Sickle Cell -taudin geeniterapioita FDA:n hyväksymä – Korostaen CRISPR/Cas9-teknologioiden potentiaalia

Viime viikolla historiallisessa päätöksessä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi kaksi hoitoa solupohjaisilla geeniterapioilla. 

Yhdysvaltain terveys- ja sosiaalipalveluministeriön alainen virasto, FDA, takaa ihmisten ja eläinten lääkkeiden, rokotteiden sekä muiden ihmisille tarkoitettujen biologisten tuotteiden turvallisuuden, tehokkuuden ja turvallisuuden, samoin kuin lääketieteelliset laitteet.

FDA:n hyväksymät kaksi merkittävää hoitoa ovat Casgevy ja Lyfgenia, jotka edustavat ensimmäisiä solupohjaisia geeniterapioita sirppisolutaudin (SCD) hoitamisessa 12‑vuotiaita ja sitä vanhempia potilaita.

Sirppisolutauti on harvinainen, kivulias, periytyvä verisairaus, joka vaikuttaa yli 100 000 ihmiseen Yhdysvalloissa – yleisimmin afroamerikkalaisiin ja latinalaisamerikkalaisiin amerikkalaisiin, ja noin 20 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti kärsii tästä sairaudesta.

Tässä tilassa pääongelma on mutaatio hemoglobiinissa (Hb), punasolujen proteiinissa, joka vastaa hapen kuljettamisesta koko kehon kudoksiin. Punasilmäpallot ovat normaalisti levy- tai levysoikioita, mutta mutaatio saa ne kehittymään “sirpin” tai puolikuun muotoon.

Nämä sirpaleiset punasolut eivät liiku helposti ja taipuvat tarttumaan toisiinsa, rajoittaen verenvirtausta verisuonissa ja estäen hapen kulkeutumisen kehon kudoksiin. Tämä johtaa vakavaan kipuun sekä ongelmiin, kuten aivohalvauksiin, infektioihin ja elinvaurioihin.

Sirppisolutauti ei ole ainoastaan elinikäinen sairaus, vaan se on myös henkeä uhkaava ja voi johtaa ennenaikaiseen kuolemaan. Tällä hetkellä ainoa parannuskeino on luuytimen siirto lahjoittajalta. Tämä kuitenkin sisältää riskin hylkäämiselle immuunijärjestelmän toimesta ja vaikean sopivan lahjoittajan löytämisen prosessin. Nyt geeniterapiaa tutkitaan mahdollisena parannuskeinona tähän mahdollisesti kuolemaan johtavaan sairauteen.

Molemmissa äskettäin hyväksytyissä geenieditointimenetelmissä käytetään potilaan omia verisolua, mikä tarkoittaa, että potilas on itse lahjoittaja. Nämä solut muokataan ja lopuksi annetaan takaisin potilaalle.

Tämä verisolujen kantasolusiirto sisältää yhden annoksen, kertaluonteisen infuusion. Prosessissa kantasolut kerätään ennen hoitoa. Tämän jälkeen potilas käy myeloablatiivisessa esikäsittelyssä, joka poistaa soluja luuytimestä. Nämä solut korvataan sitten muokatuilla soluilla Casgevyssa ja Lyfgeniassa.

Potilaita, jotka saavat jommankumman hoidon, seurataan pitkän aikavälin tutkimuksessa tuotteen turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi sekä sen selvittämiseksi, auttavatko ne potilaita parantumaan ja elämään pidempään, sekä mahdollisten komplikaatioiden havaitsemiseksi.

Molempia solupohjaisten geeniterapioiden hyväksyntöjä pidetään “tärkeänä lääketieteellisenä edistysaskeleena” kohdistettaessa mahdollisesti tuhoisia sairauksia ja parantaen kansanterveyttä.

Geeniterapia lupaa tarjota tarkempia ja tehokkaampia hoitoja, erityisesti harvinaisten sairauksien potilaille, joilla nykyiset hoitovaihtoehdot ovat rajalliset.

– sanoi Nicole Verdun, MD, FDA:n Biologisten arviointien ja tutkimuksen keskuksen Therapeutic Products -toimiston johtaja.

