, optiikan, anturien ja tietojenkäsittelyn kehitys ovat pienentäneet kustannuksia. Kaikki sekvensointialustat eivät perustu muokattuihin piisiruihin.

Tämä dramaattinen kustannusten lasku johti kahteen seuraukseen:

• Tietomäärän kasvu, kun sekvensoidaan yhä useampia genomeja eri väestöryhmistä ja sairauksista. Tekoäly ja suurten aineistojen analyysi auttavat hyödyntämään tietoa, vaikka kaikki väestöryhmät eivät vielä ole tasapuolisesti edustettuina.
• Mahdollisuus hyödyntää genomiikkaa potilaiden diagnostiikassa.

Lähde: Illumina

Ihmisen perimän tunteminen auttaa löytämään geenimuunnoksia, jotka liittyvät elimistön toimintaan ja sairauksiin. Esimerkiksi terveiden solujen genomia voidaan verrata syöpäsolujen genomiin.

Laajat analyysit auttavat tunnistamaan geneettisiä tekijöitä, jotka liittyvät Alzheimerin taudin suurentuneeseen riskiin. Perimä ei yksin määrää, sairastuuko ihminen.

Sekvensointitekniikat edistävät myös useiden tutkimusalojen kehitystä:

• Metagenomiikka: mikrobiyhteisöjen yhteisen perimän tutkiminen, esimerkiksi suolistomme terveyteen vaikuttavien mikrobien analyysi.
• Transkriptomiikka & Epigenetiikka: transkriptomiikassa tutkitaan tietyissä oloissa ilmentyviä RNA-molekyylejä. Epigenetiikka tutkii DNA:n ja kromatiinin muutoksia, jotka vaikuttavat geenien toimintaan muuttamatta itse DNA-sekvenssiä. Jos genomi on rakennuspiirustus, nämä alat auttavat selvittämään, miten sitä käytetään. Niillä on merkitystä sairauksien ja aineenvaihduntahäiriöiden tutkimuksessa.
• Maatalousgenomiikka: genomiikan hyödyntäminen sadon ja tuotantoeläinten tuottavuuden parantamisessa.
• Ekologiset tutkimukset: ekosysteemin tilan ja sen geneettisen monimuotoisuuden arviointi.
• Synteettinen biologia: uusien geenien, ominaisuuksien tai eliöiden suunnittelu tiettyyn tarkoitukseen, esimerkiksi muovia hajottavien bakteerien tai biopolttoainetta tuottavien levien kehittäminen.

Yritysten tausta

NGS-alustat automatisoivat perimän lukemista eri tekniikoilla. Tässä vertaillaan Illuminaa ja Pacific Biosciences of Californiaa eli PacBiota. Ne eivät ole alan ainoat toimijat: esimerkiksi Oxford Nanopore tarjoaa myös sekvensointijärjestelmiä.

Illumina perustettiin vuonna 1999 ja PacBio vuonna 2004.

Varhaisen markkinajohtajan etu on suosinut Illuminaa pitkään. Alkuperäisen artikkelin ajankohtana sen ilmoitettu markkina-arvo oli noin 34 miljardia dollaria ja PacBion noin 2,5 miljardia. Tuolloin esitetyt laitekantaluvut olivat noin 21 000 Illumina-järjestelmää ja yli 1 000 PacBio-järjestelmää maailmanlaajuisesti.

Illuminalla on vahva asema alalla. Vuonna 2018 se ilmoitti sopineensa PacBion ostamisesta noin 1,2 miljardilla dollarilla. Kilpailuviranomaiset pelkäsivät kaupan vähentävän merkittävien sekvensointitoimittajien välistä kilpailua.

Yhdysvaltain Federal Trade Commission (FTC) haastoi kaupan joulukuussa 2019. Yritykset luopuivat sopimuksesta tammikuussa 2020. PacBion itsenäisyyden hyöty osakkeenomistajalle riippuu tämän ostohinnasta ja sijoitusajasta.

