Kuulon palautuminen gene‑terapian kliinisessä kokeessa kuuroille lapsille

Uusi uusi tutkimus osoitti gene‑terapian tehokkuuden kuulon palauttamisessa perinnöllistä kuuroutta DFNB9 sairastaville, mikä on merkittävä huolenaihe, kun yli 1,5 miljardia ihmistä kärsii kuulon menetyksestä maailmanlaajuisesti. Näistä noin 26 miljoonaa kärsii synnynnäisestä kuuroudesta, eli kuulon menetyksestä syntymästä alkaen. 

Lisäksi ihmisillä sensorineuraalinen (korvan sisäisen vaurion aiheuttama) kuulon menetys on yksi yleisimmistä aistivajeista. Kehittyneissä maissa tämä kuulon menetys vaikuttaa yhdestä kahteen per 1000 vastasyntyneestä. 

Ensimmäinen kuurouden geeni löydettiin viime vuosikymmeninä, ja siitä lähtien yli 120 geeniä on yhdistetty ei‑syndroomiseen kuulon menetykseen, joka on osittainen tai täydellinen kuulon menetys ilman muita merkkejä tai oireita.

Nykyään DFNB9 tai autosomaalinen resessiivinen kuuroutuminen 9 (DFNB9) luonnehtii kaksi pääominaisuutta: kaksipuolinen ei‑syndroominen kuulon menetys ennen kuin yksilö on oppinut kielen käyttöön, sekä harvinaisempi lämpötilaherkkä ei‑syndroominen auditorinen neuropatia.

Tämä periytyvä kuuroutuminen tapahtuu yleensä elämän ensimmäisten kahden vuoden aikana auditorisena neuropatiana. Tämä vamma johtuu patogeenisista sekvenssivariantteista otoferliini (OTOF) -geneessä, jonka koko on 21 kb. Se ilmenee pääasiassa sisäisissä hiussoluissa korvakäytävässä ja aivoissa, ja saattaa osallistua synaptisten vesikkelien kuljetukseen. Mutaatioita tässä (otoferliini) -geneessä aiheuttavat DFNB9:n.

Nyt tämän vammantuottamisen hoitamiseksi Mass Eye and Ear -tutkijat toteuttivat uuden tutkimuksen. Mass General Brigham -konsernin jäsen, Mass Eye and Ear on Bostonissa sijaitseva erikoissairaala, joka keskittyy silmätauteihin (oftalmologia), korva-, nenä- ja kurkkutautiin (otorinolaryngologia) sekä niihin liittyvään lääketieteeseen ja tutkimukseen. Tämä kansainvälinen keskus perustettiin vuonna 1824 ja se on Harvard Medical Schoolin opetuslääkäriasema.

Erikoistunut opetuslääkäriasema aloitti kliinisen kokeen yli vuosi sitten ollen ensimmäinen, joka käytti gene‑terapiaa DFNB9‑lapsen hoidossa. Se myös hoiti eniten potilaita ja sillä on tähän mennessä pisin seurantajakso.

Koe toteutettiin yhteistyössä Shanghaissa, Kiinassa sijaitsevan Fudan-yliopiston silmä- ja korvaklinikan (FDEENT) kanssa. Kokeessa raportoitiin, että kuudesta gene‑terapialla hoidetusta lapsesta viisi osoitti kuulon palautumista ja puheen tunnistamisen parantumista. Tulokset, jotka julkaistiin The Lancet -lehdessä 24. tammikuuta ja esitetään myöhemmin tällä viikolla Otorinolaryngologian Tutkimusyhdistyksen vuosikokouksessa, eivät sisältäneet annosta rajoittavia toksisuuksia.

Tällä hetkellä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) ei ole hyväksynyt lääkkeitä perinnöllisen kuurouden hoitoon, mikä on johtanut uusien ratkaisujen, kuten gene‑terapioiden, löytämiseen. Tämä uusi teknologia on osoittautunut tehokkaaksi hoidoksi potilaille, joilla on tietty autosomaalinen resessiivinen kuuroutuminen, jonka aiheuttavat OTOF (otoferliini) -geenin mutaatiot, nimeltään DFNB9. 

Gene‑terapian tarkastelu

Ennen kuin sukellamme syvemmälle tutkimuksen tuloksiin, tarkastellaan ensin gene‑terapiaa. Tämä sairauden hoitomuoto muuttaa kehon solujen sisällä olevia geenejä, joko korvaamalla viallinen geeni tai lisäämällä uuden, jotta sairaudet voitaisiin parantaa tai torjua tehokkaammin.

