CRISPR Therapeutics vastaan Editas Medicine

Geenimuokkauksen hype

Geenimuokkaus on jo jonkin aikaa ollut uusi rintama lääketieteessä. Sijoittajien innostus aiheesta oli huipussaan alkuvuonna 2020, ja siihen liittyvät osakkeet ovat olleet viileämpiä siitä lähtien. Riippumatta markkinoiden mielipidettä, geenimuokkaus on edelleen suuri juttu lääke- ja lääketeollisuusyrityksille, potilaille ja lääkäreille.

Geenimuokkaus on seuraava askel geeniterapioiden jälkeen. Geeniterapiat lisäävät terveen genomin, mutta jättävät viallisen genomin paikoilleen. Muokkaus sen sijaan korjaa viallisen genomin.

Kaksi johtavaa yritystä tässä toimialassa ovat CRISPR Therapeutics (CRSP ) ja Editas Medicine (EDIT ).

Kumpi, jos mikään, sinun pitäisi valita sijoituskohteeksi?

Pikakatsaus CRISPR-geenimuokkaukseen

Monet sairaudet johtuvat viallisista geeneistä, jotka johtavat toimimattomiin elimiin tai biokemiallisiin prosesseihin. Ne ovat usein hyvin vaikeita parantaa. Infektiotaudit voidaan parantaa tappamalla patogeenejä. Muita ongelmia voidaan ratkaista leikkauksella tai lääkkeillä. Mutta kun ongelman aiheuttaja on jokaisessa solussa ja vaatii kehon muuttamista DNA-tasolla, se on paljon vaikeampi.

Pitkään luultiin, että ainoa ratkaisu oli geenimuokkaus alkion varhaisvaiheessa, jolloin on vain yksi solu tai korkeintaan muutamia satoja kantasoluja. Jopa silloin uuden, toimivan genomin lisääminen viallisiin soluihin oli hankalaa ja altis epäonnistumiselle, koska uuden genomin satunnainen sisääntulo voisi vahingoittaa muiden genomin osia.

Tämä oli, kunnes CRISPR-Cas9-järjestelmä löydettiin. Sitä voidaan käyttää kohdistamaan tiettyä kohtaa genomin. Ja sitten tehdä melkein mitä tahansa molekyylibiologit haluavat, kuten poistaa geenin, kokonaan poistaa sen tai muokata sitä. Se voi myös lisätä, hallitusti, täysin uusia geneettisiä sekvenssejä.

Lähde: CRISPR Therapeutics

Tämä muutti kaiken. Aikaisemmat menetelmät olivat liian karkeita ollakseen tehokkaita tai turvallisia useimmille potilaille. CRISPR tuo molekyylibiologian seuraavalle tasolle, mahdollistaen tarkan ja elävän geenimuokkauksen toistettavuuden ja ennustettavuuden.

CRISPR-Cas9:n lisäksi tutkijat ovat myös löytäneet CRISPR-Cas12:n. Sillä on hieman erilaiset ominaisuudet, jotka saattavat osoittautua paremmiksi joissain tapauksissa, kuten useiden geenejä kerrallaan muokkaamisessa. Tai solutyypeille, jotka eivät siedä Cas-9:ää hyvin.

Koska CRISPR Therapeutics suosii Cas9:ää, Editas Medicine suosii Cas12:n versiota. Jos olet teknisesti suuntautunut ja haluat oppia lisää CRISPR-järjestelmien välisistä eroista, suosittelen lukemaan tämän tieteellisen julkaisun ja tämän artikkelin.

CRISPR Therapeuticsin teknologia

Yritys perustettiin vuonna 2013 nimellä Inception Genomics ja listattiin pörssiin vuonna 2016.

Yksi CRISPR Therapeuticsin perustajista on Emmanuel Charpentier, CRISPR-Cas9:n keksijä ja kemian Nobel-palkinto vuonna 2020 tästä löydöstä. On turvallista olettaa, että yrityksellä on vahva tiimi CRISPR-pohjaisen geenimuokkauksen tieteellisellä puolella.

