Prospektive Modellierung weist auf eine vielversprechende Zukunft für KI-basierte Medikamentenentdeckung hin

Vorhersage chemischer Interaktionen

Drug discovery initially relied on randomly testing new chemical compounds or trying to find active compounds in nature and traditional medicine. A more modern version of this process is to find a target protein in the body and determine what molecule would attach to it (a “ligand”).

Typischerweise erfordert das Finden des richtigen Liganden einen langen Versuch‑und‑Fehler‑Prozess. Mit zunehmender Rechenleistung wird jedoch die Möglichkeit, Proteine (bestehend aus zehntausenden, wenn nicht Millionen, von Atomen) auf atomarer Ebene vollständig zu simulieren, realistisch.

Es wird jetzt noch machbarer, da Deep‑Learning‑Algorithmen es der KI ermöglichen, die richtige Antwort zu „erraten“, anstatt einen „Brute‑Force“-Ansatz für diese Rechenprobleme zu verfolgen.

Eine solche Software ist AlphaFold, eine proprietäre KI, die von DeepMind, einem Zweig von Alphabet (GOOG ) /Google, erstellt wurde. Mit der Veröffentlichung von AlphaFold 3 im Mai 2024 lohnt es sich, die Ergebnisse der vorherigen Version, AlphaFold 2, zu betrachten und zu prüfen, ob sie tatsächlich mit realen Protein‑Ligand‑Interaktionen übereinstimmen.

Wie funktioniert AlphaFold?

AlphaFold ist darauf ausgelegt, aus der bekannten 3D‑Konfiguration von 100.000 bekannten Proteinen zu lernen. Daraus begann die Maschine, Regeln und Vermutungen darüber zu finden, wie Proteine falten.

Dies ist entscheidende Information, da Proteine im Wesentlichen die Maschine sind, die Zellen funktionieren lässt. Ihre Funktion hängt nicht nur von ihren Sequenzen (die aus dem Genom bekannt sein können) ab, sondern auch von ihrer 3D‑Konfiguration, sobald das Protein sich selbst faltet.

Quelle: News Medical

Technologien wie Magnetresonanz und Röntgenkristallographie können verwendet werden, um diese 3D‑Struktur zu bestimmen, aber das ist ein sehr teurer und langsamer Prozess. Außerdem können die 3D‑Konfigurationen einiger Proteine mit diesen Techniken nicht ermittelt werden.

Schließlich ist die Art und Weise, wie ein Protein mit anderen Chemikalien interagiert, entscheidend dafür, dass die meisten potenziellen Medikamente wirksam sind. Dies fügt der Fragestellung eine weitere Ebene der Komplexität hinzu.

Bei 300.000 verschiedenen Proteinen im menschlichen Körper und 300.000.000 verschiedenen Proteinen auf der Erde wird eine weitere Methode wie AlphaFold benötigt.

Back‑Testing von AlphaFold 2

Die Überprüfung der Genauigkeit von AlphaFold 2 wurde von Forschern in einem wissenschaftlichen Papier mit dem Titel „AlphaFold2 structures guide prospective ligand discovery“ durchgeführt.

Die Arbeit wurde im Rahmen einer umfangreichen Zusammenarbeit zwischen 20 Forschern der University of California, der University of North Carolina, der Stanford University, der Harvard Medical School und der Chemspace LLC in der Ukraine durchgeführt.

Die Forscher nutzten zwei Proteine, Sigma‑2 und 5‑HT2A, die an neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Alzheimer und Schizophrenie beteiligt sind. Diese Proteine wurden verwendet, weil AlphaFold 2 nicht mit Daten zu diesen Proteinen trainiert wurde, sodass überprüft werden konnte, ob es neue Erkenntnisse von Grund auf „ableiten“ kann.

Retrospektive Studie

Der erste Schritt der Forscher war, AlphaFold 2 nach den Interaktionen mit Liganden zu fragen, von denen sie bereits wussten, dass sie im echten Leben an das Protein binden. In einigen Fällen wurden die Interaktionen korrekt vorhergesagt, jedoch nicht immer.