Geneissä on DNA (deoksiribonukleiinihappo), joka on molekyyli, joka kantaa kaikki tiedot organismin kehityksestä ja toiminnasta. Kun ne eivät toimi kunnolla, ne aiheuttavat sairauksia. Gene‑terapiassa lähestymistapa voi sisältää vialliset geenit korvaamisen tai uuden geenin lisäämisen sairauden parantamiseksi tai kehon auttamiseksi taistelemaan sairautta vastaan paremmin.

Tutkijat pyrkivät korvaamaan mutatoituneet geenit, koska ne toimivat virheellisesti tai eivät lainkaan. Esimerkiksi monia syöpätyyppejä on yhdistetty vialliseksi p53-geeniksi, joka estää kasvaimen kasvua. Korvaamalla tämä viallinen geeni, syöpäsolut voidaan saada kuolemaan.

Toinen tapa on korjata mutatoituneet geenit, jotka aiheuttavat sairauksia yksilössä. Jos lääkärit sammuttavat erityisesti vastuullisen geenin, se lopettaa taudin edistämisen. Immunejärjestelmää voidaan myös kouluttaa tunnistamaan sairaat solut ja hyökkäämään niitä vastaan.

Tällä tavoin gene‑terapialla on suuri potentiaali hoitaa monia sairauksia, kuten sydänsairauksia, diabetesta, syöpää, kystistä fibroosia, hemofiliaa ja AIDS:ia.

Kuitenkin sitä ei ole laajasti käytössä. Esimerkiksi Yhdysvalloissa se on tällä hetkellä saatavilla vain kliinisten kokeiden osana, joita valvoo FDA ja National Institutes of Health (NIH). Tutkijat ympäri maailmaa tutkivat edelleen, miten gene‑terapiaa voidaan käyttää turvallisesti ja mitä vaikutuksia sillä on.

Kun tarkastellaan menetelmää, jolla geneettinen materiaali siirretään soluihin, on kaksi tyyppiä: virusvektorit ja ei‑virusvektorit.

Virusvektorit, jotka saavuttivat kliinista menestystä 1990‑luvun alussa, on käytetty sekä akuuttien että kroonisten sairauksien hoidossa. Näitä vektoreita voidaan optimoida mahdollistamaan tiettyjen kudosten kohdistaminen, kromosomien integrointi tiettyyn sijaintiin sekä tehokas infektointi jakautuvissa ja jakautumattomissa soluissa pitkällä aikavälillä.

Vastaavasti ei‑virusgenejen siirtomenetelmät käyttävät luonnollisia yhdisteitä ja ovat suhteellisen turvallisia. Niillä on myös alhainen immunogeenisuus, eli kyky aiheuttaa kehon immuunivasteita. Ne hyötyvät DNA‑lisäyksen koon rajoitteettomuudesta, mutta niiden gene‑siirron tehokkuus on alhainen.

Vaikka gene‑terapia on erittäin hyödyllinen, siihen liittyy myös ongelmia. Koska gene‑terapiassa käytetään vektoria kantajana, keho saattaa tunnistaa uuden kantajan (kuten virukset) tunkeilijana ja hyökätä sitä vastaan, aiheuttaen tulehdusta ja jopa elinvaurioita.

On myös mahdollisuus tahattomaan geenieditointiin. Tämä kohdistumattomuus voi aiheuttaa vakavia terveysongelmia, kuten syöpää.

Gene‑terapian korkea hinta on toinen merkittävä haittapuoli, sillä hoidon kustannukset voivat helposti nousta miljooniin dollareihin. Tämän vuoksi vain harvat voivat sitä varaa. Gene‑terapiayritykset perustelevat hintaa viittaamalla merkittävään elämänlaadun parantumiseen, jonka tämä uusi hoito tarjoaa. Kuitenkin odotetaan, että kustannukset laskevat, kun tuotteita kehitetään yleisemmille sairauksille, joilla on suuremmat potilasjoukot.

Vuosien varrella gene‑terapia on auttanut vastasyntyneitä, joilla on verkkokalvosairauksia, jotka johtivat täydelliseen sokeuteen, ohjelmoinut immuunisoluja tunnistamaan ja kohdistamaan syöpämutaatioita sisältäviä soluja, ja mahdollistanut veren häiriöiden, kuten sirppisolusairaus ja beeta-talassemian, tarkkuusmuokkauksen avulla hoitamisen. Gene‑terapia on myös osoittanut lupaavia tuloksia estäessään mahdollisesti tappavaa neurodegeneratiivista sairautta, kuten selkäydinlihassairauden (SMA), toimittamalla tarvittavat geneettiset ohjeet suoraan kehon soluihin.