Liiketoimintamalli muistuttaa 1980-luvun keskustietokoneita: laitteiden lisäksi myydään kulutustarvikkeita ja palveluja. Suuret sekvensointilaitteet ovat kalliita ja vaativat asiantuntevaa käyttöä, mutta kaikki eivät maksa yli miljoonaa dollaria. Revion julkistettu listahinta oli 779 000 dollaria. Asiakkaita ovat sairaalat, yliopistot, laboratoriot ja lääkeyhtiöt.

Artikkelin vertauksessa genomiikka lähestyy tietotekniikan 1990-lukua. Helppokäyttöisemmät ja edullisemmat sekvensointilaitteet voivat laajentaa käyttöä diagnostiikassa, pienemmissä tutkimuslaitoksissa ja sairaaloissa.

Kustannusten laskiessa genomiikka voi yleistyä pienemmissä tutkimuslaboratorioissa. Kehitys muistuttaa PCR-laitteiden siirtymistä tutkimuskäytöstä laajaan käyttöön esimerkiksi pandemian aikana.

Illuminan tuolloinen ennuste arvioi NGS:n käytön yleistyvän syöpädiagnostiikassa 2 prosentista 8 prosenttiin vuoteen 2027 mennessä. Geenitesteissä ennustettiin kaksinkertaistumista sekä lisääntymisterveydessä ja tutkimuksessa noin 50 prosentin kasvua.

Näiden yritysarvioiden mukaan kokonaiskäyttöaste olisi vuonna 2027 vasta 14 prosenttia, joten kasvunvaraa jäisi. Markkinan ennustettiin kasvavan noin 18 prosenttia vuodessa ja kaksinkertaistuvan noin vuosina 2026–2027. Kyse oli silloisista ennusteista, ei toteutuneista tuloksista.

Lähde: Illumina

Lähde: PacBio

Teknologia

Illuminan kaupallinen johtoasema ei tarkoita, että sen jokainen tuote olisi paras jokaiseen sovellukseen. Tarkkuus, kustannukset ja havaittavat muunnokset riippuvat tekniikasta ja analyysistä. Molemmat yritykset julkistivat merkittäviä uusia järjestelmiä vuoden 2022 lopulla.

Lähde: Illumina

PacBio

PacBio osti Omniomen vuonna 2021 ja sai käyttöönsä lyhyiden lukemien sequencing by binding -tekniikan (SBB). Onso-järjestelmä suunniteltiin lyhyille lukemille, kun taas Revio HiFi -järjestelmä hyödyntää PacBion pitkien lukemien tekniikkaa, joka ei tullut Omniome-kaupasta. PacBio ilmoitti Revion kapasiteetiksi noin 1 300 ihmisen genomia vuodessa 30-kertaisella kattavuudella suunnitelluissa käyttöoloissa. Se vastaa keskimäärin noin neljää päivässä, mutta ei ole päivittäisen tuotannon takuu.

PacBio ennusti pitkien lukemien markkinan kasvavan laajempaa NGS-markkinaa nopeammin. Sen kymmenkertaisen tarkkuuden väitteet koskivat tiettyjä vertailuja ja mittareita, eivät kaikkia kliinisiä käyttökohteita.

Lähde: PacBio

Lisäisin, että PacBion markkinointi on tässä melko hyökkäävää: se vertaa tuotettaan suoraan Illuminan vastaaviin ratkaisuihin, kuten linkitetyssä artikkelissa näkyy.

Pitkät lukemat voivat helpottaa monimutkaisten alueiden ja rakenteellisten muunnosten tutkimista. Lyhyet lukemat on kohdistettava tai koottava laskennallisesti, mutta myös pitkät lukemat edellyttävät bioinformatiikkaa ja kliinistä tulkintaa. Ei ole yleispätevää sääntöä, että 500 dollarin lyhytlukusekvensointi vaatisi vielä 1 000 dollarin lisäanalyysin ollakseen diagnostisesti käyttökelpoinen.