Das ist nicht wirklich neu, und diese Einschränkung retrospektiver Studien für AlphaFold 2 hat die Forscher gelegentlich die Nützlichkeit in Frage stellen lassen.

Daher bestand der nächste Schritt darin zu prüfen, ob AlphaFold helfen kann, neue Protein‑Ligand‑Interaktionen zu finden, die zuvor unbekannt waren.

Prospektive Studie

In dieser Studie gaben die Forscher AlphaFold 2 die Proteinstruktur und baten es, die Interaktion mit 1,6 Millionen potenziellen Liganden/Arzneimitteln zu prüfen.

AlphaFold sagte mehrere Arzneimittelkandidaten für jedes der Proteine voraus.

Die Forscher prüften anschließend im echten Leben, ob diese potenziellen Liganden tatsächlich wirkten.

Die Forscher stellten fest, dass der Anteil der Verbindungen, die die Proteinaktivität für jedes der Modelle veränderten, bei etwa 50 % bzw. 20 % für den Sigma‑2‑Rezeptor und die 5‑HT2A‑Rezeptoren lag. Ein Ergebnis von über 5 % ist außergewöhnlich.

Da die Medikamentenentdeckung sehr stark dem manuellen Suchen einer Nadel im Heuhaufen ähnelt, ist eine Erfolgsquote von 50 % beim „Raten“, wo die Nadel beim ersten Versuch liegt, tatsächlich außergewöhnlich.

Dies könnte die Kosten der Medikamentenentdeckung radikal senken, da es ermöglicht, digitale Durchsuchungen von Chemiedatenbanken mit Millionen potenzieller Arzneimittelkandidaten durchzuführen.

Die ideale Situation ist natürlich, wenn der neu gefundene Arzneimittelkandidat bereits von der FDA zugelassen ist und ein bekanntes Sicherheitsprofil hat, was die Phase der klinischen Studien beschleunigen würde.

Von den Hunderten Millionen potenzieller Kombinationen wurden 54 % der Arzneimittel‑Protein‑Interaktionen unter Verwendung der Sigma‑2‑AlphaFold2‑Proteinmodelle erfolgreich durch einen gebundenen Arzneimittelkandidaten aktiviert. Das experimentelle Modell für Sigma‑2 erzielte ähnliche Ergebnisse mit einer Erfolgsquote von 51 %.

Dies zeigt, dass selbst wenn retrospektive Studien nicht immer schlüssig sind, KI ein extrem leistungsfähiges Werkzeug für die Entdeckung neuer Liganden ist.

Der Einstieg von KI im Gesundheitswesen

Medikamentenentdeckung

Die Medikamentenentdeckung ist ein großer Teil des Potenzials von KI im Gesundheitswesen, insbesondere da die Kosten für die Entwicklung eines neuen Medikaments in den letzten Jahrzehnten gestiegen sind, oft im Milliarden‑Dollar‑Bereich oder mehr.

AlphaFold ist nur ein Beispiel, und die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit eines Medikaments oder das Finden neuer, effizienter Herstellungsmethoden sind ebenfalls möglich. Dies muss nicht mit proprietärer Software geschehen, da Open‑Source‑KI, einschließlich für die Genbearbeitung, wie wir in „AI‑Enabled Gene‑Editing Made Possible with ‘OpenCRISPR‑1’“ diskutiert haben, verfügbar ist.

Schließlich kann die KI‑gestützte Medikamentenentdeckung auch nicht‑menschliche Proteine anvisieren, zum Beispiel die Entwicklung neuer Antibiotikaklassen von Grund auf, wie in „MRSA is Increasingly Common in HealthCare Settings – Has AI Just Given a Tool to Fight Back?“ diskutiert.

KI‑Diagnose und Patientenmanagement

KI wird jetzt eingesetzt, um Radiologiebilder zu analysieren und das Vorhandensein von Krebs zu bestimmen. Sie ist sogar genauer als menschliche Ärzte bei der Erkennung von Ohrinfektionen, wie in unserem Artikel „AI Poised to Become Invaluable Medical Diagnosis Tool“ diskutiert.