Innovatiivinen geenieditointiteknologia

Yksi FDA:n äskettäin hyväksymä hoito, Casgevy, on ensimmäinen hoito, joka hyödyntää uutta geenieditointiteknologiaa, mikä merkitsee merkittävää edistysaskelta geeniterapian alalla. Tämä teknologia, tunnettu nimellä CRISPR/Cas9, toi Jennifer Doudnalle ja Emmanuelle Charpentierille Nobel-palkinnon vuonna 2020. Käyttämällä näitä ‘geneettisiä saksia’ tutkijat ja tiedemiehet voivat tarkasti muokata eläinten, kasvien ja mikro-organismien DNA:ta, tekniikka, jolla on henkeäsalpaava potentiaali.

Geenieditointi on joukko teknologioita, jotka mahdollistavat muutoksia organismin DNA:han. Nämä työkalut mahdollistavat tiettyjen kohteiden kohdistamisen genomissa sekä DNA:n tarkkaan lisäämisen, poistamisen tai muokkaamisen. Vaikka useita geenieditointimenetelmiä on kehitetty, CRISPR-Cas9 on suosittu, ja sen lyhenne tulee sanoista clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats.

Tämä ainutlaatuinen geenieditointiteknologia, CRISPR/Cas9, mahdollistaa genomin osien muokkaamisen lisäämällä, poistamalla tai muokkaamalla DNA-jonon osia. Tämä geenieditointiteknologia on herättänyt paljon puhetta tiedemaailmassa sen yksinkertaisuuden, tarkkuuden, edullisuuden, tehokkuuden ja monipuolisuuden vuoksi geneettisessä manipuloinnissa.

CRISPR/Cas9:ssä on kaksi olennaista komponenttia – ohjaava RNA, joka vastaa haluttua kohdegeeniä, ja CRISPR-assosioitu proteiini 9 (Cas9), joka aiheuttaa kaksijuosteisen DNA:n katkaisun mahdollistamaan muutokset genomissa.

Tämä geenieditointiteknologia on mukautus genomieditointijärjestelmään, joka esiintyy luonnollisesti elimistössämme ja jota bakteerit käyttävät immuunipuolustuksena. Kun infektoidumme viruksiin, bakteerit käyttävät viruksen DNA-paloja sijoittaakseen ne omaan järjestelmäänsä luodakseen CRISPR-taulukoita. Nämä CRISPR-taulukot ovat erityisiä kuvioita, jotka antavat bakteereille mahdollisuuden muistaa virukset.

Tämän seurauksena, kun virukset hyökkäävät uudelleen, bakteerit tuottavat CRISPR-taulukoista RNA-segmenttejä (ribonukleiinihappoa, joka on läsnä useimmissa elävissä organismeissa ja viruksissa ja on välttämätön useimmille biologisille toiminnoille), jotka tunnistavat virusten DNA:n ja sitoutuvat niiden erityisiin alueisiin. Tässä vaiheessa bakteerit käyttävät molekulaarisia saksia, Cas9:ta, muokatakseen DNA:ta ja näin estääkseen viruksen.

Nyt tämä immuunipuolustusjärjestelmä on mukautettu DNA:n muokkaamiseen. Tässä luodaan pieni polymerinen RNA-molekyyli, jossa on “ohjaava” sekvenssi, joka sitoutuu tiettyyn kohdesekvenssiin sekä solun DNA:ssa että Cas9-entsyymissä. Kun se otetaan soluihin, ohjaava RNA tunnistaa suunnitellun DNA-sekvenssin, ja Cas9 (CRISPR-assosioitu proteiini 9) leikkaa DNA:n kyseiseen kohtaan. Lopuksi solun oma DNA:n korjausmekanismi tekee muutokset DNA:han.

Geneeditointi on siis suuresti kiinnostava sekä ihmissairauksien ehkäisyssä että hoidossa, ja tutkijat pyrkivät selvittämään, onko tämä lähestymistapa turvallinen ja tehokas ihmisillä.

Tätä lähestymistapaa tutkitaan parhaillaan tutkimuksissa ja kliinisissä kokeissa sairauksia kuten kystinen fibroosi, hemofilia ja sirppisolutauti vastaan, ja se näyttää lupaavalta monimutkaisempien sairauksien, kuten syövän, sydänsairauksien, diabeteksen, Alzheimerin taudin ja HIV-infektion, hoitamisessa ja ehkäisyssä. Kuitenkin eettisten ja turvallisuushuolien vuoksi kantasolujen ja alkion genomieditointi on monissa maissa laitonta.