Revion julkistettu hinta oli noin 995 dollaria reagensseihin ihmisen genomia kohden 30-kertaisella kattavuudella ja tietyin ehdoin. Se ei ollut kokonainen kliininen tutkimus 950 dollarilla eikä poistanut analyysin ja tulkinnan tarvetta.

Illumina

Illumina julkisti NovaSeq X -sarjan tuottamaan erittäin suuria tietomääriä. Vuoden 2023 alussa ensimmäisille laitteille kerrottiin olevan vahvaa kysyntää, mutta se ei osoittanut koko vuoden tuotannon olevan jo loppuunmyyty.

Tämä tapahtuu yhdessä Illumina-järjestelmien kanssa, jotka toimivat avoimella alustalla ja standardoidulla dataformaatilla, mahdollistaen paremman vertailun tieteellisten tutkimusten välillä ja lisääntyneen yhteistyön tutkijoiden kesken.

Illumina oli jo saanut GRAILin takaisinoston päätökseen elokuussa 2021. GRAIL perustettiin vuonna 2016 kehittämään syövän varhaista havaitsemista verikokeilla. Galleri-testi etsii syövästä kertovia signaaleja, mutta ei havaitse kaikkia syöpiä eikä korvaa tavanomaisia seulonta- ja diagnostisia tutkimuksia. Itsenäistymisensä jälkeen GRAIL oli kerännyt noin 2 miljardia dollaria. Vuonna 2020 julkistetun yrityskauppasopimuksen arvoksi ilmoitettiin noin 8 miljardia dollaria rahana ja osakkeina.

Illumina toteutti kaupan vuonna 2021 viranomaiskäsittelyn ollessa kesken. Euroopan komissio kielsi sen syyskuussa 2022, koska se pelkäsi kilpailun heikkenevän syövän varhaiseen havaitsemiseen tarkoitettujen veritestien kehittyvällä markkinalla. Myös FTC oli vastustanut kauppaa. Tämä oli tilanne artikkelin ajankohtana vuoden 2023 alussa.

Vuoden 2022 toisella neljänneksellä Illumina kirjasi 609 miljoonaa dollaria oikeudellisia varauksia: 453 miljoonaa komission mahdollista sakkoa ja 156 miljoonaa BGI:n kanssa tehtävää sovintoa varten. Koko summa ei siis ollut EU-sakko. Vuoden 2023 alussa oli lisäksi riski, että GRAIL olisi irrotettava uudelleen. Kirjoittajan mielestä tämä herätti kysymyksiä yhtiön strategiasta ja sääntelyriskien hallinnasta.

Illuminan ja PacBion strategiset erot NGS-markkinalla

PacBio kehittää omaa strategiaansa painottamalla tarkkoja pitkiä lukemia, kun taas Illumina korostaa suurta tietomäärää pienin kustannuksin. Vertailu ei tarkoita Illuminan tiedon olevan epäluotettavaa. Markkinan kypsyessä erityissovellukset voivat perustella erillisen laitteiston.

Teknologiavertausta jatkaen Illumina on genomiikan monipuolinen Microsoft (MSFT ), jolla on suuri käyttäjäkunta, kun taas PacBio muistuttaa erikoistunutta ja suorituskykyyn keskittyvää Applea.

Liiketoimintavertailut

Kilpailutilanne

PacBion tarkat pitkät lukemat voivat tarjota etuja tietyissä diagnostisissa sovelluksissa. Johto arvioi tuolloin, että käyttöaste ihmisen genomiikassa voisi kasvaa 5 prosentista 10 prosenttiin ja syöpätutkimuksessa 1 prosentista 5 prosenttiin. Nämä olivat yrityksen tavoitteita.

Tavoitteet voivat olla kunnianhimoisia, mutta mielestäni PacBiolla on etuja tutkimuksissa, jotka hyötyvät erityisesti pitkistä lukemista.

