Biotechnologie
Manipulation von BAG3 – Studie wirft Licht auf die Bedeutung von Krafttraining für die Herzgesundheit, die Raumfahrt und mehr
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Die Erreichung Ihrer Herzgesundheitsziele erscheint oft als ein komplexer Prozess. Sie beinhaltet die Überwachung mehrerer Parameter, einschließlich Ihres Blutdrucks, Cholesterins, Diabetesneigungen, Blutzuckerspiegel und vieles mehr. Man muss auch berücksichtigen die Art der zu befolgenden Ernährung und deren Einfluss auf den BMI‑Index.
Trotz strenger Überwachung all dieser Aspekte könnte es scheitern, das gewünschte Ziel der Herzgesundheit zu erreichen. Gleichzeitig, auf der anderen Seite des Spektrums könnten interne Modifikationen unserer Körperkonstitution zu zufriedenstellenden Ergebnissen führen.
Die Gesundheitswissenschaften entwickeln sich ständig weiter, und ein neues Experiment zeigt, dass die regulierte Abbaus von beschädigten Zellkomponenten Herzversagen verhindern und Nervenerkrankungen. Im folgenden Abschnitt werden wir tiefer in diese Studie der Universität Bonn eintauchen.
Mechanismen zur Beseitigung zellulärer Abfälle: Krafttraining aktiviert diese Mechanismen
Die von einem Forscherteam der Universität Bonn durchgeführte Studie wurde mit großer Begeisterung aufgenommen, nachdem sie in der neuesten Ausgabe der Fachzeitschrift Current Biology veröffentlicht worden war und ihre Ergebnisse das Potenzial hatten, neue Therapien für Herzinsuffizienz und Nervenerkrankungen zu etablieren. Und so weit hergeholt es auch klingen mag, könnten die Ergebnisse bemannte Raumfahrtmissionen unterstützen.
Die Bedeutung der Forschung und die Rolle des BAG3‑Proteins
Rolle für die Herzgesundheit
Die Bedeutung der Forschung liegt darin, die Rolle des Proteins BAG3 bei der Eliminierung beschädigter Komponenten unseres Körpers – Muskeln, Nerven und Hochleistungsorgane, deren zelluläre Bestandteile ständigem Verschleiß ausgesetzt sind – zu identifizieren.
Die Art und Weise, wie BAG3 den Eliminierungsprozess durchführt, ist ein anschauliches Beispiel dafür, wie fein abgestimmt die internen Funktionen unseres Körpers sein können. Nachdem die beschädigten Komponenten identifiziert wurden, sorgt BAG3 dafür, dass sie von Zellmembranen umschlossen werden, um ein „Autophagosom“ zu bilden, ähnlich einer Mülltüte für zelluläre Abfälle, die gesammelt werden, um später zerkleinert und recycelt zu werden.
Der eigentliche Durchbruch der Forschung besteht jedoch darin, dass sie den Weg zur Aktivierung von BAG3 in den Muskeln identifiziert hat – und dieser Weg ist Krafttraining. Zu wissen, wie man BAG3 aktiviert, ist entscheidend, weil es hilft, beschädigte Zellkomponenten effizient zu binden und die Membranummantelung zu fördern, was zu einem aktiven Eliminierungs‑ bzw. Reinigungssystem führt. Das Ergebnis ist der langfristige Erhalt des Muskelgewebes.
Source: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Während er erklärte, wie entscheidend das Fehlen von BAG3 sein könnte, sagte Professor Jörg Höhfeld von der Universität Bonn, der leitende Forscher des Teams, Folgendes:
“Eine Beeinträchtigung des BAG3‑Systems verursacht tatsächlich schnell fortschreitende Muskelschwäche bei Kindern sowie Herzinsuffizienz – eine der häufigsten Todesursachen in industrialisierten westlichen Ländern.”