Sen teknologia perustuu CRISPR-Cas9:ään, joka mahdollistaa tarkasti kohdistettujen genomin osien muokkauksen.

Editas Medicinein teknologia

Editas Medicine perustettiin vuonna 2013 ja listattiin pörssiin vuonna 2016. Se aloitti alun perin työskentelemällä Cas9:n kanssa, mutta on nyt keskittynyt omaan Cas12-versioon, jota se on insinöörinyt: AsCas12a.

Olemme kattaneet yksityiskohtaisesti Cas-12a:n ainutlaadukset kyvyt omassa artikkelissa. Yhteenvetona:

• Vaikeat ongelmat Cas9:ssä voivat olla ratkaistavissa Cas12a:n avulla
• Se johtaa suurempiin mahdollisuuksiin geenimuokkauksen onnistumisesta kuin Cas9:ssä
• Useampi geeni voidaan muokata kerran Cas12a:n avulla

CRISPR Therapeuticsin putki

Veren sairaudet

CRISPR Therapeutics on tehnyt eniten edistystä kahdessa sairaudessa, beeta-talassemia ja sikkelisolu-anemia (SCD).

Tässä käytetään “ex-vivo”-tekniikkaa: potilaiden kantasolut kerätään, muokataan/korjataan CRISPR-Cas9:llä ja johdetaan takaisin kehoon.

Molemmat ovat kliinisissä kokeissa yhteistyössä Vertexin kanssa. Kesäkuussa 2022 tulokset kliinisestä kokeesta osoittivat, että 42/44 potilasta talassemiaa sairastavista oli vapaa verensiirroista, ja kaksi muuta tarvitsi paljon vähemmän verensiirtoja.

Merkittäviä haittavaikutuksia ei havaittu SCD-potilailla. Kaksi talassemia-potilasta koki merkittäviä haittavaikutuksia, jotka ovat sittemmin parantuneet.

Yleisesti ottaen CRISPR Therapeuticsin veren hoitomenetelmät näyttävät olevan menestyksekäs, ja turvallisuusprofiili on hyväksyttävä, ottaen huomioon, kuinka elämän uhkaavia ja vaikeita elää sairauksia on hoidettu. Voit oppia lisää parannetun potilaan kokemuksesta tässä podcastissa, jossa haastatellaan yhtä kokeen osallistujaa.

Syöpä

CRISPR Therapeuticsin teknologian toinen sovellus on syövän hoito. Ideana on käyttää muokattuja immuunijärjestelmän soluja hyökkäämään syöpäsoluihin. Tähän asti potilaiden soluja on täytynyt geneettisesti muokata, mikä on kestänyt useita viikkoja, mikä usein voi olla liian pitkä aika potilaan nopeasti heikentyvälle terveydelle.

Sen sijaan yritys kehittää muokattua solua, jota voidaan valmistaa etukäteen ja soveltaa kaikkiin potilaisiin. Menetelmä kohdistaa syöpäsoluja ei ole uusi, mutta mahdollisuus aloittaa hoito välittömästi on. Mahdollisuus tuottaa erä tuotteita sadoille potilaille kerran on myös arvokas, koska se voi vähentää terapian monimutkaisuutta ja kustannuksia.

Yrityksellä on tällä hetkellä 8 ehdokasta putkessa, joista 2 on jo kliinisissä kokeissa.

Diabetes

CRISPR Therapeutics on myös yhteistyössä ViaCyten kanssa parantamaan sen tuotetta. ViaCyte pyrkii parantamaan tyypin 1 diabetesta. Tämä on sairaus, joka vaikuttaa 8 miljoonaa ihmistä ja vaatii elinikäistä hoitoa insuliinilla.

Ongelma ViaCyten nykyisessä suunnittelussa on, että se vaatii elinikäistä immuunisuppressioterapiaa, joka tulee omilla riskeillään ja ongelmillaan. Tämä puolestaan vähentää merkittävästi ViaCyten markkinakokoa.

