التكنولوجيا الحيوية
ناهض رباعي لمستقبلات السمنة: نتائج مبكرة وأسئلة السلامة
أضف Securities.io إلى مصادرك المفضلة على Google
الأدوية الضخمة الجديدة
منذ أن أصبحت تأثيراته على فقدان الوزن معروفة، دواء السكري سيميغلوتيد، الذي تسوقه شركة Novo Nordisk (NVO ) تحت اسم العلامة التجارية Wegovy، قد اجتاح صناعة الأدوية.
منذ أن تم اكتشاف أن السيميغلوتيد يساعد في أمراض القلب ومخاطر الأوعية الدموية، بغض النظر عما إذا كان المريض يعاني منها أم لا، وما إذا كان المريض مصابًا بالسكري أم لا.
مع ذلك، السيميغلوتيد بعيد كل البعد عن الكمال، حيث تؤدي آثاره الجانبية مثل الغثيان إلى ترك العديد من المرضى استخدامه، رغم فوائد فقدان الوزن.
فتح هذا الطريق أمام تدفق جديد من أدوية مكافحة السمنة، التي تتعامل مع هذا المرض عن طريق تنظيم الهرمونات التي تتحكم في سكر الدم، الشهية، وأيض الجسم.
تُعد السمنة مشكلة صحية عامة كبيرة وترتبط بمخاطر مرضية تمس مئات الملايين من الناس.
«ترتبط السمنة بأكثر من 180 حالة مرضية مختلفة، منها السرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية والفصال العظمي وأمراض الكبد والسكري من النوع الثاني، وتؤثر في أكثر من 650 مليون شخص حول العالم» — كريشنا كومار، جامعة تافتس.
Krishna Kumar – أستاذ الكيمياء في جامعة تافتس
مع سوق محتمل بقيمة 150 مليار دولار يمكن الاستحواذ عليه، يجب أن يكون هذا ذا اهتمام كبير للمستثمرين، وهو موضوع ناقشناه في مقالتنا “أفضل الشركات في علاجات السمنة”.
الأدوية الهرمونية لعلاج السمنة
السيميغلوتيد و GLP-1
يحاكي السيميغلوتيد هرمون GLP-1 المرتبط بتنظيم الغلوكوز والشهية. وهو ببتيد معقد نسبيًا، وقد واجهت شركة نوفو نورديسك قيودًا في الإمداد خلال 2023 و2024 مع الارتفاع السريع في الطلب.
المصدر: News Medical
طريقة عمله هي تنظيم مجموعة واسعة من آليات الهضم والتمثيل الغذائي، مما يؤثر على إنتاج الأنسولين في البنكرياس، تنظيم مستويات سكر الدم، إبطاء عملية الهضم، وتقليل الشهية.
(إذا كنت تريد المزيد من التفاصيل، يمكنك قراءة مجموعة من المنشورات العلمية حول السيميغلوتيد في Science Direct.)
لكن الدواء يرتبط أيضًا بآثار جانبية شائعة، ولا سيما أعراض الجهاز الهضمي.
«من أبرز مشكلات أدوية GLP-1 أنها تُحقن أسبوعيًا وقد تسبب غثيانًا شديدًا؛ وقد يوقف بعض المستخدمين العلاج مبكرًا» — كريشنا كومار. الرقم المذكور في المصدر تصريح للباحث وليس معدلًا موحدًا لكل دواء أو مجموعة سكانية.
Krishna Kumar – أستاذ الكيمياء في جامعة تافتس
الببتيد الإنسولينوتروبي المعتمد على الجلوكوز (GIP)
GIP هو هرمون آخر يُفرَز بعد تناول الطعام، مما يجعلنا نشعر بالشبع بعد الوجبة. GIP مشابه إلى حد كبير لـ GLP-1، ولذلك تم تطوير دواء يجمع بين التركيب الكيميائي وتأثيرات كلاهما، وهو tirzepatide. يُسوّق تحت أسماء العلامة التجارية Mounjaro (للسكري) و Zepbound (للسمنة)، وهو من إنتاج Eli Lilly (LLY ). معًا، حققت Mounjaro و Zepbound إيرادات إجمالية قدرها 16.5 مليار دولار في عام 2024.
قد يختلف تحمل تيرزيباتيد عن السيميغلوتيد بين المرضى والدراسات. ولا يمكن افتراض انخفاض الغثيان لدى الجميع؛ فاختيار العلاج يعتمد على الملصق الطبي والحالة السريرية والمتابعة.
الجلوكاجون
يتجه تطوير الأدوية إلى نواهض تستهدف مستقبلًا واحدًا أو عدة مستقبلات. وهذه الجزيئات ليست مجرد إضافات إلى بنية السيميغلوتيد، بل مركبات مستقلة لها خصائص دوائية وسريرية مختلفة.