Rolle für die Gesundheit des Nervensystems
Allerdings ist die Herzgesundheit nur ein Bereich, der von der Forschung profitieren würde. Zusätzlich hat die Forschung weitreichendere Implikationen im gesamten Gesundheitsbereich. Das BAG3‑System kann mutieren und zu einer Krankheit führen, die als Charcot‑Marie‑Tooth‑Syndrom bezeichnet wird. Des Weiteren hat die aktuelle BAG3‑Forschung zu einem besseren Verständnis der Ursache der Krankheit geführt. Das Charcot‑Marie‑Tooth‑Syndrom führt zum Absterben von Nervenfasern in Armen und Beinen. Infolgedessen können Betroffene ihre Hände oder Füße nicht mehr bewegen. Die Forscher haben durch das tiefere Eindringen in die Funktionsweise von BAG3 nun gezeigt, dass bestimmte Manifestationen des Syndroms eine fehlerhafte Regulation der BAG3‑Eliminierungsprozesse verursachen.
Und wenn seine Rollen in der Herzgesundheit und im Nervensystem im Kontext der Gesundheitswissenschaften gut verstanden sind, erstreckt sich ein Aspekt von BAG3 auf die Raumfahrtwissenschaft.
Rolle in der Raumfahrtwissenschaft
Um das Weltraumszenario und die komplexe Rolle, die BAG3 dabei spielt, besser zu verstehen, beginnen wir mit einem Zitat von Prof. Höhfeld, der Folgendes sagt:
“BAG3 wird durch mechanische Kraft aktiviert. Aber was passiert, wenn keine mechanische Stimulation stattfindet? Bei Astronauten, die in einer schwerelosen Umgebung leben, zum Beispiel, oder bei immobilisierten Intensivpatienten unter Beatmung?”
Der Mangel an mechanischer Stimulation in der Umgebung eines Astronauten ist besorgniserregend. Zum Teil wegen der Nichtaktivierung von BAG3 wird es zu Muskelatrophie, also zum Abbau oder zur Ausdünnung der Muskelmasse kommen.
Daher könnten Medikamente, die BAG3 aktivieren, die Lösung für Fälle sein, in denen Astronauten Muskelatrophie erfahren.
Der Forschungsleiter Prof. Höhfeld erhält Mittel von der Deutschen Raumfahrtagentur, da die Forschung für bemannte Raumfahrtmissionen relevant ist. Das Team ist bereit, Experimente an Bord der Internationalen Raumstation durchzuführen.
Weitere Erkenntnisse aus der BAG3‑Forschung
Die Forschung hatte multidisziplinäre Implikationen. Wir haben bereits ihre Beteiligung in den Bereichen Herzgesundheit, neurologische Systeme und Raumfahrt gesehen. Sie hat jedoch auch wichtige Implikationen für das Sporttraining und die Physiotherapie.
Die Implikationen der Forschung für den Sport inspirierten die Einbindung von Sportphysiologen an der Deutschen Sporthochschule Köln und der Universität Hildesheim. Professor Sebastian Gehlert konnte es nicht einfacher ausdrücken, was diese Forschung für die Sportwissenschaft bedeutet, als:
“Wir wissen jetzt, welches Intensitätsniveau beim Krafttraining erforderlich ist, um das BAG3‑System zu aktivieren, sodass wir Trainingsprogramme für Spitzensportler optimieren und Patienten in der Physiotherapie beim Muskelaufbau besser unterstützen können.”
Zusammenfassend, wenn wir die Forschung erneut betrachten, wird deutlich, dass das Erreichte enorm ist. Forscher weltweit erkunden viele neue Wege zur Bekämpfung von Herzinsuffizienz. Die Identifizierung und das Verständnis der Rolle, die BAG3 spielt, stellen bedeutende Ergänzungen zu diesen Bekämpfungsstrategien dar.
Laut offiziellen Zahlen der Weltgesundheitsorganisation sind Herz‑Kreislauf‑Erkrankungen die weltweit häufigste Todesursache. Anstrengungen, die wirksam helfen, diese Krankheiten zu bekämpfen, sind nichts weniger als Hilfsmittel zur Verbesserung der menschlichen Langlebigkeit. Die Forschung wirkt sich auch auf ein weiteres Feld von Krankheiten aus, das nicht weniger bedeutend ist als kardiovaskuläre Erkrankungen: neurologische Probleme.