CRISPR:n avulla ViaCyte pyrkii muuttamaan ratkaisunsa elinikäiseksi parannukseksi kaikille tyypin 1 diabeteksesta.

Lupauksenvaara, sama idea voidaan soveltaa moniin muihin sairauksiin, joissa tietyn tyyppisen solun on korvattava. Tähä kuuluvat tyypin 2 diabetes, joka vaikuttaa yli 6%:iin maailman väestöstä, sekä hepatiitti, sirroosi tai muut degeneratiiviset sairaudet.

Elävänä olevat tekniikat

Nämä kolme sovellusta käyttävät “ex-vivo”-tekniikkaa: solujen muokkausta laboratoriossa ja johdattamista takaisin potilaisiin.

Tämä ei ole mahdollista joillekin sairauksille, esimerkiksi lihas- tai keuhkosairauksille. Niinpä CRISPR Therapeutics yrittää muokata potilaiden soluja suoraan kehossa, kutsutaan “elävänä oleviksi” tekniikoiksi. Tässä käytetään viruksia vektoreina tai mRNA-tekniikoita, jotka eivät ole kovin erilaisia kuin mRNA-rokotukset.

Tämä kohdistaa laajan valikoiman sairauksia, mukaan lukien lihasdystrofia ja cystinen fibroosi (molemmat yhteistyössä Regeneronin kanssa), hemofilia (yhteistyössä Bayerin kanssa) ja sydänsairaudet.

Pitkällä aikavälillä CRISPR Therapeutics odottaa, että elävänä oleva teknologia tulee olemaan heidän lipunkantajatuotteensa ja kaupallisen strategian keskipiste, “kykenevä ratkaisemaan 90%:ia vakavimmista monogeenisistä sairauksista” (ks. sivu 35)

Kliiniset kokeet

Yleisesti ottaen CRISPR Therapeutics on tehnyt paljon edistystä.

Se on parhaillaan hakemassa kaupallistamista veren hoitotuotteilleen, jotka voivat koskea jopa 30 000 potilasta Yhdysvalloissa ja EU:ssa. Hyväksyntä ei ole koskaan varmaa, mutta heinäkuussa 2022 julkaistut tiedot osoittavat elämänmuuttavan tehokkuuden ja hyväksyttävän turvallisuusprofiilin. Luultavasti tuote voidaan hyväksyä vähintään vakavien tapausten osalta. Tämä pitäisi osoittautua vahvaksi katalysaattoriksi osakkeelle, koska se olisi CRISPR Therapeuticsin ensimmäinen tuotteen hyväksyntä.

Lisäparannukset voivat kasvattaa tämän markkinan 166 000 potilaaseen, tai jopa 450 000, jos elävänä oleva menetelmä osoittautuu onnistuneeksi (ks. liitetty esitys, sivu 8).

Syöpähoidon kokeet ovat edelleen varhaisessa vaiheessa, joten lopputulosta on mahdoton ennustaa. Alustavat tiedot ovat olleet lupaavia.

Diabeteshoidot aloitettiin 2. helmikuuta 2022. Niinpä on liian aikaista arvioida niiden tuloksia, mutta tulokset tästä kokeesta voivat olla toinen vahva katalysaattori osakkeelle vuonna 2023.

Editas Medicinein putki

Silmäsairaus

Editas Medicine työskenteli aiemmin EDIT-101-hoidon parissa, joka pyrki parantamaan sokeuden aiheuttamaan Leberin kongenitaaliseen amauroosiin 10. Faasi 1/2 kliininen koe meni hyvin, osoittaen käsitteen todistuksen.

