Illumina vastaan Pacific Bioscience: Valitse seuraavan sukupolven genomin sekvensointiyritys

Seuraavan sukupolven genomin sekvensointi

Medicine is on the verge of a revolution driven by an exponentially growing knowledge of the human genome.

Genomi on henkilön täydellinen geneettinen sekvenssi. Ensimmäinen ihmisen genomi sekvenssoitiin vuonna 2003 13 vuoden intensiivisen työn jälkeen. Projekti maksoi $3B. Vuoteen 2007 mennessä se olisi “vain” $1M sekvensoidakseen täyden genomin. Vuoteen 2014 mennessä se oli vain $1,000. Tänään hinta on noin $600.

Olet ehkä kuullut Moore’n laista, joka teki tietokoneista osan arkeamme. Kuitenkin genomikustannusten lasku on ollut vieläkin vaikuttavampaa.

Tämä edistys on mahdollistunut NGS: Seuraavan sukupolven sekvensoinnin avulla. Se hyödyntää piisirujen kehitystä, mutta sen sijaan että se lukisi binäärikoodia, se lukee geneettistä koodia. Mitä enemmän piisirujen valmistus kehittyi, sitä tehokkaammaksi NGS tuli.

Tämä dramaattinen kustannusten lasku johti kahteen seuraukseen:

• Tietomyrsky, kun yhä useampia genomia sekvenssoidaan, kattamaan kaikki sukupuut ja mahdolliset patologiat. Jotain, mitä tekoäly ja big data -työkalut alkavat nyt hyödyntää.
• Mahdollisuus käyttää genomitiedettä diagnostisena työkaluna potilailla.

Lähde: Illumina

Kun henkilön koko geneettinen kartta on hallussa, on paljon helpompi selvittää, mikä kehossa toimii ja mikä ei. Esimerkiksi voimme verrata terveiden solujen genomia syöpäsolujen genomiin.

Tutkijat pystyvät myös tekemään laajoja analyysejä ja löytämään, mikä tekee henkilöstä alttiin kehittämään Alzheimerin taudin, kun toiset eivät ole.

Eikä siinä vielä kaikki. Sama teknologia, jota käytettiin genomin DNA:n sekvensointiin, voidaan myös hyödyntää täysin uusien tieteellisten alojen luomisessa:

• Metagenomiikka: suoliston bakteerien genomin sekvensointi, jolla on valtava vaikutus terveyteemme.
• Transkriptomit & Epigenetiikka: jos genomi on rakennuspiirustus, transkriptomit ovat tapa, jolla piirustus otetaan käyttöön käytännössä ja reaaliaikaisesti. Tämä on todennäköisesti erittäin merkityksellistä monien parantumattomien sairauksien ja aineenvaihduntaongelmien ratkaisemisessa.
• Agrigenomiikka: genomitieteen hyödyntäminen maatalouden satoon ja karjan tuottavuuden parantamiseksi.
• Ekologiset tutkimukset: ekosysteemin terveyden tarkka arviointi ja sen geneettinen monimuotoisuus.
• Synteettinen biologia: uusien geenien, ominaisuuksien tai kokonaan uusien organismien luominen tiettyä tarkoitusta varten: esimerkiksi muovia syöviä bakteereja tai biopolttoainetta tuottavia levää.

Yritysten suoritusrekisteri

As I said, NGS relies on modified silicon chips designed to read DNA in an automatized process. Only 2 companies are dominating the field: Illumina and Pacific Bioscience of California (Which I will refer to as PacBio for brevity’s sake).

Ilumina perustettiin vuonna 1999, ja PacBio vuonna 2004.

Ensimmäisenä toimimisen etu on pitkään vahvasti suosinut Illuminaa. Tänään Illuminan markkina-arvo on $34B while PacBio’s is $2.5B. Illumina currently has 21,000 machines working worldwide, while PacBio has more than 1,000.

Kaiken kaikkiaan Illumina on alan hallitseva yritys, ja se yritti tulla monopolina. Vuonna 2019 Illumina yritti ostaa PacBon 1.2 B$, mikä olisi poistanut sen ainoan vakavan kilpailijan.

Sopimus estettiin Federal Trade Commissionin toimesta kilpailun ylläpitämiseen liittyvien huolten vuoksi. Ottaen huomioon PacBon nykyisen arvostuksen, se oli myös hyvä asia yhtiön osakkeenomistajille.

Molemmat yritykset toimivat liiketoimintamallilla, joka muistuttaa 1980‑luvun päätietokoneiden mallia. Sekvensointilaitteet maksavat $1M or more and are complex to operate, requiring significant training and experience. As a result, their main customers are very large hospitals, universities, and large pharmaceutical companies.