Sie kann sogar bestimmen, wann TXA, ein riskantes, aber oft lebensrettendes Medikament, nach einem Trauma verabreicht werden sollte, wie in „Outdated Emergency Protocols Primed to be Modernized by Machine Learning“ besprochen.

LLMs (Large Language Models) könnten ebenfalls bald zu guten Diagnostikern werden und Patienten entweder in Zusammenarbeit mit Ärzten oder eigenständig helfen.

KI‑Datenmanagement

Patientendaten beschränkten sich früher auf einige Röntgen‑ oder Scanneraufnahmen, Blutanalysen und Notizen von Ärzten.

Bald werden sie Lebensstil‑Daten (Ernährung, Bewegung), Wearable‑Monitoring (Schlaf, Herzfrequenz, Blutdruck, Blutzucker) und sogar vollständige Genomdaten umfassen.

KI kann auch die Produktivität von Ärzten unterstützen, indem sie Patientenakten vorausfüllt und bei der Integration mehrerer Software‑ und Datenquellen hilft.

Das Finden relevanter Daten und die Bestimmung, wie daraus Gesundheitsergebnisse verbessert werden können, wird zunehmend darauf beruhen, diese Daten zusammenzuführen und von KIs analysieren zu lassen.

Dies gilt ebenso für bevölkerungsweite Datensätze, die es uns ermöglichen, neue Wege zur Verbesserung der öffentlichen Gesundheit zu finden, indem wir zuvor unbekannte Zusammenhänge zwischen Krankheiten und Lebensstil oder Chemikalien entdecken.

Robotik

Operationen werden zunehmend mit Robotern durchgeführt, was eine präzisere Behandlung und mehr Komfort für die Chirurgen ermöglicht. Dieser Sektor wächst sehr schnell.

Quelle: Grand View Research

Roboter können Chirurgen auch ermöglichen, hunderte oder tausende Kilometer entfernt zu sein und den Roboter aus der Ferne zu steuern. Wir haben die führenden Unternehmen dieser medizinischen Revolution in unserem Artikel “Top 5 Robotic Surgery Stocks” untersucht.

Fortschrittliche Implantate

Eine weitere futuristische, aber nicht mehr auf Science‑Fiction beschränkte Anwendung von Technologie im Gesundheitswesen sind künstliche Implantate.

Exoskelette werden jetzt Teil der Lösungen, um Patienten zu helfen, wie in „Independence and Mobility through Robotics – How Exosuits Can Help Those with Parkinson’s Disease“ dargestellt.

Ein weiterer Schritt wird die direkte Mensch‑Maschine‑Schnittstelle sein, insbesondere durch Chips wie Elon Musks Neuralink. Sie könnte verwendet werden, um künstliche Gliedmaßen oder Computer allein durch einen Gedanken zu steuern.

Gehirnimplantate, Exoskelette und Prothesen sind nur einige Komponenten der Revolution, die wir in „Next-Level Evolution: Enhancing the Human Body With Anthrobots, Organic Transistors, Brain Implants, and More“ untersucht haben.

KI‑Medikamentenentdeckungsunternehmen

(Unternehmen in dieser Liste werden KI‑Tools wie NVIDIA (NVDA ) ‑Hardware einsetzen. Wir konzentrieren uns jedoch hier ausschließlich auf Unternehmen der Medikamentenentdeckung und nicht auf KI im Allgemeinen oder Technologieunternehmen wie Google.)

1. Schrödinger, Inc.

Das Unternehmen spezialisiert sich auf physikbasierte Modelle, um das bestmögliche Molekül für ein gegebenes Ziel zu finden, wobei widersprüchliche Kennzahlen wie Potenz, Löslichkeit, Halbwertszeit, Synthesierbarkeit usw. ausbalanciert werden.

Es nutzt zudem „normales“ Machine Learning, aber die Ergänzung eines physikbasierten Modells ermöglicht Tests in völlig neuen Bereichen, für die es keinen Datensatz zum „Trainieren“ der KI gibt. Das erlaubt Schrödinger (SDGR ), von einer Milliarde potenzieller Moleküle innerhalb weniger Tage auf nur 8 solide Kandidaten zu kommen, ausschließlich durch digitale Berechnung.

