Spatiaalinen biologia: Nanostring vastaan 10x Genomics

Biologian uusia tutkimusalueita

Aiemmissa artikkeleissa käsittelimme uuden sukupolven sekvensoinnin (NGS) kehitystä ja sen mahdollisuuksia mullistaa lääketiedettä. DNA:n sekvensoinnin, RNA:n hyödyntämisen ja proteiinisynteesin edullisemmat työkalut tekevät bioteknologiasta ja lääketieteestä yhä täsmällisempää. Työkalujen valmistajia tarkastelimme artikkelissa ”Illumina vai Pacific Biosciences: uuden sukupolven sekvensointiyhtiön valinta”.

Osa tiedoista jää kuitenkin puuttumaan. Bulk-sekvensoinnissa tuhansien tai miljoonien solujen tiedot yhdistyvät, jolloin solujen väliset erot ja sijainti kudoksessa voivat kadota. Tutkijat tarvitsevat usein tietoa yksittäisten solujen toiminnasta ja molekyylien sijainnista. Saavutettava sijaintitarkkuus riippuu menetelmästä.

Näitä kysymyksiä voidaan nyt tutkia spatiaalisen eli sijaintitiedon säilyttävän biologian menetelmillä.

Spatiaalinen biologia

Sen sijaan että tutkittaisiin vain näytteen molekyyliseosta, spatiaalinen biologia selvittää, missä kudoksen tai solun kohdassa kiinnostava molekyyli, esimerkiksi tietty RNA-sekvenssi, sijaitsee. Sijaintitieto voidaan esittää kaksi- tai kolmiulotteisesti.

Näin voidaan selvittää solujen välisiä vuorovaikutuksia, puolustusmekanismien aktivoitumista ja solun reaktiota virukseen sekä monia muita ilmiöitä.

Menetelmät voivat myös paljastaa ilmiöitä, jotka jäisivät suurten näytteiden keskiarvojen alle. Paikallinen analyysi auttaa tunnistamaan harvinaisten solutyyppien tai vain muutamissa soluissa tapahtuvien muutosten merkityksen.

Spatiaalisen biologian erityisistä eduista kerrotaan tarkemmin NanoStringin usein kysytyissä kysymyksissä.

Lähde: Yahoo Finance

Spatiaalisen biologian sijoituspotentiaali

Genomisekvensoinnin kehitys 2000-luvulta alkaen on tukenut geeniterapioita, geenimuokkausta ja mRNA-rokotteita. Illumina listautui vuonna 2000 hintaan 16 dollaria osakkeelta, ja kurssi nousi vuonna 2021 noin 495 dollariin. Artikkelissa mainittu 190–220 dollarin vaihteluväli kuvaa kirjoitusajankohdan tilannetta vuonna 2023, ei nykyistä osakekurssia.

Nature Methods valitsi spatiaalisen transkriptomiikan vuoden 2020 menetelmäksi; valinta julkistettiin tammikuussa 2021.

Nykyiset ensimmäiset spatiaaliseen biologiaan erikoistuneet laitteet voivat olla alku kehitykselle, joka yleistyy laajasti 2030-luvun loppuun mennessä. Varhainen sijoittaminen uuteen teknologiaan voi tarjota mahdollisuuksia, vaikka tuotto ei ole varmaa.

Uudet menetelmät tarjoavat kasvuyrityksille mahdollisuuden haastaa vakiintuneita kilpailijoita. Tässä vuoden 2023 katsauksessa noin 35 miljardin dollarin arvoiseksi arvioitua Illuminaa on vaikea päihittää sen omalla NGS-alueella. Spatiaalisen biologian kaltaisilla uusilla aloilla kilpailuasetelma voi olla erilainen, mutta tämä ei tarkoita, ettei merkittäviä patentteja tai kilpailua olisi.

Joissakin arvioissa spatiaalisen biologian potentiaaliset kokonaismarkkinat olivat 16 miljardia dollaria. Suuri osa genetiikan ja molekyylibiologian tutkimuksesta tehtiin edelleen vanhemmilla, rajallisemman tiedon tuottavilla menetelmillä.

Lähde: Nanostring

Tässä vuoden 2023 markkinakatsauksessa alan kaksi keskeistä yhtiötä olivat 10x Genomics (TXG ) ja NanoString.

