Uusi geenieditointiterapia voi torjua korkean kolesterolin

Massachusettsissa toimivan biotekniikkayrityksen Verve Therapeuticsin raportti osoitti, että geenieditointi voi merkittävästi alentaa potilaiden kolesterolitasoja – ja tehdä sen turvallisesti. Yritys jakoi kokeellisen kolesterolia alentavan hoidon tulokset, jossa käytettiin geenieditointia, American Heart Associationin kokouksessa. 

Tämä oli osa koetta, jossa muutama vakavaa sydänsairautta sairastava potilas, jonka rintakipu ja sydänkohtaukset johtuvat sairaudesta, vapaaehtoistuivat hoitoon, jossa käytettiin geenieditointia, kun kolesterolia alentavat lääkkeet eivät onnistuneet saamaan kolesterolia suositellulle tasolle.

Kolesteroli on vahamainen aine, jota esiintyy veren soluissa. Se on keholle tarpeellinen terveiden solujen rakentamiseen sekä D-vitamiinin ja hormonien valmistukseen. Kuitenkin korkea kolesterolipitoisuus veressä aiheuttaa rasvakerrostumia verisuonissa. Tämä kaventaa tai tukkii valtimoita, lisäten riskiä sydänsairauksiin tai aivohalvaukseen, jotka ovat Yhdysvalloissa kaksi johtavaa kuolinsyytä.

CDC:n (Centers for Disease Control and Prevention) mukaan, lähes 2/5 aikuisesta Yhdysvalloissa kärsii korkeasta kolesterolista.

Ottaen huomioon tilanteen vakavuuden, tiedemiehet ja tutkijat ovat hyödyntäneet uusia teknologioita tämän ongelman hoitamiseksi. Perinteisten elämäntapamuutosten, kuten terveellisen ruokavalion ja säännöllisen liikunnan, lisäksi kolesterolin alentamiseen käytetään lääkkeitä, kuten statiineja, ezetimibia ja PCSK9:n estäjiä. 

Viime vuosina geenieditointiteknologiat ovat osoittaneet lupaavaa potentiaalia geneettisten tekijöiden käsittelemisessä, jotka vaikuttavat korkean kolesterolin tasoihin, kuten tässä kokeessa, joka on ollut poikkeuksellinen aiempaan potilaskokemukseen verrattuna.

Geenieditointi tai genomin muokkaus tarkoittaa organismien, kuten kasvien, eläinten ja bakteerien, DNA:n muuttamista. Nämä teknologiat mahdollistavat tutkijoille geneettisen materiaalin lisäämisen, poistamisen tai muokkaamisen tietyssä kohtaa genomiassa. Tutkijat käyttävät genomin muokkausta ihmisiä koskevien sairauksien tutkimiseen ja hoitojen kehittämiseen niiden ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi.

Vaikka genomin muokkausteknologiat kehitettiin alun perin jo useita vuosikymmeniä sitten, vasta viime vuosina CRISPR nousi suosituksi DNA:n muokkaustekniikaksi. Koska tämä uusi genomin muokkaustyökalu on edullisempi, yksinkertaisempi, nopeampi, tehokkaampi ja tarkempi kuin muut menetelmät, monet tutkijat käyttävät nykyään Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) -tekniikkaa.

Klikkaa tästä saadaksesi lista viidestä parhaasta CRISPR-yrityksestä, joihin kannattaa sijoittaa.

Geenieditointihoidetta kolesteroli laskee

Nyt, viimeisimmässä kokeessa, Verve Therapeuticsilla oli kymmenen potilasta, jotka osallistuivat tutkimukseen Uudessa-Seelannissa ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Näiden potilaiden keski-ikä oli 54 vuotta, ja heillä oli perinnöllinen hyperkolesterolemia (FH) -niminen geneettinen poikkeavuus, joka vaikuttaa noin miljoonaan ihmiseen Yhdysvalloissa. 