Daten deuten darauf hin, dass neurologische Erkrankungen inzwischen die weltweit führende Ursache für Gesundheitsprobleme und Behinderungen sind und bis zu 3,4 Milliarden Menschen betreffen. Die Forschung hilft auch, einen Aspekt dieses größeren Problems zu lösen. Darüber hinaus hinterlässt sie Spuren in zwei weiteren Bereichen, die täglich wettbewerbsfähiger werden: Raumfahrtwissenschaft und Sport.
Der Wunsch der Menschheit, den Weltraum zu erobern, erfordert das Senden von bemannten Missionen für längere Zeiträume. Diese Forschung zeigt, wie diese Missionen für die beteiligten Personen sicherer gemacht werden können. Schließlich trägt sie zur Verbesserung der Gesundheit von Sportlern bei – ein Feld, das vielleicht emotional jeden Menschen verbindet, der je auf diesem Planeten gelebt hat.
Die sich daraus ergebende Frage lautet: Wenn BAG3 so wichtig ist, warum hat es so lange gedauert, diesen Durchbruch zu erzielen? Die einfache Antwort ist, dass die wissenschaftliche Gemeinschaft stets aktiv an BAG3 gearbeitet hat – so sehr, dass es neben einer Fülle von Forschungsergebnissen im öffentlichen Bereich auch eine BAG3 Research Foundation gibt.
In den nächsten Abschnitten werden wir tiefer in die Funktionsweise dieser Stiftung und einige der wichtigsten Forschungsprojekte, die in den letzten Jahren in diesem Bereich durchgeführt wurden, eintauchen.
Die BAG3‑Forschungsstiftung
Die Forschungsstiftung hat die erklärte Mission, “Hilfe und Unterstützung für Kinder zu bieten, die mit der BAG3 P209L‑Mutation geboren wurden.”
Die Stiftung gibt an, dass es weltweit etwa 20 Kinder mit der ultra‑rare heterozygoten BAG3 P209L c.626C>T‑Mutation gibt. Diese Mutation führt zu einer ungewöhnlichen Form einer schweren neuromuskulären Störung – Myofibrillärer Myopathie 6 (MFM6).
Diese Krankheit verläuft typischerweise mit einem schnellen Fortschreiten der Muskelschwäche, verbunden mit Kardiomyopathie, Polyneuropathie, Ateminsuffizienz im Jugendalter, skelettalen Deformitäten infolge der Muskelschwäche und bei manchen Patienten einer steifen Wirbelsäule.
Anfangs äußern sich diese Symptome durch schnelle Ermüdung der Kinder und Gehschwierigkeiten infolge einer Verkürzung der Achillessehnen. Im weiteren Verlauf, insbesondere im zweiten Lebensjahrzehnt, sind sie am stärksten betroffen und benötigen möglicherweise eine Herztransplantation, Beatmung und/oder einen Rollstuhl aufgrund des raschen Verfalls von Motorik und Atmung.
Die Mission zielt darauf ab, durch die Entwicklung einer Therapie, die das Fortschreiten der Krankheit stoppt und die normale Muskelfunktion wiederherstellt, einzugreifen.
Genetik von BAG3: Wegweisende Roadmap im AHA‑Journal
Die November‑2023‑Ausgabe des Journal of American Heart Association brachte Vorschläge für Präzisionsmedizin, da sie einen Trend von BAG3‑bezogenen Therapien für Herzinsuffizienz vom Labor zur Klinik sahen. Ihr genaues Verständnis und ihre Empfehlung lauteten wie folgt:
“Die Fähigkeit, Präzisionsmedizin bereitzustellen, wird zu einem großen Teil davon abhängen, ein gründliches Verständnis der potenziellen Auswirkungen sowohl häufiger als auch seltener genetischer Varianten auf diese Zielproteine zu haben.”