10x Genomics -teknologia

10x Genomics perustettiin vuonna 2012. Yksi perustajista, Serge Saxonov, oli aiemmin johtanut tutkimusta ja kehitystä henkilökohtaisia geenitestejä tarjoavassa 23andMessä. Yhtiö keskittyi aluksi yksittäisten solujen geenien ilmentymiseen ja laajensi myöhemmin spatiaaliseen biologiaan Visium Spatialin avulla.

10x Genomics kasvoi sekä tutkimuksen ja kehityksen että yritysostojen avulla. Katsauksessa sen kumulatiivisten tutkimus- ja kehityspanostusten kerrottiin ylittäneen miljardin dollarin. Visium perustui vuonna 2018 ostetun Spatial Transcriptomicsin teknologiaan.

10x Genomicsin yritysostojen aikajana

ReadCoorin ja Cartanan yritysostot vuonna 2020 toivat teknologiaa Xenium-alustan kehittämiseen. Sen kaupalliset toimitukset alkoivat vuoden 2022 lopussa.

Alkuperäinen Chromium-alusta tuli markkinoille vuonna 2016. Vuonna 2020 julkaistiin automatisoitu Chromium Connect ja vuonna 2021 Chromium X -sarja. Tarjontaan kuuluu myös yksittäisten solujen geenien ilmentymisen analyysiratkaisuja.

Tetramer Shopin yritysosto vuonna 2021 tuki BEAM-teknologian julkaisua vuonna 2022.

Visium

Visium kuuluu kudosten spatiaalisen analyysin keskeisiin teknologioihin. Artikkelin katsauksessa sillä oli tuhansia käyttäjiä ja 440 julkaisua. Vuoden 2022 kolmannella neljänneksellä 10x Genomics myi yli 100 juuri markkinoille tullutta Visium CytAssist -laitetta.

Chromium

Chromium analysoi yksittäisten solujen geenien ilmentymistä ja muita ominaisuuksia. Se ei ole kuvantamisjärjestelmä, joka paikantaa molekyylejä kudoksessa nanometrimittakaavassa. Tässä käytetyssä katsauksessa laitteita oli myyty 4 150, ja ne muodostivat suurimman osan 10x Genomicsin asennetusta laitekannasta.

Xenium

Xenium mahdollistaa molekyylien paikantamisen solujen sisällä. Kaupallisen julkaisun yhteydessä vuoden 2022 lopussa se pystyi analysoimaan satoja RNA-kohteita kudoksessa. RNA:n ja proteiinien yhdistetty mittaus samasta kudosleikkeestä oli tuolloin ilmoitettu jatkokehitystavoite, ei jo käytössä ollut tuhansien erilaisten RNA- ja proteiinikohteiden yhteisanalyysi. Alusta kuvasi yhtiön tulevaa kehityssuuntaa.

BEAM

BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) on teknologia, jolla tutkijat voivat tunnistaa immuunijärjestelmän osatekijöitä yksityiskohtaisesti. Sillä voi olla merkitystä immuniteetin, taudinaiheuttajien ja esimerkiksi COVID-19:n tutkimuksessa.

(Tekniset tiedot löytyvät tästä asiakirjasta.)

Ohjelmistot

10x Genomics tarjoaa kattavan ohjelmistovalikoiman laitteidensa tuottamien tietojen analysointiin. Katsauksessa ohjelmistot jaettiin viiteen ryhmään, ja tarjontaan kuuluivat myös pilvipalvelut ja mukautetut määritykset.

Nanostring -teknologia ja tuotteet

NanoString perustettiin vuonna 2003 hyödyntämään Seattlen Institute for Systems Biologyssa kehitettyä digitaalista molekyylien viivakoodausteknologiaa.

nCounter

Yhtiö toi ensimmäisen tuotteensa, nCounterin, markkinoille vuonna 2008.

nCounter oli edistysaskel transkriptomiikassa eli RNA-transkriptien tutkimuksessa. Se mahdollisti kohdennetun geenien ilmentymisen mittauksen sekvensoinnista ja qPCR:stä poikkeavalla työnkululla. NanoString kuvasi tuotettaan sanoilla ”Nopeampi kuin NGS (uuden sukupolven sekvensointi), yksinkertaisempi kuin qPCR”. Tämä oli valmistajan vertailu, ei yleinen osoitus kaikkien vaihtoehtoisten menetelmien heikommasta laadusta.

Lähde: Nanostring

GeoMx & CosMX

nCounter kannatteli yhtiön liiketoimintaa sen kehittäessä uusia ratkaisuja. Vuonna 2019 julkaistiin GeoMx DSP ja vuoden 2022 lopussa CosMx SMI.