Solupohjaisten geeniterapioiden tehokkuus

Bostonissa sijaitsevien CRISPR Therapeuticsin ja Vertex Pharmaceuticalsin kehittämä CRISPR-hoito on kertaluonteinen toimenpide, jonka tarkoituksena on tarjota elinikäistä oireiden lievitystä. Tässä sirppisolutaudin hoidossa, joka on suunnattu 12‑vuotiaita ja sitä vanhempia potilaita, jotka kokevat toistuvia verisuonten tukoksia, CRISPR/Cas9-teknologiaa käytetään muokkaamaan potilaiden verikantasoluja genomieditoinnin avulla.

Potilaan DNA leikataan tarkasti kohdennetuissa paikoissa, ja muokatut verikantasolut siirretään takaisin. Potilaan sisällä nämä solut kiinnittyvät ja lisääntyvät luuytimessä ja lisäävät erityisen hemoglobiinityypin (sikiöhemoglobiini tai HbF) tuotantoa, mikä helpottaa hapen kuljetusta ja estää punasolujen sirpimisen.

Tiedot osoittavat, että 44 aikuista ja nuorta sirppisolutaudin (SCD) potilasta, joilla oli historiaa vähintään kahdesta verisuonten tukoskohtauksesta (VOCs), hoiti Casgevy -kokeessa, ja 31:stä oli riittävä seurantaaika arvioitavaksi. Tästä 93,5 %:ssa 29 potilasta pääsi eroon vakavista VOC-kohtauksista vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan. Samaan aikaan kaikilla hoidetulla potilailla oli onnistunut siirto, eikä yhtään hylkäystä tai epäonnistumista raportoitu.

Samaan aikaan yleisimmät havaitut sivuvaikutukset olivat suun haavaumat, pahoinvointi, oksentelu, päänsärky ja kutina. Alhaiset verihiutaleiden ja valkosolujen tasot, lihas- ja luustokivut, vatsakivut, kuume sekä alhainen valkosolujen määrä olivat muita Casgevy-hoidon sivuvaikutuksia.

Lyfgenia on toinen FDA:n hyväksymä solupohjainen geeniterapia, jonka on kehittänyt lääkeyritys Bluebird Bio Inc. Tämä hoito, toisin kuin CRISPR-pohjaiset hoidot, käyttää geenien toimitusvälinettä; lentivirusta geneettiseen muokkaukseen. Tässä perinteisemmässä geeniterapian muodossa potilaiden, joilla on SCD ja verisuonten tukoskohtausten historia, verikantasolut muokataan geneettisesti tuottamaan HbAT87Q.

(CRSP ) (VRTX )

HbAT87Q on geeniterapian tuottama hemoglobiini, joka toimii samankaltaisesti kuin normaali aikuisten hemoglobiini A, jota tuottavat sirppisolutaudista kärsimättömät henkilöt. Muokatut kantasolut, jotka sisältävät tämän erityisen hemoglobiinin ja joilla on alhaisempi riski sirpimiseen ja veren virtauksen tukkeutumiseen, annetaan potilaalle.

Kun tarkastellaan Lyfgenian turvallisuutta ja tehokkuutta, yksikäsitteisen, 24 kuukauden monikeskustutkimuksen potilastietojen analyysin perusteella 88 %:sta 32:sta potilaasta, eli 22 potilaasta, saavutti täydellisen verisuonten tukoskohtausten (VOEs) ratkaisun tänä ajanjaksona.

Sivuvaikutuksista alhaiset verihiutaleiden, punasolujen ja valkosolujen tasot sekä huulten, suun ja kurkun suun haavaumat ovat joitakin perusvaikutuksia. Kuume ja alhainen valkosolujen määrä on myös raportoitu, mikä on yhteensopivaa kemoterapian ja taustasairauden kanssa. Lisäksi lyhytkestoista verisyöpää tai hematologista maligniteettia on ilmennyt Lyfgenia-hoitoa saaneilla potilailla. Siksi tätä tuotetta saaneiden potilaiden tulisi saada elinikäistä seurantaa näiden maligniteettien varalta.

Uusien hoitojen rajoitukset

Potilaiden, perheiden, hoitajien ja lääkäreiden innokkaasti odottamat nämä kaksi hoitoa muuttavat asiat merkittävästi, jolloin sirppisolutauti voitaisiin mahdollisesti nähdä parannettavana sairautena kivun ja toimintakyvyn heikentymisen sijaan.

Tätä muutosta pohtien Dr. Alexis Thompson, lasten sairaalan Philadelphia hematologian osaston johtaja, sanoi haastattelussa:

“Mielestäni tämä on ratkaiseva hetki alalla. On ollut todella merkittävää, kuinka nopeasti etenimme CRISPR:n varsinaisesta löydöstä, Nobel-palkinnon myöntämisestä ja nyt sen näkemisestä hyväksyttynä tuotteena.”