In den folgenden Abschnitten ihres Artikels erläuterten sie das BAG3‑Gen, seine Struktur und seine Funktionen in Kardiomyozyten, den Muskelzellen, die den Herzmuskel bzw. das Myokard bilden. Kardiomyozyten spielen eine wesentliche Rolle beim rhythmischen Schlagen des Herzens und beim Pumpen des Blutes durch das Kreislaufsystem. Während sie die Pathogenese und klinischen Manifestationen von BAG3‑Genvarianten auflisteten, erwähnte der Fachartikel dilatierte Kardiomyopathie, Myokarditis, peripartale Kardiomyopathie, Onkogenese und Krebstherapie.
BAG3s Rolle bei gynäkologischen Malignomen
Eine weitere Studie veröffentlicht in Nature beschrieb die Rolle von BAG3 bei gynäkologischen Malignomen. Die Forschung untersuchte BAG3 als Mitglied der BAG‑Familie von Co‑Chaperonen, ein multidomäines Protein, das an mehreren zellulären Prozessen beteiligt ist. Insbesondere wurde die Rolle bei der Kontrolle von Apoptose, Autophagie und zytoskelettaler Dynamik erwähnt.
Source: Nature
Ähnlich wie die Forschung, die wir zu Beginn unseres Artikels zitierten, betonten die Forscher, dass die Expression von BAG3, die in den meisten Zellen sonst vernachlässigbar ist, durch Stressreize oder maligne Transformation induziert werden kann. Die Forscher wiesen auf die Rolle der BAG3‑Expression in gynäkologischen Fällen wie Ovarial‑, Endometrium‑ und Zervixkarzinomen hin.
In einigen Tumoren förderte BAG3 das Zellüberleben und die Therapieresistenz. Die BAG3‑Expression korrelierte zudem mit dem Dysplasiegrad in sklerotischen intraepithelialen Läsionen des Gebärmutterhalses. Die Forscher identifizierten die Notwendigkeit, BAG3 weiter zu untersuchen, um die Natur der biochemischen und funktionalen Interaktion, die es mit HPV‑ oder Human‑Papillomavirus‑Proteinen hat, zu verstehen.
Wie aus all den bisher zitierten bedeutenden Forschungen ersichtlich, erstreckt sich die Rolle von BAG3 über verschiedene medizinische und gesundheitliche Bereiche, darunter Kardiologie, Neurologie, Onkologie, Gynäkologie und mehr. Diese multidomäne Beteiligung von BAG3 hat viele Pharmaunternehmen dazu inspiriert, weiter in BAG3‑bezogene Therapien zu investieren. In den abschließenden Abschnitten werden wir einige dieser Unternehmen betrachten.
#1. Rocket Pharmaceuticals Inc.
Im September 2022 schloss Rocket Pharmaceuticals, Inc. (RCKT ) (NASDAQ: RCKT) eine verbindliche Vereinbarung mit Renovacor, Inc. (NYSE: RCOR) ab, bei der Rocket Renovacor in einer reinen Aktientransaktion für einen implizierten Wert von etwa $2.60 pro Aktie übernehmen wollte. Die Zusammenführung dieser beiden Unternehmen hatte BAG3‑bezogene Therapien im Fokus.
Während er erläuterte, wie die Synergie zwischen Rocket und Renovacor in dieser Hinsicht hilfreich sein würde, sagte der MD und CEO von Rocket, Gaurav Shah:
“Aufbauend auf unserem Erfolg bei der Danon‑Krankheit bis heute, freue ich mich besonders darauf, unseren Fokus und unsere Fähigkeiten im Kardiologie‑Bereich zu erweitern und einen klaren ungedeckten medizinischen Bedarf bei BAG3‑assoziierter dilatativer Kardiomyopathie anzugehen. Durch die Kombination von Renovacors überzeugender präklinischer Arbeit mit unserer gemeinsamen klinischen, regulatorischen und CMC‑Expertise glauben wir, dass wir gut positioniert sind, die wirkungsvollste Gentherapie mit den besten Erfolgschancen für diese Patienten so produktiv und effizient wie möglich zu bringen.”