GeoMx analysoi RNA:n ilmentymistä tai proteiineja valituilla alueilla ehjässä kudoksessa. Kuvattuun tarjontaan kuului yli 150 proteiinikohteen analyysi. Kohdemäärä riippuu paneelista, ja tekniikka tutkii yleensä usean solun alueita. Sitä ei siksi voi suoraan rinnastaa Xeniumin yksittäisiin soluihin kohdistuvaan kuvantamiseen.

CosMx Spatial Molecular Imager (SMI) tutkii RNA- tai proteiinikohteita yksittäisten solujen tai solunsisäisten alueiden tarkkuudella. Silloisessa proteiinipaneelissa oli 64 kohdetta, ja alustan kuvauksessa mainittiin lisämarkkereineen enintään 68. Laajentaminen 120 proteiinikohteeseen oli kehitystavoite, jonka artikkeli ennakoi vuodelle 2024.

Molemmat alustat toivat spatiaaliseen biologiaan tehokkaita automatisoituja työnkulkuja. Aiemmat vaihtoehdot saattoivat olla vähemmän herkkiä, kalliimpia ja työläämpiä. Artikkeli kuvasi GeoMx:ää tämän segmentin johtavaksi spatiaaliseksi profilointialustaksi.

Alustat voivat käsitellä myös formaliinifiksoituja ja parafiiniin valettuja kudosnäytteitä (FFPE), joita käytetään laajasti lääketieteellisessä tutkimuksessa. Tutkijoiden arkistoimia miljoonia vanhoja näytteitä voidaan siten analysoida uudelleen. Osaaminen perustuu NanoStringin aiempaan kokemukseen nCounter-tuotteesta.

NanoString tuki spatiaalista biologiaa hyödyntävän julkaisutoiminnan kasvua. Artikkelin katsauksessa 7 117 julkaisua käsitteli yhtiön laitteiden käyttöä muun muassa syöpätutkimuksessa, infektiotaudeissa ja COVID-19:ssä, immunologiassa, maataloudessa ja neurologiassa.

AtoMx

Yhtiö kehitti myös tutkijoille tarkoitettuja ohjelmistoja. Vuoden 2022 viimeisellä neljänneksellä se julkaisi AtoMx:n, pilvipohjaisen ohjelmistopalvelun. Sen tarkoitus oli helpottaa tietojen analysointia, jakamista kollegoille sekä suurten julkisten tai yksityisten spatiaalisen biologian tietokantojen rakentamista.

Taloudelliset tiedot ja arvostukset

10x Genomics

10x Genomics oli vuoden 2023 katsauksessa kahdesta yhtiöstä selvästi suurempi. Sillä oli noin 1 200 työntekijää, ja sen markkina-arvo oli tuolloin noin 5,7 miljardia dollaria.

10x Genomicsin vuoden 2022 viimeisen neljänneksen liikevaihto oli 156,2 miljoonaa dollaria, 9 % enemmän kuin vuotta aiemmin. Koko vuoden liikevaihto oli 516,4 miljoonaa dollaria, kasvua 5 %. Kulutustarvikkeista tuli noin 84 % vuoden liikevaihdosta. Nettotappio oli viimeisellä neljänneksellä 17,2 miljoonaa ja koko vuonna 166 miljoonaa dollaria. Yhtiö ei siis ollut siirtynyt ensimmäistä kertaa voitolliseksi.

10x Genomics investoi vuonna 2022 paljon tutkimukseen, kehitykseen ja käyttöomaisuuteen. Käyttöomaisuusinvestoinnit olivat 131,7 miljoonaa dollaria ja liiketoiminnan kassavirta -33,6 miljoonaa, joten vapaa kassavirta oli noin -165,3 miljoonaa dollaria. Rahavarat ja markkinakelpoiset arvopaperit olivat vuoden lopussa yhteensä 430 miljoonaa dollaria. Artikkelin käyttämä, muun muassa vuokrasopimusvelat huomioiva noin 335 miljoonan dollarin nettokassaluku oli pienempi kuin vuoden 2021 noin 505 miljoonaa. Kassapuskuri siis pieneni, ei parantunut.

Artikkelin markkinatilanteessa 10x Genomicsin P/S-luku eli markkina-arvon suhde liikevaihtoon oli noin 11. Se kuvasi korkeita kasvuodotuksia, ei saavutettua kannattavuutta. Uudet osakeannit voisivat laimentaa omistusta, jos kasvu, tutkimus ja investoinnit vaatisivat lisää rahoitusta. Artikkelin mainitsema 1–2 vuoden aikataulu oli arvio.