Kuitenkin nämä uudet hoidot eivät ole ongelmattomia. Ensinnäkin ne ovat erittäin kalliita. Vertexin mukaan hinta on silmiä räväkkä 2,2 miljoonaa dollaria per potilas, mikä tekee siitä useimmille, ellei kaikille, perheille saavuttamattoman. Tämä luku ei edes sisällä hoitoon liittyviä kustannuksia, kuten kemoterapiaa tai pitkää sairaalahoidon aikaa, jotka nostavat summan entisestään. Nämä hoidot koostuvat useista vaiheista, jotka sisältävät kuukausien seurantahoitoa ja toipumisjaksoa. Itse asiassa ei pelkästään Casgevy, vaan myös Lyfgenian tukkukauppahinta on yhtä kallis, 3,1 miljoonaa dollaria.

Näihin huoliin vastaamalla kannattajat korostavat, että sairauden kanssa eläminen aiheuttaa valtavia kustannuksia. Niillä, joilla on kaupallinen vakuutus, keskimääräiset elinkaaren kustannukset ovat noin 1,7 miljoonaa dollaria. Tästä johtuen hoidon korkea aloitushinta voitaisiin tasapainottaa säästöillä, jotka syntyvät SCD:n elinikäisten komplikaatioiden välttämisestä. Toinen merkittävä haaste on vakuutusturva. Hoito voi alkaa vasta, kun potilaan vakuuttaja suostuu maksamaan, ja tämä prosessi voi kestää kuukausia.

Kustannushaasteiden lisäksi useimmat sairaalat eivät ole valtuutettuja tarjoamaan näitä läpimurtahoitoja. Tällä hetkellä vain yhdeksän keskusta on Vertexin myöntämä oikeus tarjota Casgevy-hoitoa, ja suunnitelmana on laajentaa määrä noin 50:een. Samoin Bluebird on valtuuttanut 27 keskusta Lyfgenian hoitoon ja aikoo myös kasvattaa tätä määrää.

Mutta siitä huolimatta geenieditointi vaatii tiukkoja ja monimutkaisia menettelyjä, joita monet sairaalat eivät pysty tarjoamaan. Ei ainoastaan maissa, joissa sirppisolutautia sairastaa suurin osa väestöstä, puutuakaan kehittyneitä lääketieteellisiä keskuksia, vaan myös Yhdysvalloissa tämän monimutkaisen hoidon saaminen ei välttämättä ole helppoa eikä laajalle levinnyttä.

Nämä eivät kuitenkaan ole ainoat ongelmat. Monet potilaat saattavat kokea hoidon pelottavana, ja hoitoon liittyy lisähuolia, kuten mahdolliset pitkäaikaiset terveysongelmat, jotka johtuvat editointivirheistä ja ovat edelleen epävarmoja. FDA on erityisen varovainen “off-target”-vaikutusten riskien suhteen, joissa geenieditointityökalu saattaa muuttaa ei-kohde-DNA:ta, aiheuttaen odottamattomia terveysvaikutuksia tulevaisuudessa. Tästä syystä virasto on lisännyt Lyfgeniaan laatikon varoituksen, jonka mukaan se saattaa joissakin tapauksissa aiheuttaa tiettyjä verisyöpiä. Tämä voimakkain turvallisuusvaroitus annettiin sen jälkeen, kun kaksi potilasta kliinisessä kokeessa kuoli leukemiatyypistä.

Samaan aikaan nämä hoidot osoittavat lupaavuutta muiden sairauksien hoidossa. Esimerkiksi CRISPR-pohjaisilla hoidoilla on potentiaalia hoitaa perinnöllistä hyperkolesterolemiaa, periytyvää korkean kolesterolin muotoa, sekä harvinaista maksasairautta nimeltä amyloidoosi. Tämä on siis merkittävä hetki niille, joiden elämää tämä kivulias ja henkeä uhkaava sirppisolutauti vakavasti häiritsee, ja tarjoaa mahdollisuuden paljon enemmän.

Sanoen näin, on selvää, että geenieditointihoidot tarvitsevat merkittävän matkan tullakseen helpommin saataville. Tämä on kuitenkin vasta alkua mullistavassa aikakaudessa lääketieteellisessä tieteessä.

Klikkaa tästä oppiaksesi viidestä parhaasta CRISPR-yrityksestä, joihin kannattaa sijoittaa.