Olemme nyt siirtymässä genomiikan 1990‑luvun vastaavaan aikakauteen tietoteollisuudessa. Helpommin käytettävät ja edullisemmat sekvensserit avaavat uusia markkinoita diagnostiikassa, pienemmissä tutkimuslaitoksissa ja kaikissa sairaaloissa.

Mitä kustannukset laskevat, sitä enemmän näemme genomiikan siirtyvän pienempiin testauslaitoksiin. Tämä on hyvin samankaltaista kuin PCR-laitteiden kehitys, siirtyminen tutkimusvälineistä massakäyttöön, kuten pandemian aikana.

Odotetaan, että vuoteen 2027 mennessä onkologia nelinkertaistaa NGS:n käytön diagnostiikassa 2 %:sta 8 %:iin. Sen tulisi myös kaksinkertaistua geneettisessä testauksessa ja kasvaa puoleen verrattuna lisääntymisterveydessä ja tutkimuksessa.

Vaikka näin, NGS:n markkinaosuus olisi vain 14 % vuoteen 2027 mennessä, jättäen runsaasti tilaa markkinaosuuden kasvulle verrattuna muihin teknologioihin. Tämä ajaa NGS-markkinan kasvua 18 % vuodessa, kaksinkertaistuen vuosina 2026‑2027.

Lähde: Illumina

Lähde: PacBio

Teknologia

The commercial dominance of Illumina does not mean its products are superior to PacBio. They have similar accuracy and similar costs. Both companies are also releasing groundbreaking new sequencing machines.

Lähde: Illumina

PacBio

PacBio has recently acquired Omniome, giving it an advantage in accuracy for reading very long or very short genetic sequences. Its Onso system will be specialized on short sequences, while its Revio HiFi System will be able to read long sequences and work 24/7, making it able to read 1,300 full human genomes per year (roughly 4/day).

PacBio odottaa pitkien sekvenssien kasvavan paljon nopeammin kuin laajempi NGS-markkina ja väittää, että sen järjestelmät ovat 10‑kertaista tarkempia kuin kilpailijat.

Lähde: PacBio

Lisäisin, että PacBon markkinointistrategia tässä tuotteessa on melko aggressiivinen, suoraan kohdistuen Illuminan vastaaviin tuotteisiin, kuten näet tässä artikkelissa.

Mielenkiintoista on, että se voisi myös alentaa genomin sekvensoinnin kokonaiskustannuksia. Ilman liiallista teknistä syvyyttä, lyhyet sekvenssit täytyy koota kokonaiseksi. Näin 500 dollaria maksava lyhytlukusekvenssi voi nopeasti vaatia lisäanalyysejä, jotka maksavat ylimääräiset 1 000 dollaria, jotta siitä tulee todellisuudessa hyödyllinen diagnostinen työkalu.

Näin ollen 950 dollaria maksava Revio:n pitkäsekvenssianalyysi, ollen tarkempi, välttää tämän vaiheen ja tulee edullisemmaksi diagnostisessa sovelluksessa.

Illumina

Illumina lanseeraa NovaSeq X:n, jonka odotetaan olevan loppuunmyyty koko vuoden 2023 ajan. NovaSeq X -sarjan tavoitteena on tuottaa valtava määrä uutta dataa.

Tämä tapahtuu yhdessä Illumina-järjestelmien kanssa, jotka toimivat avoimella alustalla ja standardoidulla dataformaatilla, mahdollistaen paremman vertailun tieteellisten tutkimusten välillä ja lisääntyneen yhteistyön tutkijoiden kesken.

Yritysjärjestelyjen osalta Illumina on yrittänyt ostaa takaisin oman tytäryhtiönsä, nimeltään Grail. Grail pystyy havaitsemaan syövän erittäin varhaisessa vaiheessa pelkän verinäytteen (nestemäinen biopsia) avulla. Tämä voisi olla todellinen lääketieteellinen vallankumous. Yritys erotettiin omaksi yhtiökseen vuonna 2016 ja on sen jälkeen kerännyt $2B. Illumina on valmis maksamaan $9.7B ostaakseen sen takaisin.

Ongelma on, että sopimus estettiin Euroopan komission toimesta, jotta Illumina ei saisi monopolia nestemäiseen biopsiaan. Myös Yhdysvaltain FTC esitti siihen vastaväitteitä. Illumina kuitenkin sivuutti ne kaikki ja hankki sen silti.

Nyt Illuminan täytyi varata $609M mahdolliseen EU:n sakkoon. Lisäksi sääntelijät saattavat pakottaa sen erottamaan Grailin uudelleen merkittäviin tappioihin. Tämä heijastaa huonosti Illuminan johdolle, sillä heidän olisi pitänyt ensinnäkin olla erottamatta Grailia ja toisekseen hallita paremmin hankintaa ja sääntelyriskiä.