منتج آخر، retatrudide، يخضع حاليًا للتجارب السريرية وقد أُجري ذلك مؤخرًا. ليس فقط أنه يمتلك وظائف GLP-1 و GIP، بل يعمل أيضًا كالجلوكاجون، وهو هرمون آخر مرتبط ارتباطًا وثيقًا. بما أن كلًا من هذه الهرمونات له مستقبلاته الخاصة في خلايا الإنسان، فإن التأثير المشترك يمكن أن يكون أكثر تحملًا وقوة.
يتم تطوير هذا أيضًا من قبل شركة Eli Lilly، مما يؤكد موقع الشركة القوي في هذا القطاع.
أظهرت تجربة سريرية مبكرة لريتاتروتايد انخفاضًا كبيرًا في الوزن وصل في مجموعة جرعة محددة إلى نحو 24% خلال مدة الدراسة. ولا يصح تحويل المقارنة مع نسب من تجارب أخرى إلى ضمان فردي أو مقارنة مباشرة من دون تجربة وجهاً لوجه.
لماذا قد تكون أربعة هرمونات أفضل من واحد
ليس جيدًا كما الجراحة
تُستخدم جراحة السمنة مرجعًا مهمًا للفعالية لدى مرضى مختارين، وتشمل إجراءات تقلل حجم المعدة أو تغير مسار الجهاز الهضمي. لكنها ليست معيارًا وحيدًا؛ فالمقارنة يجب أن تشمل السلامة والاستدامة وجودة الحياة ومخاطر الجراحة والملاءمة لكل مريض.
المصدر: Gleneagles Hospital
على الرغم من كونها جراحة غازية، يمكن لجراحة السمنة تحقيق فقدان وزن مستدام يصل إلى 30٪، وهو ما يرتبط بتحسن جذري في عدد لا يحصى من مؤشرات الصحة، وانخفاض عام في معدل الوفيات.
دفع نجاح النواهض المزدوجة والثلاثية الباحثين إلى اختبار جزيء يمكنه تنشيط أربعة مستقبلات، مع بقاء السؤال مفتوحًا بشأن التوازن بين الفعالية والآثار الجانبية.
الببتيد YY (PYY)
PYY هو جزيء يُفرَز من الأمعاء بعد تناول وجبة. دوره الرئيسي هو تقليل الشهية وإبطاء عملية إفراغ الطعام من المعدة.
والأكثر إثارة للاهتمام، أن هذه التأثيرات تُدار عبر آلية مختلفة تمامًا عن كل من GLP-1 أو GIP.
قد يكون له أيضًا تأثير إضافي وهو «حرق الدهون»، وهو بالطبع أحد أكثر النتائج النهائية المطلوبة لأي دواء مضاد للسمنة.
نظرًا لأن PYY ينتمي إلى فئة مختلفة تمامًا من الهرمونات عن GLP-1 و GIP والجلوكاجون، فإنه يمتلك إمكانات أكبر للتآزر مع هذه الهرمونات مقارنةً بإضافة هرمون شبيه بالجلوكاجون آخر إلى المزيج.
هذا الاتجاه في تطوير أدوية مكافحة السمنة هو ما اتبعته فريق من الباحثين، حيث نُشرت نتائجهم مؤخرًا في مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية1 تحت عنوان «تصميم جزيئي لمُنشطات مستقبلات رباعية أحادية الجزيء». المقال الأصلي
بناء مُنشط مستقبل رباعي
نظرًا لأن مستقبل PYY ينتمي إلى فئة مختلفة تمامًا من البروتينات، لم يتم تحقيق أي تقدم حتى الآن لاستغلاله في تنظيم الشهية ومكافحة السمنة.
صمم الباحثون ببتيدات شيميرية تجمع عناصر تنشط مستقبلات GLP-1 وGIP والجلوكاجون وPYY. يظل العمل في مرحلة بحثية مبكرة، ولم يثبت بعد سلامة الجزيء أو فعاليته لإنقاص الوزن لدى البشر.
جُمِع مقطعان ببتيديان طرفًا بطرف لتكوين ناهض رباعي الوظيفة قيد البحث. وصفه بأنه مرشح سريري لا يعني أنه دخل تجربة بشرية أو اقترب من الموافقة التنظيمية.
التأثير على العلاجات المستقبلية
تقيّم الورقة تصميم الجزيء ونشاطه المبكر؛ ولا تقدم بيانات عن فقدان الوزن أو الجرعة أو السمية أو الحفاظ على العضلات والعظام لدى البشر. يلزم أولًا توصيف دوائي وسمّي ودراسات حيوانية، ثم تجارب سريرية متدرجة إذا سمحت النتائج بذلك.
قد يخفف استهداف عدة مستقبلات أثر بعض الاختلافات الفردية في الاستجابة، لكن الدراسة لم تثبت علاجًا شخصيًا مبنيًا على الملف الجيني أو الأيضي لكل مريض.