Verve Therapeuticsin toimitusjohtajan, tohtori Sekar Kathiresanin johdolla, tässä uudessa tutkimuksessa potilaat saivat mikroskooppisen lipidinanopartikkelin yhden kerran infuusion, joka sisälsi molekyylisen tehtaan. Tämä molekyylinen tehdas on tarkoitettu muokkaamaan tiettyä maksassa sijaitsevaa geeniä, jossa kolesteroli syntyy. 

Tämä geeni on PCSK9, joka vastaa huonolaatuisen kolesterolin, eli LDL (low-density lipoprotein) -kolesterolin, noususta. Hoito käytti uutta ja tarkempaa CRISPR-muotoa, jota kutsutaan base editingiksi, PCSK9:n inaktivoimiseksi.

Tässä kokeessa ideana oli estää PCSK9-geeni kuljettamalla lipidinanopartikkelit suoraan maksaan veren kautta. Kun ne pääsevät maksasoluisiin ja avautuvat paljastaen kaksi molekyyliä, toinen ohjaa DNA:n tuottamaan geenieditointityökalun, kun taas toinen on opas, joka vie tämän työkalun PCSK9-geeniin, joka tarvitsee muokkausta.

Monien mielestä lähes tieteiskirjallisuutta muistuttavana, tämä yksittäinen kolesterolia alentava hoito sammuttaa PCSK9-geenin elinikäiseksi suojaksi sydänsairauksia vastaan. Verven mukaan tämä on “ensimmäinen koskaan” todiste DNA:n yhden kirjaimen uudelleenkirjoittamisesta ihmisen maksassa ja sen kliinisestä vaikutuksesta. 

“Se on läpimurto, että on osoitettu ihmisissä, että in vivo -base editing toimii tehokkaasti maksassa.”

– Gerald Schwank, geenieditoinnin tutkija Zürichin yliopistossa (ei osallisena kliinisessä kokeessa)

Pienessä kokeessa potilaat eivät saaneet samaa annosta, vaan eri tasoja. Alhaisempia annoksia saaneet eivät nähneet merkittäviä tuloksia. Kuitenkin kolme korkeimman annoksen saanutta potilasta kokivat LDL-tasonsa merkittävän laskun. Korkein annos vähensi tasoa 55 %, ja seuraavaksi korkein annos 39 % ja 48 %.

“Tämä on strategia, joka voisi olla mullistava. Mutta meidän on varmistettava, että se on turvallinen.”

– Karol Watson, kardiologi UCLA:ssa

Jos tarkastelemme korkeampia annoksia saaneita, tutkimus osoittaa, että heillä oli muutaman tunnin ajan flunssan kaltaisia oireita. Näistä kahdella potilaalla ilmeni vakavia haittatapahtumia; yksi potilas koki sydämenpysähdyksen hieman yli kuukauden kuluttua infuusiosta, kun taas toinen potilas sai sydänkohtauksen päivän kuluttua infuusiosta. Oikeudenkäynnin jälkeinen tarkastus osoitti, että ensimmäisellä oli useita sepelvaltimoita tukossa, kun taas toisella oli rintakipuja, joita ei raportoitu. Kokeen itsenäinen tietoturva- ja valvontakomitea katsoi nämä tapahtumat johtuvan potilaan taustalla olevasta vakavasta sydänsairaudesta ja päätti jatkaa tutkimusta.

Yritys aikoo rekrytoida lisää potilaita tutkimukseensa ensi vuonna ja käynnistää laajemman kokeen vuonna 2025. Viime vuoden lopulla Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) keskeytti kokeen aloituksen, mutta nosti sen myöhemmin tänä vuonna, jolloin Verve Therapeutics sai aloittaa potilaiden rekrytoinnin myös Yhdysvalloissa. Yhdysvaltain sääntelijä antoi vihreän valon sen jälkeen, kun yritys jakoi näkemyksiä ja tietoja siitä, että geenieditointi ei muokkaa DNA:ta siittiö- ja munasolusoluissa.

