Las nanopartículas lipídicas facilitan la edición genética pulmonar

Cómo las nanopartículas lipídicas permiten la edición genética pulmonar

Recientemente, se han aprobado algunas terapias avanzadas de edición genética, notablemente para enfermedades sanguíneas como la anemia falciforme. En teoría, esto abre la puerta a muchas más terapias genéticas, especialmente para enfermedades raras y/o incurables.

En la práctica, no es tan simple, ya que la tecnología de edición genética primero debe llegar a los órganos correctos y tener una tasa de transformación lo suficientemente alta como para que suficientes células del órgano sean modificadas. Esto significa que otra forma de mejorar las terapias génicas no es a través de mejores sistemas de edición, como CRISPR, sino mediante mejores sistemas de entrega del producto de edición genética.

Esto es en lo que han estado trabajando investigadores de la Oregon State University y la University of Helsinki (Finlandia). Publicaron sus últimos resultados en Nature Communication¹, bajo el título “Synthesis of ionizable lipopolymers using split-Ugi reaction for pulmonary delivery of various size RNAs and gene editing”.

Desafíos y enfoques para la entrega de genes

La idea de entregar material genético a células humanas para terapias génicas no es reciente, con intentos en curso desde la década de 1980. Sin embargo, ha tenido éxito limitado hasta hace poco, debido a una conjunción de varias razones:

• Dificultades para integrar el material genético en los núcleos de las células.
• Dificultades para dirigir la inserción del gen, lo que provoca mutaciones no deseadas y niveles impredecibles de expresión génica.
• Problemas para que el material genético atraviese la membrana celular.

Los dos primeros problemas han mejorado progresivamente, aunque aún no se han resuelto por completo, gracias a tecnologías como CRISPR que pueden dirigir la modificación genética hacia el núcleo celular y editar con precisión una parte específica del genoma.

La entrega del material genético ha sido un problema más difícil de resolver. Históricamente, se utilizaban partículas virales modificadas o descargas eléctricas para modificar la célula.

Un enfoque más moderno es usar partículas lipídicas diseñadas encapsulando la terapia, debido a su capacidad de fusionarse con la membrana celular. Este es notablemente el método con el que la mayoría de las vacunas de ARNm usadas durante la pandemia de Covid entregaron su carga de ARNm.

Estas partículas también deben contener motivos químicos que protejan las moléculas de ARNm de la degradación sistémica y faciliten la liberación del ARNm del endosoma para permitir una traducción eficiente del ARNm en proteínas funcionales dentro de las células.

Hasta ahora, los métodos de entrega únicos deben ser diseñados para cada nueva terapia, optimizados para un tamaño específico de ARNm o material de ADN, y para las células y organismo objetivo. Esto ha sido un obstáculo en el desarrollo de nuevas terapias, y también una carga regulatoria masiva en la aprobación de nuevos tratamientos.

Una nueva química de polímeros para una entrega génica más segura

La polietilenimina (PEI) es un químico que se ha usado para la entrega de genes desde cápsulas lipídicas en investigación previamente, gracias a su buen desempeño en la entrega de material genético. Pero también puede ser tóxico para las células, limitando sus aplicaciones prácticas fuera de células cultivadas y para la medicina humana.

Los investigadores buscaron resolver ese problema usando la llamada “reacción multicomponente de Ugi” para modificar la estructura química de la PEI añadiendo otros químicos al polímero.

Fuente: Nature Communications

Este método puede usarse para crear no solo un tipo de PEI modificada sino una biblioteca completa de polímeros modificados que luego pueden probarse para toxicidad celular y potencial de edición génica.

Esta biblioteca fue luego probada para la eficiencia de transformación genética in vitro en células humanas.

Fuente: Nature Communications

Descubriendo los polímeros de entrega génica más eficaces

Optimización de la estructura del polímero para la edición genética

La investigación encontró que existe un punto óptimo respecto a la masa del polímero (masa molar): si es demasiado alta, el ARNm no se libera en la célula; si es demasiado baja, la estabilidad de la partícula no es suficiente.