Kuitenkin Editas etsii nyt lisenssiä teknologiansa käyttöön tähän sairauteen ja keskittyy yksinomaan veren sairauksiin. Strategisen uudelleensuunnittelun syyt ovat:

1. Tämä hoito perustui Cas9-menetelmään, jota yritys ei ole kiinnostunut käyttämään eteenpäin.
2. Tämä jättää olemassa olevan putken riippuvaiseksi yksinomaan AsCas12a:sta, jota ei ole kiistanalainen patenttien ja IP:n suhteen, toisin kuin Cas9-tekniikat.
3. Se on hyvin erikoistunut sovellus, jossa on vain 1 500 relevanttia potilasta Yhdysvalloissa.

Veren sairaudet

Editas on nyt keskittynyt sikkelisolu-anemiaan (SCD), mikä asettaa sen suoraan kilpailemaan CRISPR Therapeuticsin omia geenimuokkauksen hoitoja SCD:hen.

Editas Medicine luottaa AsCas12a:han, joka tarjoaa paremman muokkaus tehokkuuden ja spesifisyyden kuin kilpailijoiden järjestelmät, jotka käyttävät Cas9:ää.

Yritys käyttää AsCas12a:ta aktivoimaan sikiön hemoglobiinin geenejä aikuisissa, tuottaen toimivan sikiön hemoglobiinin korvaamaan toimimattoman hemoglobiinin SCD-tapauksissa.

Muut kohdat

Yrityksellä on myös ohjelmat varhaisessa vaiheessa syövässä (yhteistyössä BMS:n ja Immaticsin kanssa) ja muissa elimissä, todennäköisesti elävänä olevissa terapioissa. Vähän on paljastettu näistä ohjelmista tähän asti.

Kliiniset kokeet

Alkuvaiheen koe SCD-hoidolle kahdella potilaalla on osoittanut hyvän turvallisuusprofiilin julkaistuissa tuloksissa joulukuussa 2022. Alkuvaiheen tulokset osoittavat myös käsitteen todistuksen, osoittaen merkittävän hemoglobiinin tason kasvun potilaiden veressä ja vähentäen tai poistavan sairauden oireita. Lisäpotilaiden tulokset julkaistaan kesäkuussa 2023.

Seuraava askel on mukaan ottaa 40 potilasta faasi 1/2 kliiniseen kokeeseen, ja ensimmäiset tulokset odotetaan vuoden 2023 lopulla.

Taloudelliset tiedot ja arvo

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeuticsin arvo on kutistunut merkittävästi huipusta, joka oli 13,7 miljardia dollaria tammikuussa 2021.

CRSP Hintakaavio

Koska yrityksellä ei ole kaupallistettua tuotetta vielä, se riippuu kassavaransa ja suurempien lääketeollisuusyritysten kanssa tehtyjen sopimusten varassa.

Esimerkiksi se kirjasi 912 miljoonan dollarin tulot yhteistyöstään Vertexin kanssa vuonna 2021. Tämä voidaan verrata 438 miljoonan dollarin tutkimus- ja kehitysmenoihin ja 102 miljoonan dollarin yleisiin hallintomenoihin samana vuonna. Vain 500 työntekijällä yritys näyttää olevan melko tehokas, tehokas ja innovaatioon keskittyvä.

Yrityksellä on noin 2 miljardia dollaria kassassa, mikä pitäisi riittää yrityksen tarpeisiin vuoteen 2024 saakka. Sillä ei ole merkittäviä velkoja tai velvoitteita muuta kuin nykyiset operatiiviset velvoitteet ja vuokrasopimukset valmistuslaitoksilleen.

Yleisesti ottaen yrityksen taloudellinen tilanne on vakaata, vaikka se saattaa joutua keräämään lisää varoja jonkin vaiheen jälkeen, jos sen sikkelisolu-anemia- ja talassemia-lääkkeet eivät ole nopeasti hyväksyttyjä. Tässä suhteessa korkea osakekurssi vuonna 2021 olisi pitänyt hyödyntää paremmin varojen keräämiseen kuin riskin otto nykyisemmän alhaisemman arvon kanssa.

2. Editas Medicine

Kuten useimmat biotekniikka-yritykset, Editas Medicinein arvo on paljon alhaisempi kuin sen huippu, joka oli 5,6 miljardia dollaria tammikuussa 2021.