Geenieditoinnin lupaava tulevaisuus ennaltaehkäisevässä kardiologiassa

Kymmenen vuotta sitten, kun tutkijat alkoivat tutkia ongelmaa, he löysivät harvinaisia, mutta terveitä yksilöitä, joilla oli uskomattoman alhainen kolesterolitaso mutatoituneen ja toimimattoman PCSK9-geenin vuoksi, mikä suojasi heitä sydänsairauksilta. Tämä johti PCSK9:ää estävien vasta-aineiden kehittämiseen, joita potilaat injektoivat itselleen kerran viikossa. Vuosien aikana kehitys johti RNA-injektioihin, jotka otettiin kahdesti vuodessa estämään geenin tuotanto.

Andrew Bellinger, Verve Therapeuticsin pääasiallinen tieteellinen johtaja, totesi, että vaikka sydänsairaus on diagnosoitu, alle 60 % potilaista käyttää statiineja, ja vain neljännes käyttää yhtä tehokkaammista, korkea-annosteluista statiineista. Tällä hetkellä hoito koostuu päivittäisistä tableteista ja ajoittaisista injektioista vuosikymmenten ajan, mikä asettaa suuren taakan paitsi potilaille myös hoitajille ja terveydenhuoltojärjestelmälle. Tästä syystä kiinnostus ja keskittyminen geenieditointiin kasvaa, sillä se voisi olla yksihoito ja elinikäinen ratkaisu.

Vuoden 2018 alun tutkimus Pennsylvania-yliopiston Perelman School of Medicinein tutkimus osoitti, että base editingin avulla voimme jäljitellä geneettisen mutaation suojaavia vaikutuksia – ANGPTL3-geenin toiminnan menetyksen, joka alentaa kolesterolitasoja ja sydänsairauksien riskiä.

Kardiologien ja geenieditoinnin asiantuntijoiden mukaan nämä hoidot voivat mullistaa ennaltaehkäisevän kardiologian.

“Vaikka olenkin pitkän linjan veteraani tällä alalla, tämä on päivä, johon katsomme takaisin. Näen tämän päivän kuin Rubiconin ylittämisenä myönteisessä mielessä. Tämä ei ole pieni askel. Se on hyppy uuteen alueeseen.”

– Fyodor D. Urnov, geenieditoija Innovative Genomics Instituutissa Berkeleyssä, Kaliforniassa

Tämän kokeen löydökset voisivat olla todella hyödyllisiä miljoonille potilaille ympäri maailmaa, jotka kamppailevat sydänsairauksien kanssa, jotka ovat edelleen yksi johtavista kuolinsyistä. Yhdysvalloissa yksinään näemme yli 800,000 ihmistä jotka saavat sydänkohtauksia vuosittain.

Lupaukselliset tiedot kokeesta ja hoidon potentiaali saivat lääkeyrityksen Eli Lillyn tekemään 60 miljoonan dollarin panostuksen yhteistyöhön Verve Therapeuticsin kanssa. Mutta se ei ole kaikki. Yritys päätti myös hankkia lisäoikeuksia Verve:n ohjelmiin 250 miljoonan dollarin lisäinvestoinnilla.

Eli Lillyn pääasiallinen tieteellinen ja lääketieteellinen johtaja, tohtori Daniel Skovronsky, totesi haastattelussa, että tähän mennessä geenieditointia pidettiin hoitona, joka tulisi varata vain “erittäin harvinaisiin sairauksiin, joihin ei ole muuta hoitoa.” Mutta sitä voidaan nyt käyttää yleisempiin sairauksiin, edellyttäen että tekniikka saadaan “turvalliseksi ja laajasti saatavaksi.”