Otras características químicas resultaron beneficiosas, como una mayor densidad de modificación, la presencia de grupos suficientemente hidrofóbicos y grupos amina terciarios.

Esto llevó a seleccionar una fórmula polimérica específica con un desempeño prometedor de transfección, U155.

Fuente: Nature Communications

Nanopartículas U155 en modelos animales vivos

El siguiente paso fue pasar de cultivos celulares a un organismo completo, en este caso, ratones.

La eficiencia de U155 se probó contra un procedimiento de edición génica in‑vivo basado en PEI conocido, JetPEI®, comercializado por Sartorius (SRT.DE).

“Demostramos un aumento de varios órdenes de magnitud en la entrega in vivo de ARNm a los pulmones mediante administración sistémica comparado con la formulación tradicional de PEI.

La señal de bioluminiscencia superó a la de JetPEI® in vivo a la misma dosis (5 µg de ARNm por ratón) en 50‑veces.”

Una vez probado el principio general de la eficiencia de U155 in vivo, el siguiente paso fue implementarlo de una manera que imitara cómo funcionaría una terapia génica real. Se eligió la entrega a los pulmones, un órgano notoriamente difícil de tratar con edición genética.

Nanopartículas híbridas de polímero‑lípido U155, mezcladas con un químico llamado DSPG y otros, se usaron para optimizar las nanopartículas para las condiciones en los pulmones.

Fuente: Nature Communications

“El pre‑tratamiento aumentó la expresión en los pulmones ≈2‑veces comparado con el esquema estándar.”

Pruebas de inflamación y toxicidad

Otro paso crítico es asegurarse de que las nuevas partículas no solo sean eficientes en la edición génica en el pulmón, sino también seguras y que no causen efectos secundarios indeseados. Notablemente, la inflamación pulmonar aguda es un riesgo conocido para este tipo de tratamiento.

Muestras histológicas pulmonares tomadas 24 h después de la inyección de 5 µg de nanopartículas, no revelaron diferencia estadísticamente significativa en la infiltración de células inmunes entre los animales inyectados con U155 y los inyectados con PBS, y no mostraron signos de daño tisular.

Fuente: Nature Communications

Beneficios terapéuticos: cáncer de pulmón y fibrosis quística

Si la edición génica es segura y eficaz, la conclusión lógica es que dicho producto debería ser útil para tratar enfermedades reales. Este fue el siguiente paso verificado por los investigadores, usando un modelo murino de cáncer de pulmón y la entrega de un ARNm que codifica la proteína interleucina‑12 (IL‑12).

Los ratones inyectados con U155 mostraron una tasa de supervivencia mucho más larga, y el crecimiento tumoral se ralentizó significativamente.

Fuente: Nature Communications

El tratamiento también pudo repetirse sin efectos secundarios negativos ni pérdida de eficiencia.

La concentración de la citocina IL‑12 fue aproximadamente la misma después de la primera y segunda dosis, confirmando una vez más la efectividad de nuestra plataforma para administraciones de dosis múltiples.

Se probaron secuencias genéticas más largas, con el fin de verificar la validez de esta tecnología para un espectro más amplio de posibles ediciones génicas.

Los investigadores verificaron particularmente la entrega de ARNm CFTR (6132 b), un enfoque terapéutico potencial para la fibrosis quística, una enfermedad genética mortal.

No solo el gen se expresó bien en los ratones tratados, sino que la reactividad de la proteína también se probó y mejoró con el tratamiento.

Fuente: Nature Communications

Por último, también se demostró que U155 entrega de manera eficiente terapia CRISPR‑Cas9 a los pulmones y a las células inmunes, demostrando aún más el potencial de estas nanopartículas para la edición génica.

Fuente: Nature Communications

Conclusión: ¿Una nueva era para la edición genética pulmonar?