Strateginen ero kahden GNS-johtajan välillä

Kokonaiskuvassa vaikuttaa siltä, että PacBio on viimein kehittämässä erillistä strategiaa pelkän Illumina-seuraajan roolin sijaan, keskittyen korkean luotettavuuden dataan verrattuna Illuminan laajamittaiseen datankeruuseen. Tämä on myös seurausta siitä, että markkinat ovat kypsyneet riittävästi monimutkaisempien käyttäjien ilmaantuessa, sekä niche-sovelluksista kuten pitkä sekvensointi, jotka ovat nyt tarpeeksi suuria oikeuttaakseen omistautuneen laitteiston.

Pysyäkseen analogiassa teknologia-alan kanssa, jos Illumina on genomien jättiläinen, monikäyttöinen Microsoft (MSFT ), PacBio kehittyy erikoistuneeksi, suorituskykyiseksi Appleksi genomien alalla.

Liiketoimintavertailut

Kilpailutilanne

PacBon keskittyminen tarkkaan pitkäsekvenssianalyysiin pitäisi antaa sille etulyöntiaseman diagnostiikassa seuraavien vuosien aikana. PacBon johto uskoo, että tämä voisi nostaa yhtiön markkinaosuutta ihmisen genomissa 5 %:sta 10 %:iin ja onkologiassa (syövä) 1 %:sta 5 %:iin.

Nuo tavoitteet saattavat olla hieman aggressiivisia, mutta uskon, että PacBolla on toistaiseksi etu kliinisissä analyyseissä, jotka hyötyvät pitkistä sekvensointimenetelmistä.

Illuminan etu näyttää olevan enemmän kustannuksissa. NovaSeq X -järjestelmän odotetaan tuovan täyden genomin analyysin hintaan $200. Tämä taso on pitkään ennustettu hintana, jonka kliinikot tarvitsevat aloittaakseen rutiininomaisen genomin sekvensoinnin.

Tämä on myös riittävän alhainen hinta, jotta jotkut maat voisivat tehdä genomin sekvensoinnin koko väestölleen, ehkä aloittaen jokaisesta vastasyntyneestä. Kaiken kaikkiaan tämän tulisi nostaa NGS-markkinaa merkittävästi.

Uskon henkilökohtaisesti, että kysynnän kasvu saattaa yllättää kaikki, myös Illuminan ja PacBon johdon. Aivan kuten PC:n nousu yllätti kaikki 1990‑luvun alussa. En olisi yllättynyt, jos kymmenen vuoden kuluttua tarkastelemme säännöllisesti genomitietoja räätälöityjen ruokavalioiden suunnittelun, lääkedosien optimoinnin tai haavoittuvuuden laskemisen tiettyihin tartuntatauteihin tai syöpään.

Arvostus

Illuminan osakekurssi on pudonnut yli 50 % huippulukemastaan heinäkuussa 2021, ja se on ollut tasaisella kurssilla viimeiset 6 kuukautta. Siitä huolimatta se on edelleen melko kallis, hintatasosuhteella 7,3.

Sen liikevaihto on kasvanut 14,1 % vuosittain viimeisen 10 vuoden aikana, ja se kasvaa edelleen aggressiivisesti.

ILMN Hintakaavio

Kysymys osakkeesta koskee enemmän välitöntä kannattavuutta. Grail-hankinnan kustannus ja mahdollinen EU:n sakko, joka voi olla jopa 10 % yhtiön liikevaihdosta + Grailin uudelleen erottamisen pakottaminen, leijuvat osakkeen päällä.

Silti yhtiö hallitsee suurinta osaa NGS-markkinasta, jonka odotetaan kaksinkertaistuvan 4‑5 vuodessa. Sillä on myös selvästi suurin R&D‑budjetti, ja se on lähellä jakaa genomin kustannuksen kolminkertaisesti. Joten niin kauan kuin yhtiö jatkaa suoriutumistaan hinnan/genomin suhteen, odotan sen pysyvän standardina suurimmassa osassa genomitutkimusta ja yleisissä lääketieteellisissä tarkoituksissa.

PacBiolla on ollut vieläkin tapahtumarikkasempaa osakekurssikehitystä viimeisten kahden vuoden aikana.

Kesäkuussa 2020 se oli $3.73/share.  Kesäkuussa 2021 se oli $34.97, boosted by the overall surge in biotech and genetic testing triggered by the pandemic.  To then fall back to $4.37 in heinäkuu 2022 and recover to today’s $11.21.

PACB Hintakaavio

Yhtiön pitkän aikavälin kasvuprofiili on “vain” 9,9 % liikevaihdon kasvu viimeisten 5 vuoden aikana.