Tämä hoito voi olla äärimmäisen hyödyllinen nuorille ihmisille, erityisesti niille, joilla on geneettisesti korkea kolesterolitaso ja erittäin korkea elinikäinen riski. Varhainen geenieditointi nuorilla potilailla saattaa estää valtimoiden kovettumista. “Se voisi olla uskomaton lääke,” sanoi tohtori Martha Gulati, ennaltaehkäisevän kardiologian johtaja Smidt Heart Institute -laitoksessa Cedars-Sinain lääketieteellisessä keskuksessa Los Angelesissa. Hän ei ollut mukana kokeessa ja on American Society for Preventive Cardiology -yhdistyksen puheenjohtaja. Kuitenkin tämä on vielä kaukana tulevaisuudessa, sillä on vielä nähtävä, onko geenieditointi turvallista, menestyksekästä ja pitkäkestoista.

Joten vaikka innostavaa, turvallisuus on edelleen ensisijainen huolenaihe, kun asiantuntijat puhuvat hoidon off-target -vaikutuksista, jotka voivat aiheuttaa tahattomia geenimuokkauksia ja mahdollisesti terveysongelmia, kuten syöpää, mikä tuo mukanaan paljon epävarmuutta. Kuitenkin yrityksen mukaan he eivät havaitseet mitään off-target -muokkauksia ihmisen maksasoluissa, ja riski on erittäin pieni. 

Ensimmäinen potilas hoitiin vain kuusi kuukautta sitten, vaikka aiempi tutkimus apinoilla kesti kaksi ja puoli vuotta, laski huonoa kolesterolia jopa 69 % ja osoitti pysyviä tuloksia. Hoidon kustannuksista on myös huolta, kun otetaan huomioon, että jotkut hyväksytyt geeniterapiat maksavat miljoonia dollareita. 

Sanoen näin, tulokset ovat olleet melko vaikuttavia ja innostavia, sillä merkittävä hoito tarjoaa mahdollisuuden tehokkaaseen uuteen tapaan ehkäistä sydänkohtauksia ja aivohalvauksia. Tämä on selvästi vasta alkua, sillä lisää kokeita laajemmassa potilasjoukossa on vielä suoritettava. 

Klikkaa tästä saadaksesi tietoa siitä, kuinka lupaava geenieditointimarkkina on todennäköisesti vuoteen 2030 mennessä.

Yritykset, jotka kohtaavat kolesteroliongelman ainutlaatuisilla tutkimusintensiivisillä keinoilla

Katsotaanpa nyt joitakin merkittäviä nimiä, jotka tutkivat tämän vakavan kolesteroliongelman ratkaisemista aikuisilla ja nuoremmilla sukupolvilla uusilla keinoilla. 

#1. Amgen

Biotekniikkayritys kehittää ja valmistaa erilaisia ihmisterapioita ja on tunnettu työstään sydän- ja verisuonitauteissa. Vuonna 2015 FDA hyväksyi Amgenin kolesterolia alentavan lääkkeen nimeltään Repatha Injection, joka estää PCSK9:n. Vuonna 2021 Repatha sai FDA:n hyväksynnän huonon kolesterolin alentamiseksi pediatrisille potilaille, joilla on heterotsygoottinen perinnöllinen hyperkolesterolemia (HeFH). 

Markkina-arvolla 151,9 miljardia dollaria AMGN-osakkeet käyvät kauppaa hintaan 283,90 dollaria, nousussa 8 % tänä vuonna. Yritys raportoi liikevaihdon viimeisen kahdentoista kuukauden (TTM) aikana 26,833 miljardia dollaria, EPS (TTM) 14,07, P/E (TTM) 20,18 ja ROE (TTM) 133,80 %. Amgen (AMGN ) maksaa myös 3,17 %:n osinkotuoton.

#2. Regeneron Pharmaceuticals

Regeneron on mukana PCSK9:ta kohdistavien lääkkeiden kehittämisessä LDL-kolesterolin alentamiseksi. Vuonna 2021 FDA hyväksyi Evkeeza:n hoitamaan aikuisten ja pediatristen potilaiden harvinaista perinnöllistä korkean kolesterolin muotoa. Tänä vuonna liittovaltion virasto hyväksyi lääkkeen laajennetun käytön myös 5–11-vuotiaille lapsille.