Illuminan etu näyttää liittyvän enemmän kustannuksiin ja mittakaavaan. NovaSeq X:lle ilmoitettiin noin 200 dollarin sekvensointitarvikekustannus ihmisen genomia kohden tietyllä virtauskennolla ja tuotanto-oletuksilla. Summa ei kata koko kliinistä analyysiä. Halvempi sekvensointi voi silti helpottaa genomiikan yleistymistä.

Alempi hinta voi edistää myös väestötason genomitutkimuksia, mahdollisesti vastasyntyneistä alkaen. Käytännön toteutus riippuu lisäksi kliinisestä hyödystä, suostumuksesta ja infrastruktuurista, ei vain sekvensointitarvikkeiden hinnasta.

Pidän mahdollisena, että kysyntä ylittää tuolloiset odotukset, kuten henkilökohtaisten tietokoneiden yleistyminen yllätti monet 1990-luvun alussa. En yllättyisi, jos kymmenen vuoden kuluessa vuodesta 2023 genomitietoa käytettäisiin nykyistä useammin ravitsemuksen yksilöllistämiseen, lääkeannosten sovittamiseen tai infektio- ja syöpäalttiuden arviointiin. Tämä on ennuste, ei varma kehityskulku.

Arvostus

Illuminan osakekurssi oli alkuperäisen artikkelin ajankohtana yli 50 prosenttia heinäkuun 2021 huippua alempana ja liikkunut suhteellisen tasaisesti edelliset kuusi kuukautta. Ilmoitettu markkina-arvon ja liikevaihdon suhde oli 7,3.

Artikkelin historiallisessa vertailussa liikevaihto oli kasvanut kymmenessä vuodessa keskimäärin 14,1 prosenttia vuodessa. Tämä ei tarkoita, että kasvu olisi ollut yhtä nopeaa joka vuosi.

ILMN Hintakaavio

Keskeinen kysymys koskee kannattavuutta. GRAIL-kauppa, mahdollinen EU-sakko enintään 10 prosenttia vuotuisesta konserniliikevaihdosta ja pakotetun irrottamisen riski vaikuttivat arvostukseen vuoden 2023 alussa.

Illuminalla oli silti erittäin vahva NGS-asema markkinalla, jonka ennustettiin kaksinkertaistuvan neljässä tai viidessä vuodessa. Yhtiöllä oli suuri tutkimus- ja kehitysbudjetti, ja sen tavoitteena oli alentaa sekvensointikustannusta noin 600 dollarista 200 dollariin genomia kohden eli kolmannekseen. Jos hinta-laatusuhde paranee edelleen, odotan sen pysyvän keskeisenä toimittajana genomitutkimuksessa ja lääketieteellisissä sovelluksissa.

PacBion osakekurssi oli vaihdellut vielä voimakkaammin artikkelia edeltäneen kahden vuoden aikana.

Artikkelissa esitetyt historialliset hinnat olivat 3,73 dollaria osakkeelta kesäkuussa 2020, 34,97 dollaria kesäkuussa 2021, 4,37 dollaria heinäkuussa 2022 ja noin 11,21 dollaria vuoden 2023 alussa. Vuoden 2021 nousu osui pandemian aikaiseen bioteknologian ja geenitestauksen voimakkaaseen sijoituskiinnostukseen.

PACB Hintakaavio

Historiallisessa vertailussa PacBion liikevaihto oli kasvanut edellisen viiden vuoden aikana keskimäärin noin 9,9 prosenttia vuodessa.

Tuolloisilla luvuilla PacBio oli liikevaihtoonsa nähden Illuminaa kalliimpi: markkina-arvon ja liikevaihdon suhde oli noin 18,3. Vuosina 2017–2021 ainoastaan 2020 oli nettotulokseltaan voitollinen. Sen 29,4 miljoonan dollarin nettovoittoon ja positiiviseen liiketoiminnan kassavirtaan vaikuttivat huomattavasti Illuminan maksamat, peruuntuneeseen yrityskauppaan liittyvät erät. Ne eivät osoittaneet pysyvää operatiivista kannattavuutta.