Quelle: Schrodinger

Schrödinger unterzeichnete 2020 eine 5‑jährige Kooperationsvereinbarung mit Bayer für Einnahmen von 10 Mio. $. Ziel der Vereinbarung ist die Nutzung der Schrödinger‑Technologie zusammen mit Bayer‑In‑Silico‑Vorhersagemodellen.

Eine weitere aktuelle Partnerschaft ist mit Lilly im Jahr 2022, mit bis zu 425 Mio. $ an Gesamtmeilensteinzahlungen für erfolgreiche Entdeckungen.

Frühere Kooperationen umfassten Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol‑Myers‑Squibb und andere kleinere Pharmaunternehmen.

Insgesamt baut Schrödinger ein wachsendes Portfolio auf, das immer mehr proprietäre und vollständig eigene Moleküle umfasst. Derzeit hat es 8 Produkte in seiner proprietären Pipeline, davon 2 in Phase I klinischer Studien. Und 23 Produkte in Partnerprogrammen und Kooperationen, davon 5 in Phase I und 3 in Phase II klinischer Studien.

Quelle: Schrodinger

Obwohl das Unternehmen noch keinen Umsatz erzielt, ist es noch nicht profitabel und konzentriert sich auf Expansion und F&E‑Ausgaben, um seine Technologie zu verbessern. Kurzfristig sollte dies kein ernsthaftes Problem darstellen, da das Unternehmen mehrere Jahre Betriebskapital in seiner Bilanz hat.

Es prüft zudem die Expansion in neue Segmente jenseits der Medikamentenentdeckung, wie komplexe Biopharmazeutika oder sogar Materialien wie Chemikalien, Batterien oder Polymere.

Quelle: Schrodinger

Investoren sollten die neuen Kooperationen im Auge behalten, da sie die Fortschritte der Schrödinger‑Technologie widerspiegeln, bewertet von Branchenführern anhand vertraulicher Daten, sowie mögliche Erfolge bei der Erweiterung der Kerntechnologie in neue Märkte.

2. Exscientia

Das Unternehmen nutzt KI, um Präzisionstherapien zu entwickeln. Es betreibt eine „Full‑Stack“-KI‑Medikamentenentdeckungs‑Technologie mit dedizierter Software in jeder Phase des Medikamentenentdeckungsprozesses.

Quelle: Exscientia

Anstatt bestehende Moleküle zu betrachten, entwirft Exscientias Precision Design AI maßgeschneiderte Moleküle, die zum von seiner Precision Target AI gefundenen Ziel passen.

Die Technologie von Exscientia reduziert die benötigte Zeit von der Identifizierung eines biologischen Ziels bis zur Findung eines entsprechenden Medikaments um 70 % und macht den Prozess um 80 % kapital­effizienter.

Ein Teil der Zeit- und Kosteneinsparungen resultiert aus einem stark automatisierten Prozess, mit „umfassender robotischer Automatisierung über den gesamten Experimentierzyklus hinweg“.

Dies führte zu 4 Verbindungen in frühen klinischen Phasen, die sich hauptsächlich auf Onkologie (Krebs) und entzündliche Erkrankungen konzentrieren. Das Unternehmen weist ein Potenzial von 4 Mrd. $ an vorkommerziellen Meilensteinen auf.

Quelle: Exscientia

Das Unternehmen beginnt gerade erst, Einnahmen zu verbuchen, verfügt jedoch über einen langen Cash‑Runway, der mehrere Jahre Ausgaben auf seiner Bilanz abdeckt.

Indem es an der Schnittstelle zwischen KI‑Medikamentenentdeckung und Präzisionstherapie sitzt, strebt Exscientia nach zwei der transformativsten Bereiche der medizinischen Wissenschaft. Ausgehend von der etablierten Partnerschaft mit Merck, Sanofi und BMI halten auch andere etablierte Pharmaunternehmen die Plattform für sehr vielversprechend.