U155, y potencialmente otras nanopartículas lipídicas similares, podrían ser un cambio de juego en la edición génica para órganos que hasta ahora han sido difíciles de alcanzar con la tecnología de edición genética.

Combinado con el rápido progreso de la tecnología CRISPR y otros métodos de edición génica, como la tecnología de ARNm, esto podría acelerar la tendencia de usar terapia génica para curar permanentemente enfermedades incurables, en lugar de solo tratar los síntomas.

Lo más probable es que el punto final de estas tecnologías no sea solo la precisión puntual respecto a la sección del genoma que se edita, sino también nanopartículas personalizadas adaptadas a cada órgano objetivo y a cada carga genética.

Invertir en la edición genética

Vertex Pharmaceuticals

Vertex es el líder en el tratamiento de la fibrosis quística, una enfermedad genética mortal, con 4 tratamientos diferentes que apuntan a distintos perfiles de pacientes. Para los pacientes que no pueden ser tratados con las terapias actuales, Vertex tiene un fármaco en fase III de ensayos clínicos, Vanzacaftor. También están desarrollando terapia génica para la fibrosis quística usando tecnología de ARNm.

El enfoque en enfermedades pulmonares, especialmente la fibrosis quística, convierte a Vertex en una empresa que podría beneficiarse enormemente de mejores nanopartículas para la edición génica pulmonar.

En conjunto, Vertex está muy enfocada en I+D, con el 70 % de los gastos operativos y 3/5^th de los empleados dedicados a encontrar nuevos fármacos y terapias.

Ahora se está expandiendo rápidamente de una startup y especialista en fibrosis quística a una gran compañía farmacéutica centrada en enfermedades raras, notablemente enfermedades renales.

Fuente: Vertex

Además de enfermedades raras, Vertex también está trabajando en una terapia para la diabetes tipo‑1 con su programa llamado Zimislecel (anteriormente VX‑880). La idea es inyectar células productoras de insulina y usar medicación anti‑rechazo para asegurar que las células inmunes no ataquen a las células trasplantadas.

Un segundo enfoque encapsula esas mismas células en un dispositivo que se implanta quirúrgicamente en el cuerpo. Estos dispositivos están diseñados con el objetivo de proteger las células del sistema inmune del cuerpo y eliminar la necesidad de medicación anti‑rechazo.

Vertex también vio su medicación para el dolor no opioide Journavx aprobada en enero de 2025, con 20 000 recetas ya dispensadas 3 meses después.

Fuente: Vertex

Vertex también posee los derechos de comercialización y fabricación de Casgevy, la primera terapia aprobada de edición génica CRISPR/Cas9 del mundo, desarrollada en asociación con CRISPR Therapeutics (CRSP ). (Siga el enlace para un informe completo sobre CRISPR Therapeutics)

Vertex puede confiar en su flujo de ingresos estable gracias a su posición líder en fibrosis quística (una enfermedad rara intratables antes del éxito de Vertex) para financiar toda su expansión a nuevos campos terapéuticos.

También debería beneficiarse de la reciente aprobación de la terapia génica CRISPR Exa‑cel para enfermedades sanguíneas, Journavx para el dolor y Zimislecel para la diabetes.

A largo plazo, el mayor impacto en las finanzas de la compañía provendrá del potencial éxito comercial de Journavx para alcanzar a los más de 80 millones de pacientes potenciales, una cura permanente para la diabetes tipo‑1 que no requiere medicación anti‑rechazo, junto con una cura permanente mediante edición génica para la fibrosis quística.

Últimas noticias y desarrollos de acciones de Vertex (VRTX)

Estudio Referenciado

^{1. Vlasova, K.Y., Kerr, A., Pennock, N.D. et al.Synthesis of ionizable lipopolymers using split-Ugi reaction for pulmonary delivery of various size RNAs and gene editing. Nat Communication16, 4021 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59136-z}