«من قيود الأدوية الحالية أن الاختلاف الفردي في التعبير عن المستقبلات أو الاستجابة للهرمونات قد يؤدي إلى فقدان وزن أقل من المطلوب لدى بعض المرضى» — مارتن باينبورن.
Martin Beinborn – أستاذ الكيمياء في جامعة تافتس
على سبيل المثال، إذا كان لدى مريض ملف مختلف فيما يتعلق بجين GLP-1 أو وجود البروتين في خلاياه، قد يكون لـ Wegovy تأثيرات متفاوتة بشكل كبير مقارنةً بمريض آخر.
ولكن إذا تم تنشيط أربعة آليات مختلفة، عبر فئتين مختلفتين تمامًا من البروتينات والمستقبلات، قد تكون التأثيرات أكثر اتساقًا وقوة.
«نأمل أن يؤدي استهداف أربعة مستقبلات في الوقت نفسه إلى تقليل أثر هذا التباين والوصول إلى فعالية أكثر اتساقًا» — مارتن باينبورن. هذه فرضية بحثية وليست نتيجة سريرية مثبتة.
Martin Beinborn – أستاذ الكيمياء في جامعة تافتس
سؤال آخر حول أدوية السمنة هو طبيعة الوزن الذي يُفقد. فقدان الدهون مرغوب فيه، لكن فقدان كتلة العضلات ليس كذلك.
قد تتفاقم المشكلة بسبب استعادة الوزن بعد وقف العلاج؛ فقد يفقد المريض الدهون والعضلات أثناء النزول ثم يستعيد نسبة أكبر من الدهون عند الارتداد. ولا تعني هذه الملاحظة أن هذا النمط يحدث لدى كل مريض.
«قد يساعد الجمع بين الدواء وتغييرات نمط الحياة في بلوغ الوزن المستهدف والمحافظة عليه، وربما في حماية العظام والعضلات» — مارتن باينبورن. لم تختبر الدراسة الرباعية هذا الأثر لدى البشر.
الاستثمار في التكنولوجيا الحيوية
LLY مخطط السعر
بعد النجاح المذهل لشركة Novo Nordisk مع Wegovy، سعى منافسوها جاهدين للحاق وتقديم بديل أفضل.
إحدى هذه الشركات هي Eli Lilly، لاعب بارز آخر في سوق أدوية السكري، يتمتع بخبرة واسعة في العمل مع نظائر الإينكريتين، وهي فئة الجزيئات التي تشمل GLP-1 والجلوكاجون و GIP.
تُعد Eli Lilly الآن رائدة السوق في نظائر الإينكريتين في الولايات المتحدة، حيث تمتلك 53.3٪ من حصة السوق من الوصفات الطبية الإجمالية. أدى ذلك إلى تحقيق الشركة نموًا في الإيرادات بنسبة 45٪ سنويًا لمنتجاتها الرئيسية، والتي تشمل أيضًا أدوية غير متعلقة بالسكري أو السمنة.
المصدر: Eli Lilly
كما ذُكر أعلاه، فإن Mounjaro/Zepbound هو مجرد خطوة في الطريق، مع إضافة تأثير الجلوكاجون إلى منتج جديد في المستقبل، إذا سارت التجارب السريرية على ما يرام.
دواء سمنة جديد محتمل آخر هو orforglipron، نسخة فموية من GLP-1، والتي ستكون أسهل في الاستخدام مقارنةً بالأنواع الحالية التي تعتمد على الحقن.
للإجابة على الطلب المرتبط بهذه المبيعات القوية، تخطط الشركة لتوسيع قدراتها التصنيعية في الولايات المتحدة بشكل كبير، مع تخطيط لاستثمارات إجمالية تبلغ 50 مليار دولار. كما تخطط Eli Lilly لزيادة إنفاقها على البحث والتطوير بنسبة 8٪.
يجدر الإشارة إلى أن Eli Lilly شركة أكثر تنوعًا من Novo Nordisk، حيث تمتلك على وجه الخصوص خط أنابيب للأدوية المتعلقة بمرض الزهايمر، وباركنسون، والسرطان، وأمراض المناعة الذاتية (مرض كرون، التهاب المفاصل الروماتويدي، التصلب المتعدد)، وغيرها.
المصدر: Eli Lilly
لذلك، بينما تصبح أدوية السمنة والسكري هي جوهر إيرادات الشركة، يجب على المستثمرين المحتملين أيضًا أخذ هذه القطاعات في الاعتبار.
آخر أخبار وتطورات سهم Eli Lilly (LLY)
الدراسة المشار إليها
1. Tristan C. Dinsmore, Jacob E. Cortigiano, Siyuan Xiang, Marina V. Spenciner, Alexandra R. Dobbins, Richard L. Zhao, Brett M. Waldman, Martin Beinborn, and Krishna Kumar. تصميم جزيئي لمُنشطات مستقبلات رباعية أحادية الجزيء. مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 2025 147 (24), 20819-20832. https://doi.org/10.1021/jacs.5c04095