SoftBankin 900 miljoonan dollarin rahoitus vuonna 2021 vahvisti likviditeettiä, mutta koostui vuonna 2028 erääntyvistä vaihtovelkakirjoista, joiden korko oli 1,5 prosenttia. Se ei ollut vastikkeeton rahalahjoitus eikä takuu tulevia rahoitustarpeita vastaan.

Kumpi valita?

Molemmilla yrityksillä on kehittynyttä teknologiaa ja erilaisia vahvuuksia. Ne kilpailevat joissakin sovelluksissa keskenään, mutta myös esimerkiksi Oxford Nanopore on kilpailija.

Uudemmat toimijat, kuten Ultima Genomics, pyrkivät myös markkinoille. Vakiintuneiden laboratoriomenetelmien ja validointivaatimusten alalle pääsy on vaikeaa, kuten PacBion kasvu Illuminan rinnalla osoittaa.

Olen käyttänyt analogiaa teknologia-alan yrityksiin 1980‑ ja 1990‑luvuilla. Mielestäni Illumina on samankaltainen kuin Intel (INTC ) tai Microsoft tuolloin. Vahva ydinteknologia ja suuri käyttäjäkunta auttavat määrittämään alan käytäntöjä.

Kilpailuviranomaisten huolet muistuttavat aiempia kiistoja Microsoftin markkinavallasta. Vuoden 2023 alussa GRAIL-asian ratkaisu saattoi toimia sysäyksenä osakekurssin laskulle tai elpymiselle.

Kustannusten lasku ja uudet sovellukset voivat kasvattaa markkinaa, josta Illumina voi tavoitella suurta osuutta. Suuri laitekanta auttaa jakamaan kiinteät valmistus- ja kehityskustannukset suuremmalle myyntimäärälle.

Sijoitusarvioni mukaan Illuminan vahva asema voi tukea pitkän aikavälin tuottoja, jos se säilyy ja muuttuu kannattavaksi kasvuksi. Vähäisempää riskiä hakeva sijoittaja saattoi artikkelin ajankohtana odottaa GRAIL-asiaan lisää selvyyttä.

PacBio on riskialttiimpi vaihtoehto, ja sen on ollut vaikea saavuttaa kestävää kannattavuutta. SoftBankin rahoitus pandemian bioteknologiabuumissa vahvisti kassaa, mutta toi velkavelvoitteita ja mahdollisen omistusosuuksien laimentumisen riskin.

Taloudellisista vaikeuksista huolimatta PacBio on kehittänyt Illuminaa haastavaa teknologiaa, joka voi olla parempaa joissakin pitkien lukemien sovelluksissa. Pidän tätä saavutuksena sen huomattavasti pienemmän kehitysbudjetin vuoksi.

Siksi näen mahdollisuuksia PacBion laajenemisessa syöpätutkimukseen ja ihmisten terveyteen.

Vertaus tuo mieleen 1990-luvun Applen (AAPL ): teknisesti vahvan yrityksen, joka oli vakavissa taloudellisissa vaikeuksissa vuosina 1995–1997 ja sai tukea uudelleenjärjestelystä, rahoituksesta ja uudesta strategiasta.

Applen myöhempi kasvu perustui jatkuvaan innovointiin ja tuotteisiin, jotka houkuttelivat aluksi myös suorituskykyä kustannussäästöjä tärkeämpänä pitäviä ammattilaisia. Vertaus ei tarkoita, että PacBion tulevaisuus olisi samanlainen.

Pidän siksi PacBiota Illuminaa suuremman riskin ja mahdollisen tuoton sijoituksena. Se voi jäädä tavoitteistaan pitkien lukemien diagnostisessa käytössä tai onnistua ja kasvaa laajempaa NGS-markkinaa nopeammin.

Tällainen sijoitus edellyttää voimakkaiden kurssivaihtelujen sietämistä ja sekvensointitekniikan ymmärtämistä. PacBion pitkän aikavälin menestys riippuu tarkkuudesta, kustannuksista, käytettävyydestä ja kaupallisesta käyttöönotosta suhteessa kilpaileviin ratkaisuihin.