Joten manipuloimalla geenin ilmentymistä tai muokkaamalla elävien solujen biologisia ominaisuuksia, gene‑terapia jatkaa suurten mahdollisuuksien osoittamista ja on aktiivinen tutkimusalue uusien, tehokkaiden hoitojen kehittämiseksi moniin sairauksiin.

Klikkaa tästä oppiaksesi kaiken genomiikkaan ja CRISPR:iin sijoittamisesta.

“Todella merkittävät” tutkimustulokset

Nyt takaisin tutkimukseen, jonka toteuttivat Yhdysvalloissa toimiva Mass Eye and Ear ja Kiinassa toimiva Fudan-yliopiston silmä- ja korvaklinikka (Eye & ENT Hospital of Fudan University). Tutkimusta rahoittivat Shanghai Refreshgene Therapeutics, Kiinan Kansallinen luonnontieteiden säätiö, Kiinan kansallinen avain‑R&D‑ohjelma sekä Shanghain kunnan tiede‑ ja teknologiakomissio.

Kuulon menetyksellä syntyneillä lapsilla 50–60 % vammasta johtuu perimästä. DFNB9 on esimerkki tästä, geneettinen sairaus, jonka aiheuttaa OTOF‑geenin mutaatio. Tämä sairaus johtuu toimimattoman otoferliini‑proteiinin tuotannon puutteesta, koska otoferliini‑proteiini on välttämätön äänen signaalien siirtämiseksi korvasta aivoihin. 

Mass Eye and Earin Eaton-Peabody Laboratories (EPL) -yhdistyksen tutkijan DPhil Zheng‑Yi Chenin mukaan lasten kyvyttömyys kuulla voi johtaa poikkeavaan aivojen kehitykseen ilman puuttumista.

Tämä AAV, joka voidaan suunnitella suorittamaan erityisiä toimintoja gene‑terapiassa, on osoitettu olevan sekä tehokas että turvallinen kliinisissä kokeissa.

AAV kuljetti ihmisen OTOF‑geenin versiota, jonka tutkijat injektoivat potilaiden sisäkorviin erikoistuneen kirurgisen toimenpiteen avulla käyttäen yhtä virusvektorin injektiota eri annoksilla.

Kaikilla kokeessa olevilla lapsilla oli täydellinen kuuroutuminen, keskimääräinen auditorisen aivorunon vaste (ABR) -kynnys yli 95 desibeliä. Kuitenkin 26 viikon jälkeen viisi kuudesta lapsesta osoitti merkittävää kuulon palautumista, mikä ilmeni 40–57 desibelin ABR‑testin laskuna. Lisäksi puheen havaitsemisessa tapahtui huomattavia parannuksia, ja kyky osallistua normaaleihin keskusteluihin palautui tehokkaasti.

“Tämän tutkimuksen tulokset ovat todella merkittäviä. Näimme lasten kuulokyvyn paranevan dramaattisesti viikko viikolta, sekä puheen palautumisen.”

– Chen, joka on myös Harvard Medical Schoolin korva‑, nenä‑ ja kurkkutautien apulaisprofessori

Mitä tulee vakavien toksisuuksien merkkeihin hoidon aikana, annosta rajoittavaa toksisuutta ei havaittu. Kuitenkin seurannassa havaittiin 48 haittatapahtumaa. Suurin osa näistä tapahtumista (96 %) oli lieviä, kun taas loput olivat tilapäisiä eikä niillä ollut pitkäaikaisia vaikutuksia.
Tämä tutkimus, joka on ensimmäinen OTOF‑gene‑terapian kliinisen kokeen käynnistäjä, todistaa gene‑terapian tehokkuuden sekä sen turvallisen käytön DFNB9:n hoidossa. Mutta tämä ei ole kaikki. Tämä hoito tarjoaa myös mahdollisuuden muihin geneettisiin kuulon menetyksiin.

“Olen todella innoissani tulevasta työstämme muiden geneettisten kuulon menetyksien parissa, jotta voimme tuoda hoitoja useammille potilaille.”

– Yilai Shu, joka on tutkimuksen pääkirjoittaja

Shu on FDEENT:n varajohtaja ja toimi ennen sitä postdoc-tutkijana Chenin laboratoriossa Mass Eye and Earissa. 