Artikkeli arvioi 10x Genomicsin kannattavuuden paranevan, jos spatiaalinen genomitutkimus yleistyisi useimpien laboratorioiden rutiinityössä. Tuleva käyttö lääketieteellisessä diagnostiikassa voisi avata uuden kasvuvaiheen.

Nanostring

NanoString oli pienempi yhtiö, jolla oli alle 800 työntekijää. Sen noin 413 miljoonan dollarin markkina-arvo oli artikkelin katsauksessa noin yksi kolmas^toistaosa 10x Genomicsin arvosta.

NanoStringin liikevaihto oli vuoden 2022 viimeisellä neljänneksellä 34,4 miljoonaa dollaria ja nettotappio 44,1 miljoonaa. Koko vuoden liikevaihto oli 127,3 miljoonaa ja GAAP-nettotappio 159,5 miljoonaa dollaria. nCounterin, palvelujen ja muiden siihen liitettyjen tuottojen osuus oli 82,6 miljoonaa ja spatiaalisen biologian 44,7 miljoonaa dollaria: noin 65 % ja 35 %. Kulutustarvikkeet ja palvelut muodostivat yhteensä noin 70 % vuoden liikevaihdosta. Artikkelissa viimeisen neljänneksen vapaaksi kassavirraksi ilmoitettiin noin -31 miljoonaa dollaria. Vuosina 2021–2022 liiketoiminnan kassavirta vähennettynä aineellisten hyödykkeiden investoinneilla oli yhteensä noin -239,9 miljoonaa. Artikkelin käyttämä, myös vuokrasopimusvelkoja sisältävä nettovelka oli noin 114 miljoonaa dollaria.

Rahavarat ja lyhytaikaiset sijoitukset vähenivät vuoden 2021 ensimmäisen neljänneksen noin 410 miljoonasta dollarista 196,5 miljoonaan vuoden 2022 lopussa. Artikkeli arvioi yhtiön tarvitsevan lisärahoitusta 12–18 kuukaudessa, jos kassankulutus jatkuisi silloisella tasolla.

NanoStringin P/S-luku oli suhteellisen matala, noin 3,1. Se heijasti todennäköisesti tappioita, negatiivista kassavirtaa ja lähestyvää lisärahoituksen tarvetta. Osakekurssin jyrkkä lasku vuodesta 2021 saattoi johtaa arvioitua suurempaan omistuksen laimenemiseen.

Kuten 10x Genomicsilla, NanoStringin kannattavuuden paraneminen riippui spatiaalisen biologian yleistymisestä tutkimuslaboratorioiden arkityössä.

Nanostring vai 10x Genomics?

Molempien yhtiöiden teknologia voi tuoda merkittäviä uusia näkemyksiä RNA:n ja proteiinien analyysiin. Artikkeli piti spatiaalista biologiaa lupaavana työkaluna syöpätutkimuksessa, neurologiassa ja muilla aloilla, joilla paikallinen ja tilapäinen geenien ilmentyminen auttaa selvittämään vakavia sairauksia.

Kilpailuasetelma muistutti artikkelin mukaan Illumina–PacBio-kilpailun alkuvaiheita. Jos vertaus pitäisi paikkansa, pienemmän yhtiön voisi olla vaikea pysyä mukana ja saavuttaa kannattavuus, koska sen pitäisi rahoittaa vastaavaa tutkimusta pienemmällä liikevaihdolla. Suurempi liikevaihto antaa myös enemmän mahdollisuuksia ostaa lupaavia kasvuyrityksiä ja liittää niiden teknologia omiin laitteisiin.

Artikkeli piti 10x Genomicsia suhteellisesti vahvempana sijoituskohteena suuremman henkilöstön, kassapuskurin ja tutkimusbudjetin vuoksi. Se oli kuitenkin vuoden 2022 lopussa yhä tappiollinen, ja sen vapaa kassavirta oli negatiivinen. Vertailu koski siis suhteellista taloudellista asemaa ja kasvumahdollisuuksia, ei jo saavutettua kannattavuutta.

10x Genomicsin liikevaihtoon suhteutettu arvostus oli silti selvästi NanoStringiä korkeampi. NanoString voisi tarjota paremman sijoitustuoton, jos se onnistuisi kaventamaan liikevaihtoeroa. Tällöin kasvu voisi myös kompensoida uusien osakkeiden aiheuttamaa omistuksen laimenemista. Tämä oli ehdollinen sijoitusnäkemys.