Genauer gesagt wurde die Übernahme von Renovacor durchgeführt, um das fortschrittlichste Programm des Unternehmens, REN‑001, eine AAV‑basierte Gentherapie, die auf BAG3‑assoziierte dilatierte Kardiomyopathie (DCM) abzielt – eine schwere Form von Herzinsuffizienz – zu nutzen. Die Zusammenarbeit mit Renovacor ermöglichte Rocket den Zugang zu Präzisionstherapie‑Fähigkeiten, die genetisch bedingte Herzkrankheiten adressieren, zum robusten geistigen Eigentumsportfolio des weltklasse Wissenschaftspartners und zu Fachpersonal mit Expertise in BAG3‑DCM.
RCKT Preisdiagramm
Rocket verzeichnete für das Geschäftsjahr zum 31. Dezember 2023 einen Nettoverlust von 245.6 Millionen US‑$.
#2. Obsidian Therapeutics
Obsidian leistet bahnbrechende Arbeit, um Gen‑Editing mittels AAV zu ermöglichen, das die Gentherapie so reguliert, dass sie wie ein Small‑Molecule‑Drug behandelt werden kann. Da die Pionierlösung von Renovacor im Bereich der BAG3‑Gentherapie ebenfalls AAV‑basiert ist, kann Obsidian‑Arbeit langfristig die Lösung von Renovacor ergänzen.
Obsidian arbeitet mit Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) zusammen, um seine cytoDRiVE‑Technologie bereitzustellen, die eine Regulierung ermöglicht, indem die Editier‑Nuklease nur in Gegenwart eines bestimmten Small‑Molecule‑Drugs aktiviert wird. Sobald das Medikament den Körper des Patienten verlässt, stoppt die Editier‑Aktivität.
Was Obsidian auszeichnet, ist, dass andere Technologien einen Kill‑Switch verwenden, um die Therapie ein‑ oder auszuschalten, während Obsidian sowohl Auf‑ als auch Abregulierung ermöglicht. Infolgedessen unterstützt die Obsidian‑Technologie Off‑Target‑Editierung mit längerer Behandlungsdauer und reduziertem Risiko für Immunogenität, wodurch Eigenschaften eines Arzneimittels im Editierprozess geschaffen werden.
Laut den neuesten Daten im April 2024 hatte Obsidian eine stark überzeichnete $160.5 Millionen Series C Finanzierung mit einem erstklassigen Konsortium von Life‑Science‑Investoren, angeführt vom neuen Investor Wellington Management, abgeschlossen.
Abschließende Gedanken
Ein besseres Verständnis der Funktionsweise von BAG3 würde es ermöglichen, es gezielter zu manipulieren. Eine gezieltere Manipulation hätte positive Auswirkungen auf zahlreiche therapeutische Bereiche, die das Herz, das Nervensystem und viele weitere wichtige Organe unseres Körpers betreffen.
Jahrzehnte relevante Forschung zeigen, dass BAG3 eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der kardialen Homöostase spielt. Studien zeigen, dass BAG3 bei der Pathobiologie von Ischämie‑ oder Reperfusionsschäden von Bedeutung sein könnte. Eine nicht‑synonyme Mutation in BAG3 kann zur Entwicklung einer myofibrillären Myopathie führen. Es spielt sogar eine Rolle bei HIV‑assoziierter Kardiomyopathie.
Insgesamt kann die Fähigkeit, BAG3 präzise zu manipulieren, Wunder bewirken. Und um zu der Forschung zurückzukehren, mit der wir unsere Diskussion begonnen haben: Es ist jetzt bekannt, welches Intensitätsniveau beim Krafttraining erforderlich ist, um das BAG3‑System zu aktivieren. Während Therapieprogramme den Bedürfnissen spezifischer Behandlungen für bestimmte Organe dienen würden, würden einfache und wissenschaftlich optimierte Trainingsprogramme einer großen Anzahl von Menschen helfen, ihre Muskeln besser aufzubauen. Medikamente, die BAG3 aktivieren, würden die Abdeckung weiter ausbauen, indem sie die Bekämpfung von Muskelatrophie ermöglichen.
Daher betrifft die Auswirkung von BAG3‑bezogenen Therapien nicht nur die Verbesserung des Standards eines gesunden Lebens, sondern auch die Bekämpfung vieler komplexer Krankheiten, die uns seit zu langer Zeit bedrohen.