Kaikilla mittareilla PacBio vaikuttaa arvostetulta kalliimmaksi kuin Illumina: sen myynti‑hinta‑suhde on erittäin korkea 18,3; vuodesta 2017 lähtien sillä on ollut vain yksi voitollinen vuosi 2020, kun muut vuodet ovat kirjanneet tappioita vapaan kassavirran ja nettotuloksen osalta.

Kiitos suuresta 900 M$ investoinnista Softbankilta vuonna 2021, yhtiö ei ole riskissä loppumaan käteistä, vaikka se ei ole tällä hetkellä kannattava.

Kumpi valita?

Teknisestä näkökulmasta molemmat yritykset ovat erinomaisia. Niillä on erittäin kehittynyt teknologia eikä todellisia kilpailijoita, paitsi toistensa kanssa.

Jotkut startupit yrittävät ilmiselvästi murtautua sisään, esimerkiksi Ultima Genome, mutta tämä on vaikea taistelu päästä konservatiiviseen markkinaan, kuten PacBon kamppailu kasvaa Illuminan varjon ulkopuolelle osoittaa.

Olen käyttänyt analogiaa teknologia-alan yrityksiin 1980‑ ja 1990‑luvuilla. Mielestäni Illumina on samankaltainen kuin Intel (INTC ) tai Microsoft tuolloin. Niillä on loistava ydinteknologia ja etu massiivisessa käyttäjäkunnassa, de facto asettaen standardit alalle.

Sääntelyviranomaisten valitukset muistuttavat siitä, miten Microsoftia syytettiin liian suureksi ja voimakkaaksi tuolloin. Se, miten Grail-hankinnan tilanne ratkaistaan, voi toimia katalysaattorina alhaisemmalle hinnalle tai sen elpymiselle.

Kustannusten lasku ja uudet käyttötapaukset ajavat markkinan kasvua, jonka Illumina voi sitten hallita enemmistönä. Hallitsevan asemansa vuoksi se on myös suurin hyötyjä laajemmasta markkinasta, jonka avulla se voi jakaa kiinteät valmistus- ja R&D‑kustannuksensa.

Tässä kontekstissa Illuminan sijoittajat todennäköisesti saavat hyvät tuotot pitkällä aikavälillä, hyötyen yhtiön pysyvästä hallitsevasta asemasta. Riskinkarttajat saattavat mieluummin odottaa varmoja uutisia Grail-hankinnan tulevaisuudesta ennen kuin asettavat rahansa riskiin.

Vastaavasti PacBio on riskialttiimpi sijoitus. Se on aina kamppaillut kannattavuuden kanssa, ja se olisi voinut joutua taloudellisiin vaikeuksiin ilman SoftBankin tarjoamaa rahasijoitusta erittäin suotuisissa olosuhteissa pandemian huippuvaiheessa.

Huolimatta tästä ongelmallisesta menneisyydestä PacBio on pystynyt paitsi pysymään Illuminaa tasalla, myös tulemaan teknisesti paremmaksi joillakin osa-alueilla. Kaiken kaikkiaan pidän tätä saavutuksena sinänsä, sillä PacBio toimii paljon pienemmällä R&D‑budjetilla kuin Illumina.

Tämän vuoksi odotan PacBon strategian aggressiivisesti laajentuvan onkologiassa ja ihmisten terveydenhuollossa aluksi melko menestyksekkäästi.

Totisesti analogia pitää paikkansa, ja PacBio vaikuttaa olevan 1990‑luvun Apple (AAPL ). Muista, Apple oli yritys, joka kamppaili vuosina 1995‑1997, oli konkurssin partaalla ja pelastui viime hetkellä rahasijoituksella.

Se nousi tänä päivänä olevaksi jättiläiseksi ketterän innovaation ja teknologisesti ylivoimaisen tuotteen kehittämisen kautta, houkutellen ammattilaisten nicheä, jotka etsivät optimaalista suorituskykyä enemmän kuin kustannussäästöjä.

Joten uskon, että PacBio on korkeamman riskin, korkeamman palkkion tyyppinen sijoitus kuin Illumina. Se saattaa epäonnistua tavoitteessaan viedä ala omaksumaan pidempiä sekvenssejä diagnostisena menetelmänä. Tai se saattaa menestyä ja kasvaa nopeammin kuin jo valmiiksi hyvin nopeasti kasvava NGS-sektori.

Joka tapauksessa tämä on sijoitus, joka sopii paremmin kokeneille sijoittajille, sillä se voi olla erittäin epävakaa. Hyvä tekninen ymmärrys sekvensointiteknologian hienovaraisuudesta voi myös auttaa. Tämä on tärkeää, koska PacBon pitkän aikavälin menestys on sidottu sen kykyyn pysyä Illuminan perussequencerin tarkkuutta edellä.