Markkina-arvolla 92,55 miljardia dollaria REGN-osakkeet käyvät kauppaa hintaan 849,53 dollaria, nousussa 17,75 % tänä vuonna. Yritys raportoi liikevaihdon viimeisen kahdentoista kuukauden (TTM) aikana 13,097 miljardia dollaria, EPS (TTM) 35,05, P/E (TTM) 24,24 ja ROE (TTM) 17,22 %.

#3. AstraZeneca

Lääkeyritys, joka keskittyy sydän- ja aineenvaihduntasairauksiin, ilmoitti viime vuonna, että sen AZD8233 vähensi LDL-kolesterolitasoja 73 %. Tänä vuonna AstraZeneca (AZN ) solmi kolmen vuoden sopimuksen kiinalaisen biotekniikkayrityksen kanssa työskennelläkseen uusien lääkkeiden parissa, jotka kohdistuvat hyperkolesterolemiaan.

Markkina-arvolla 206,14 miljardia dollaria AZN-osakkeet käyvät kauppaa hintaan 67,40 dollaria, laskussa 1,92 % tänä vuonna. Yritys raportoi liikevaihdon viimeisen kahdentoista kuukauden (TTM) aikana 44,99 miljardia dollaria, EPS (TTM) 1,89, P/E (TTM) 35,19 ja ROE (TTM) 16,30 %. AstraZeneca maksaa myös 2,18 %:n osinkotuoton.

#4. Pfizer 

Lääkeyritys jättiläinen on ollut mukana kolesterolia alentavien lääkkeiden tutkimuksessa, ja vuonna 2021 se ilmoitti Phase 2b -tutkimuksen alustavat tulokset kokeellisesta antisense-terapiastaan, nimeltään vupanorsen, jonka tarkoitus on alentaa ei-korkean tiheyden lipoproteiinikolesterolia.

Markkina-arvolla 160,4 miljardia dollaria PFE-osakkeet käyvät kauppaa hintaan 28,50 dollaria, laskussa 44,56 % tänä vuonna. Yritys raportoi liikevaihdon viimeisen kahdentoista kuukauden (TTM) aikana 68,538 miljardia dollaria, EPS (TTM) 1,82, P/E (TTM) 15,6 ja ROE (TTM) 11,05 %. Pfizer (PFE ) maksaa myös 5,91 %:n osinkotuoton.

#5. Novartis

Tämä globaali terveydenhuoltoyhtiö on ollut mukana kolesterolin hallintaan liittyvässä tutkimus- ja kehitystyössä. Tämän vuoden elokuussa Novartis esitteli uudet pitkän aikavälin Leqvio (inclisiran) -tiedot, jotka osoittivat sen johdonmukaisen tehokkuuden ja turvallisuuden LDL-kolesterolin alentamisessa yli kuuden vuoden hoidon aikana, kun sitä käytetään kahdesti vuodessa statiinihoidon lisäksi.

Markkina-arvolla 224,445 miljardia dollaria NVS-osakkeet käyvät kauppaa hintaan 98,87 dollaria, nousussa 8,63 % vuonna 2023. Yritys raportoi liikevaihdon viimeisen kahdentoista kuukauden (TTM) aikana 47,885 miljardia dollaria, EPS (TTM) 3,59, P/E (TTM) 27,42 ja ROE (TTM) 14,94 %. Novartis maksaa myös 3,55 %:n osinkotuoton.

Muita tällä alalla toimivia yrityksiä ovat lääkeyritys Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), biolääkeyritys Esperion Therapeutics ja Merck & Co., sekä monia muita.

Kaiken kaikkiaan, kun tieteellinen yhteisö jatkaa tämän läpimurron täysien vaikutusten tutkimista, geenieditoinnin lupaavuus lääketieteessä tulee yhä selvemmäksi.

Klikkaa tästä saadaksesi kaikki tiedot genomian ja CRISPR:n sijoittamisesta.