Kuulon menetyksen hoidossa gene‑terapian lupaavuuden osoittamisen lisäksi tutkimus edistää ymmärrystä AAV:n insertoinnin turvallisuudesta ihmisen sisäkorvaan. Yleisesti AAV:illa on geenikoon rajoitus, mutta tässä tapauksessa kaksinkertainen AAV‑vektori, joka kantaa kahta OTOF‑geenin osaa, on merkittävä, avaten mahdollisuuden käyttää sitä myös muiden suurten geenien kanssa, jotka voivat olla liian suuria vektorille.

Seuraavassa vaiheessa tutkijat aikovat laajentaa kliinisen kokeen otoskokoa ja seurata tuloksia pidemmällä aikavälillä. Chen sanoi:

“Ei ole ollut tehokasta hoitoa kuurouteen siitä lähtien, kun kohtuimplantit keksittiin 60 vuotta sitten. Tämä on valtava virstanpylväs, joka symboloi uutta aikakautta kaikista kuulon menetyksistä taistelussa.”

Yritykset, jotka käyttävät gene‑terapiaa kehittääkseen ratkaisuja

Nyt tarkastellaan muutamia merkittäviä nimiä, jotka käyttävät tätä uutta teknologiaa kehittääkseen ratkaisuja ihmisen heikkouksiin, kuten proteeseihin, kuulon menetykseen, näön menetykseen ja muuhun.

#1. Spark Therapeutics

Vuonna 2019 Sveitsin lääkeyritys Roche osti Spark Therapeuticsin 4,8 miljardia dollaria vastaan. Spark Therapeutics tunnetaan siitä, että se sai ensimmäisen FDA‑hyväksynnän perinnöllisten verkkokalvosairauksien hoitoon vuonna 2017. Ratkaisu oli Luxturna, gene‑terapia harvinaiseen periytyvään sokeuteen. Vaikka hoito on kallis, yli 300 silmää on hoidettu sillä, ja se jatkaa uskomattomien tulosten näyttämistä, potilaat säilyttävät parantuneen näkökykynsä useita vuosia myöhemmin.
https://www.youtube.com/watch?v=OzgPXbcKNVQ
Kymmentä vuotta sitten Children’s Hospital of Philadelphiasta spin-offina perustettu Spark keskittyy nyt uuteen tuotesarjaan, jonka tavoitteena on tuoda gene‑terapioita sairauksiin, jotka vaikuttavat paljon suurempiin potilasryhmiin. Viime vuonna yritys aloitti suurimman projektinsa tähän mennessä, 575 miljoonan dollarin gene‑terapian innovaatiokeskuksen Philadelphiassa. Sparkin toinen markkinoilla oleva tuote voi olla kokeellinen hemofilia B -hoito, jonka se lisensoi Pfizerille vuonna 2014. Samaan aikaan yrityksen hemofilia A -gene‑terapian ehdokas on vaihe 3 kliinisessä testauksessa, ja toinen Pompe-tautia varten on varhaisessa vaiheessa.

#2. Editas Medicine

Tämä yritys hyödyntää gene‑terapiaa vakavien sairauksien hoitoon. Editas Medicine työskentelee Cas9- ja Cas12a-CRISPR-nukleaasien kanssa, jotka mahdollistavat pääsyn erilaisiin geneettisiin mutaatioihin. Äskettäin yritys jakoi varhaista dataa gene‑muokatusesta ehdokkaastaan renizgamglogene autogedtemcel (reni‑cel), joka on suunniteltu torjumaan sirppisolusairautta (SCD). Viime kuussa Vertex Pharmaceuticals allekirjoitti 100 miljoonan dollarin lisenssisopimuksen Editasin kanssa Cas9‑gene‑muokkausteknologian käyttöön.

Gene‑muokkausyrityksen osakkeet käyvät tällä hetkellä hintaan 7,63 $, mikä on 24,68 % lasku vuoden alusta (YTD). Editas raportoi 12 kuukauden (TTM) liikevaihdoksi 24,61 miljoonaa dollaria ja EPS (TTM) on -2,71 sekä P/E (TTM) -2,82.

Klikkaa tästä oppiaksesi kaiken Editas Medicine -sijoittamisesta.

#3. Voyager Therapeutics

Tämä yritys erikoistuu AAV‑vektorien suunnitteluun ja kehittää seuraavan sukupolven AAV‑kapseideja gene‑terapioita varten. Aiemmin tänä vuonna Novartis solmi yhteistyö- ja kapsidi‑lisenssisopimuksen, jonka arvo on 1,3 miljardia dollaria, Voyagerin kanssa kehittääkseen gene‑terapioita Huntingtonin taudille ja SMA:lle.