Editas Medicinein putken kypsyysasteessa Editas on vasta aloittamassa 40+ potilaan kokeita, jotka CRISPR Therapeutics on jo valmiiksi suorittanut. Niinpä se on todennäköisesti 1-2 vuotta jäljessä mahdollisessa kaupallistamisessa.

Yritys menetti 193 miljoonaa dollaria vuonna 2021, joista 142 miljoonaa dollaria meni tutkimukseen ja kehitykseen. Koska sillä on tällä hetkellä 507 miljoonaa dollaria käyttövaralla, sen likviditeetti on riittävä koko vuodeksi 2023, ottaen huomioon tulevan kliinisen koehenkilön lisäkustannukset.

Editas Medicine saattaa tarvita lisärahoitusta ennen kaupallistamista, mutta se ei todennäköisesti aiheuta merkittävää omistajien diluutiota ansiosta vahvaa nykyistä kassatilannetta. Se julkaisi osakkeita arvoltaan 203 miljoonaa dollaria vuonna 2020 ja 249 miljoonaa dollaria vuonna 2021, hyödyntäen silloin korkeampaa osakekurssia.

Yleisesti ottaen Editas Medicine on aikaisemmalla vaiheessa kuin CRISPR Therapeutics. Mutta ansiosta keskittyneestä lähestymistavasta, joka on keskittynyt vain yhteen hoitoon ja sairauteen, se on samankaltainen riskiprofiili, kun tulee kassavarantoa ja diluution riskiä.

Kumpi valita?

CRISPR Therapeutics on toimialan johtaja, hyödyntäen ensimmäisen siirtymisen etua, perustettu Cas9-tekniikan keksijän toimesta. Sillä on myös paljon laajempi putki, kattava SCD ja muita veren sairauksia, syöpää ja jopa diabetesta. Niinpä sen kokonainen osoitettavissa oleva markkina on paljon laajempi.

Se on myös edennyt kliinisissä kokeissa ja on realistinen mahdollisuus nähdä vähintään yksi tuote kaupallistettuna 12-24 kuukauden kuluessa.

Missä CRISPR Therapeutics saattaa olla puutteellinen, on sen riippuvuus Cas9-tekniikasta, joka saattaa olla hieman vähemmän tehokas pitkällä aikavälillä. On vaikea arvioida, johtavatko nämä tekniset erot käytännön eroihin terapeuttisessa tehokkuudessa.

Editas Medicine on edelläkävijä Cas12:n muuttamisessa käytännölliseksi lääketieteelliseksi työkaluksi. Keskittymällä SCD:hen, se on suoraan kilpailemassa CRISPR Therapeuticsin omia SCD-hoitoja vastaan. Niinpä suuri osa Editas Medicinein tulevasta menestyksestä tai epäonnistumisesta riippuu siitä, osoittautuuko sen SCD-hoito paremmaksi kuin CRISPR Therapeuticsin.

Molempien yritysten arvo voidaan pitää jossain määrin vastaavaa, koska CRISPR Therapeutics on paljon suurempi arvo ja laajempi putki, erityisesti koska molemmat jakavat samanlaisen riskiprofiilin ja suuren kassapuskurin, joka riittää seuraavien 1-2 vuoden kuluvaksi.

On myös mahdollista, että molemmat yritykset saavuttavat kaupallistamisen ja jakavat SCD-markkinat suhteellisen tasa-arvoisesti.

Sijoittajille, jotka etsivät erittäin innovatiivista ja keskittyneitä yrityksiä, Editas Medicine saattaa olla suosittu valinta.

Sijoittajille, jotka etsivät riskin jakoa, CRISPR Therapeuticsin laajempi putki saattaa olla turvallisempi valinta. Ylös nousu 4-6 vuoden aikajänteellä saattaa myös olla suurempi, ansiosta sen venture diabeteksen suurella markkinalla.